سيمستين

الموسوعة الحرة
سيمستين
البيانات السريرية
رمز ATC
  • L01AD03 ( منظمة الصحة العالمية )
المعرفات
  • 1-(2-كلورو إيثيل)-3-(4-ميثيل سيكلوهكسيل)-1-نيتروسويوريا
رقم CAS
  • 13909-09-6 يفحصي
معرف PubChem
  • 5198
كيم سبايدر
  • 5009 ☒ن
جامعة يوني
  • 6YY7T1T567
كيج
  • د05822 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:6863 ☒ن
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم DTXSID8031603
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.162.271
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 10 ح 18 كلوريد ن 3 أ 2
الكتلة المولية247.72  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
  • CC1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O
  • إنتشي = 1S/C10H18ClN3O2/c1-8-2-4-9(5-3-8)12-10(15)14(13-16)7-6-11/h8-9H,2-7H2,1H3, (ح،12،15) ☒ن
  • المفتاح: FVLVBPDQNARYJU-UHFFFAOYSA-N ☒ن
 ☒نيفحصي (ما هذا؟) (تأكد)  

سيموستين (1- (2-كلورو إيثيل) -3- (ترانس-4-ميثيل سيكلوهكسيل) -1-نيتروسويوريا، MeCCNU) هو مركب نيتروسويوريا ألكليلي يستخدم في العلاج الكيميائي لأنواع مختلفة من الأورام. [1] [2] نظرًا لخاصيته المحبة للدهون، يمكن للسيموستين عبور حاجز الدم في الدماغ للعلاج الكيميائي لأورام المخ، حيث يتداخل مع تكرار الحمض النووي في خلايا الورم سريعة الانقسام. [2] يتم إعطاء السيموستين، تمامًا مثل لوموستين ، عن طريق الفم. وقد وجد دليل على أن العلاج بالسيموستين يمكن أن يسبب سرطان الدم الحاد كتأثير متأخر في حالات نادرة جدًا. [3]

البنية والتفاعلية

السيموستين (Me-CCNU) هو مركب عضوي كلوري وهو عبارة عن يوريا يتم فيها استبدال ذرتي الهيدروجين في إحدى المجموعات الأمينية بمجموعتي نيتروزو و2-كلورو إيتيل ويتم استبدال ذرة هيدروجين واحدة من المجموعة الأمينية الأخرى بمجموعة 4-ميثيل سيكلوهيكسسيل. يُعرف السيموستين أيضًا بأنه مشتق 4-ميثيل من لوموستين. [4] [5]

توليف

ينشأ تخليق السيموستين من مخطط تخليق منهجي يدور حول مركبات N-نيتروسو يوريا. [6] [7] يتفاعل الفوسجين مع الأزيريدين لإنتاج الوسيط الكيميائي ثنائي (أزيريدين-1-يل) ميثانون. يتفاعل هذا مع حمض الهيدروكلوريك المنطلق لاحقًا من إنتاج الوسيط لفتح حلقات الأزيريدين وسيشكل 1،3-ثنائي (2-كلورو إيثيل) يوريا. الخطوة التالية هي نترتة هذا المركب مع نتريت الصوديوم في حمض الفورميك. سيعطي هذا أحد النيتروجين مجموعة وظيفية نيتروزو. مع هذه الخطوة يتم تكوين كارموستين (BCNU)، وهو دواء آخر يستخدم في العلاج الكيميائي. يتحلل BCNU لاحقًا في وجود 4-ميثيل سيكلوهكسيل أمين. الأمين الأليفاتي موجود في مكافئين أثناء التحلل. أثناء التحلل، يفقد المركب مجموعة النيتروزو الخاصة به ولن يتم العثور إلا على مجموعة ميثيل سيكلوهكسيل واحدة على المركب. الخطوة الأخيرة هي تكرار النترتة للمركب تحت نفس الظروف ويتم تصنيع السيموستين (Me-CCNU). يظهر هذا التصنيع بالكامل في الشكل 1.

تشير الدراسات الأحدث إلى استخدام 1-كلورو-2-إيزوسياناتوإيثيل كمادة أولية إلى جانب سيكلوهكسيل أمين . ولهذا، يمكن استخدام TEA كمحفز للوصول إلى نفس الخطوة النهائية مثل مسار التخليق المذكور سابقًا. في هذه الخطوة النهائية، يمكن إجراء النترتة مرة أخرى باستخدام نتريت الصوديوم (1) أو نتريت تيرت-بوتيل (2). [8] [9] في هذا التخليق، R = H أو CH3 أو OH. يظهر هذا التخليق بالكامل في الشكل 2.

الاستمارات المتاحة

نظرًا لأن التركيب ينتج مادة مستقرة، يتم تسليم هذا المركب عادةً كمادة نقية وليس كملح. عند تقديمه كدواء، فإن أكثر أشكال الإعطاء شيوعًا هي أقراص تتراوح من 3.0 إلى 100 مجم من السيموستين لكل قرص. [8]

آلية العمل

الحمض النووي هو الجزء الأكثر أهمية في الخلية، حيث يقوم بأهم العمليات، التضاعف والنسخ. يمكن استهداف هذه العمليات والحمض النووي نفسه بجزيئات صغيرة أو ربيطات ذات نشاط مضاد للأورام، مما يؤدي إلى منع النمو المستمر وانتشار الخلايا السرطانية. [2] [10] الخاصية المشتركة للعوامل المؤلكلة، بما في ذلك السيموستين، هي قدرتها على أن تصبح محبة للإلكترونات قوية جدًا من خلال تكوين وسيطات أيون الكربونيوم (الكلورو)، وهي منتجات التحلل المائي لعقار السيموستين. ينتج عن هذا التفاعل روابط تساهمية متقاطعة بين قواعد الحمض النووي المختلفة المحبة للنواة عن طريق الألكلة، مما يتسبب في تحلل الحلزون المزدوج [11] [12] وتثبيط فصل خيط الحمض النووي. من خلال هذه الآلية، يتداخل السيموستين مع الخلايا سريعة الانتشار ويمارس تأثيراته المضادة للأورام. [10] [13] إن أهداف تكوين الروابط المتقاطعة بين الخيوط هي على وجه التحديد N-7 من الجوانين وO-6 من الأدينين ومواقع أخرى على قواعد البيورين. [13] وهذا موضح في الشكل 3. تزداد الخاصية المحