لوموستين

لوموستين دواءٌ للعلاج الكيميائي من فئة الألكلة، وقد اعتمدته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج مرضى أورام الدماغ (الأولية والنقيلية) بعد أي جراحة أو علاج إشعاعي ضروري، وكذلك لعلاج لمفوما هودجكين المتقدمة. ^{[ 7 ]} كما اعتمدته وزارة الصحة الكندية لعلاج أورام الدماغ، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة، ولمفوما هودجكين، والورم الميلانيني. ^{[ 8 ]} ويُستخدم لوموستين أيضًا كدواء مضاد للسرطان في العديد من الدول الأوروبية، بما في ذلك المملكة المتحدة. ^{[ 9 ]}

يُستخدم دواء لوموستين كعلاج بيطري "خارج نطاق الاستخدام المعتمد" لأنواع السرطان لدى القطط والكلاب. ^{[ 4 ]} وقد أثبتت التجارب السريرية نجاح الدواء في علاج الأورام اللمفاوية المتقدمة، وأورام الخلايا البدينة، وسرطانات الدماغ. ^{[ 10 ] [ 11 ]} كما استُخدم العلاج الكيميائي لعلاج الأورام اللحمية وأورام الحبل الشوكي لدى هذه الحيوانات. ^{[ 4 ]}

يمكن إعطاء دواء لوموستين عن طريق الفم أو الحقن للقطط والكلاب. وقد لوحظ أن هذا العلاج الكيميائي له آثار جانبية متنوعة في الحيوانات، مماثلة لتلك التي تظهر لدى البشر، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر، تثبيط المناعة في نخاع العظم، ومشاكل الجهاز الهضمي، وتسمم الكبد. ^{[ 11 ]}

يتوفر دواء لوموستين في كبسولات جيلاتينية بتركيزات 5  ملغ (كبسولة صفراء)، و10  ملغ (كبسولة بيضاء)، و40  ملغ (كبسولة بيضاء وخضراء)، و100  ملغ (كبسولة خضراء)، ويُشار إليه باسم غليوستين. ^{[ 12 ] [ 7 ]} تُحسب جرعة لوموستين بناءً على مساحة سطح الجسم. ^{[ 13 ] [ 14 ]} تُعطى جرعة واحدة من الدواء عن طريق الفم كل 6 أسابيع، بجرعة 130  ملغ/م² ^لجميع المرضى. يمكن تخفيض الجرعة بناءً على تعداد الدم وقوة المناعة لدى المريض، ولكنها تُعطى كل 6 أسابيع. ^{[ 7 ]} يجب تناول لوموستين على معدة فارغة لمدة ساعتين على الأقل. ^{[ 12 ]}

يُعدّ اللوموستين شديد السمية؛ ولذلك، تُصرف جرعة واحدة فقط في كل مرة لتقليل خطر الجرعة الزائدة. ونظرًا لطبيعة اللوموستين السامة للخلايا، يجب تحديد جرعة الدواء وإعطاؤه والتخلص منه مع اتخاذ احتياطات خاصة، بما في ذلك ارتداء القفازات لمنع ملامسته للجلد. ^{[ 7 ]}

يرتبط استخدام اللوموستين بمجموعة متنوعة من السمية العضوية، بما في ذلك سمية الكبد، وسمية الكلى، وسمية الرئة. ^{[ 7 ]}

يحدث التسمم الكبدي نتيجة ارتفاع مستويات ناقلات أمين الكبد، والفوسفاتاز القلوي، والبيليروبين مع استخدام اللوموستين. يجب مراقبة إنزيمات الكبد ووظائفها أثناء الاستخدام، ويجب تعديل الجرعة بناءً على مستويات السمية. ^{[ 7 ]}

يُسبب دواء لوموستين ضمورًا تدريجيًا في الكلى وفشلًا كلويًا مع الاستخدام طويل الأمد. يجب مراقبة إنزيمات الكلى ووظائفها أثناء الاستخدام، ويجب تعديل الجرعة بناءً على مستويات السمية. ^{[ 7 ]}

قد يُسبب دواء لوموستين أو يُفاقم ارتشاحات الرئة والتليف الرئوي لدى المرضى. وعادةً ما تحدث سمية الرئة بعد ستة أشهر على الأقل من العلاج باللوموستين. ينبغي مراقبة وظائف الرئة عن طريق اختبارات السعة الحيوية القسرية (FVC) أو سعة انتشار أول أكسيد الكربون (DLCO) لتحديد خطر إصابة المرضى بسمية الرئة. يجب على المرضى الذين يُصابون بالتليف الرئوي التوقف عن العلاج فورًا. ^{[ 7 ]}

يرتبط الاستخدام طويل الأمد للوموستين بأورام خبيثة ثانوية بما في ذلك سرطان الدم الحاد ومتلازمة خلل التنسج النخاعي، وذلك بسبب خصائص الدواء المؤلكلة للحمض النووي. ^{[ 7 ]}

يُسبب دواء لوموستين تثبيطًا لنخاع العظم بشكل متأخر، ويعتمد على الجرعة، ويتراكم تأثيره. ويحدث هذا الانخفاض المتأخر في نشاط نخاع العظم عادةً خلال فترة تتراوح بين 4 و6 أسابيع بعد تناول الدواء. ومن المتوقع أن يُعاني المرضى من نقص الصفيحات الدموية ونقص الكريات البيضاء خلال هذه الفترة. لذا، ينبغي مراقبة تعداد الدم الكامل للمرضى باستمرار أثناء العلاج للحد من مخاطر تثبيط نخاع العظم الناجمة عن الدواء، والوقاية من المضاعفات الخطيرة كالإصابات والنزيف الداخلي. ^{[ 7 ]}

قد تحدث سمية قاتلة عند تناول جرعة زائدة من دواء لوموستين. قد تؤدي الجرعات الزائدة إلى زيادة تثبيط نخاع العظم، وآلام في البطن، وإسهال، وقيء، وفقدان الشهية، وإرهاق شديد، ودوار، وفشل كبدي، وضيق في التنفس. لا يوجد ترياق لهذا الدواء حاليًا. ^{[ 7 ]} تشمل إدارة حالات الجرعة الزائدة غير المميتة دخول المستشفى وتلقي العلاج بالمضادات الحيوية لمعالجة تأثيرات لوموستين المثبطة لنخاع العظم. ^{[ 16 ]}

يتم صرف جرعة واحدة فقط من الدواء في كل مرة لتقليل خطر الجرعة الزائدة. ^{[ 7 ]}

هناك 407 أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قد تتفاعل مع اللوموستين. ويعود العديد من هذه التفاعلات إلى الآثار الجانبية الخطيرة لهذا العلاج الكيميائي، والتي تتعارض مع الآثار الجانبية المعروفة لأدوية أخرى. ^{[ 17 ]}

يُمنع استخدام اللوموستين عند إعطاء معظم اللقاحات الحية أثناء العلاج، وذلك بسبب خطر العدوى. ويُنصح بشدة بتجنب تلقي هذه اللقاحات أثناء فترة العلاج باللوموستين نظرًا لتثبيط المناعة الناتج عن هذا العلاج الكيميائي. ^{[ 15 ]}

تؤثر أدوية العلاج الكيميائي المُخصصة لدورة الخلية على الخلايا أثناء انقسامها فقط، بينما تؤثر الأدوية غير المُخصصة لدورة الخلية على الخلايا في حالة الراحة. ^{[ 12 ]} يُعدّ اللوموستين عاملًا مُؤلكلًا عالي الكراهية للماء وغير مُخصص لدورة الخلية، حيث يُنتج أيونات كلوروإيثيل كاربينيوم ومركبات وسيطة مُكربنة داخل الجسم الحي. هذه المركبات مُحبة للإلكترونات، وتهاجم المواقع المُحبة للنواة على الحمض النووي DNA والحمض النووي RNA لتكوين مُنتجات مُؤلكلة. على عكس عوامل أخرى مُضادة للسرطان مثل ميتوميسين سي، وستربتونيغرين، وبليوميسين، والأنثراسيكلينات، لا يتطلب اللوموستين تنشيطًا حيويًا للتفاعل مع الأهداف الخلوية. ^{[ 19 ]} اللوموستين مُركب كلوروإيثيلي، ويُسبب ألكلة وربطًا مُتقاطعًا للحمض النووي RNA والحمض النووي DNA عند الموضع O6 للقواعد المُحتوية على الجوانين. إذا لم يتم إصلاح الحمض النووي DNA والحمض النووي RNA، فإن هذا الربط المُتقاطع يُسبب تكسرًا أثناء التضاعف، ويؤدي في النهاية إلى موت الخلية عن طريق الاستماتة الخلوية المُبرمجة (الاستماتة). ^{[ 17 ] [ 19 ]}

للومستين تأثيرات بيولوجية أخرى، منها تثبيط تخليق الحمض النووي (DNA) وبعض الخصائص الخاصة بمراحل الخلية. وبشكل عام، لا تُظهر النيتروزويوريا مقاومة متقاطعة مع عوامل الألكلة الأخرى. ولأن اللوموستين من النيتروزويوريا، فإنه يثبط العديد من العمليات، مثل الكربوميليشن وتعديل البروتينات الخلوية. ^{[ 17 ]} كما يؤثر اللوموستين على مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك معالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) في الريبوسومات والنوكليوبلاستيدات، وبنية قواعد الحمض النووي، ونشاط بوليميراز الحمض النووي. مع ذلك، فإن الاستخدام السريري للومستين محدود بسبب سميته المرتبطة بالجرعة، مثل السمية الدموية والرئوية. ^{[ 20 ]} يتميز اللوموستين أيضًا بقابليته للذوبان في الدهون، مما يسمح له باختراق الحاجز الدموي الدماغي بكفاءة. هذه الخاصية جعلته مرشحًا مناسبًا للعلاج الكيميائي لأورام الدماغ الداخلية. يُعطى اللوموستين عن طريق الفم على فترات تتراوح بين ستة وثمانية أسابيع، مع وصول تركيزه إلى أدنى مستوياته بعد خمسة أسابيع من الإعطاء، وذلك بسبب خصائصه المثبطة لنخاع العظم المتأخرة. ^{[ 21 ]}

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام لوموستين لعلاج الأورام الدبقية عالية الدرجة عام ١٩٧٦. وكان لوموستين، سواءً بمفرده أو مع أدوية علاج كيميائي أخرى، العلاج القياسي بعد الجراحة و/أو العلاج الإشعاعي حتى مطلع القرن الحادي والعشرين. في الولايات المتحدة، يُستخدم لوموستين حاليًا لعلاج الأورام الدبقية عالية الدرجة المتكررة. ^{[ ٢٢ ]} كما أنه مُعتمد لعلاج لمفوما هودجكين بالاشتراك مع علاجات كيميائية أخرى، بعد تفاقم المرض عقب العلاج الكيميائي الأولي. ^{[ ٧ ]} وهو العلاج القياسي لورم الأرومة الدبقية متعددة الأشكال المتكرر في أوروبا، ويُستخدم غالبًا كمجموعة ضابطة في التجارب السريرية لورم الأرومة الدبقية متعددة الأشكال المتكرر. ^{[ ٢٢ ]}

كانت شركة بريستول-مايرز سكويب تُصنّع دواء لوموستين بكميات محدودة قبل عام ٢٠١٣، مما أدى إلى نقص في هذا الدواء الكيميائي الأساسي المستخدم في علاج سرطان الدماغ وليمفوما هودجكين. ^{[ ٢٣ ]} في عام ٢٠١٣، أوقفت بريستول-مايرز سكويب إنتاج لوموستين، واستحوذت شركة نيكست سورس للتكنولوجيا الحيوية على حقوق توزيعه الحصرية في الولايات المتحدة. ^{[ ٢٤ ]} أدركت نيكست سورس الأهمية الطبية للوموستين، فاستحوذت على حقوق تصنيعه من بريستول-مايرز سكويب بالشراكة مع كوردن فارما، وأعادت إطلاقه تحت اسم غليوستين في العام التالي. ^{[ ٢٣ ]}

قررت شركة نيكست سورس للأدوية سحب دواء لوموستين من برنامج ميديكير في بداية عام 2021. وكانت هذه المرة الأولى في التاريخ التي تتخذ فيها شركةٌ منتجةٌ لدواءٍ مؤهلٍ للتغطية بموجب برنامج ميديكير الجزء د قرارًا بالانسحاب من البرنامج. في يوليو 2021، ارتفع سعر أعلى جرعة من لوموستين بنسبة 1900% مقارنةً بعام 2013، عندما كانت شركة بريستول مايرز سكويب تُصنّعه وتبيعه. ونظرًا لعدم وجود بدائل جنيسة معتمدة للوموستين، اضطر المرضى إلى تحمل ارتفاع الأسعار. يبلغ متوسط ​​عمر الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بورم أرومي دبقي 65 عامًا، وهو ما يشمل العديد من مرضى ميديكير الذين لديهم تغطية الجزء د. وبموجب تغطية الجزء د، يتحمل المرضى ما يصل إلى 25% من سعر الدواء ذي العلامة التجارية. ولأن لوموستين يُستخدم كعنصر تحكم في العديد من التجارب السريرية، فقد تسبب رفض التغطية التأمينية وارتفاع التكلفة بشكلٍ كبير في مواجهة بعض التجارب صعوبةً في تسجيل المرضى والحفاظ عليهم. ^{[ 25 ]}

في ديسمبر 2021، أعلنت مؤسسة غليوبلاستوما عن شراكة جديدة مع شركة كونتينويتي فارما لتصنيع دواء لوموستين الجنيس. سمحت هذه الاتفاقية بتصنيع الدواء في الولايات المتحدة، مما جعله في متناول المرضى وخفض تكلفة علاج سرطان الدماغ بنحو 90%. كما أسفرت اتفاقية التصنيع عن إعادة إدراج لوموستين في برنامج الخصم الفيدرالي للأدوية التابع لبرنامج ميديكير. تمكنت كونتينويتي فارما من تطوير دواء لوموستين الجنيس بفضل تقنية التصنيع بالتدفق المستمر . توفر كونتينويتي فارما المكونات الصيدلانية الفعالة (API) للوموستين لمؤسسة غليوبلاستوما . وبانتظار موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، ستشرف المؤسسة على تصنيع الدواء وتوزيعه على المرضى في جميع أنحاء الولايات المتحدة. ^{[ 26 ]}

شارك دواء لوموستين في ثمانية وثمانين تجربة سريرية. خمس وعشرون تجربة منها جارية حاليًا، وثمان وثلاثون تجربة مكتملة، وإحدى عشرة تجربة توقفت، وأربع تجارب تم سحبها، بينما لا يزال وضع عشر تجارب غير معروف. من بين التجارب الجارية حاليًا، تسع تجارب في المرحلة الثالثة، واثنتا عشرة تجربة في المرحلة الثانية، وأربع تجارب في المرحلة الأولى. تشمل الحالات التي تُجرى عليها التجارب السريرية النشطة ما يلي: الورم النجمي الكشمي، والورم النخاعي غير المعالج لدى الأطفال، والورم الدبقي عالي الدرجة: الورم الأرومي الدبقي، وأورام الدماغ، وأورام الجهاز العصبي المركزي، والورم الدبقي عالي الدرجة: الورم الدبقي اللحمي، والأورام النخاعية، والورم الدبقي قليل التغصن، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية، وسرطان العظام، وأورام الثدي، وأورام القولون والمستقيم، وأورام الرئة، والأورام الخبيثة المتعددة، والسرطان النقيلي، وسرطان البنكرياس، والسرطان المقاوم للعلاج، وسرطان الكلى، والسرطان المقاوم، والأورام الدبقية الجسرية الداخلية المنتشرة، وورم البطانة العصبية، وأورام الدماغ المتكررة، والورم الأرومي الدبقي الميثيلي لجين MGMT. ^{[ 17 ]}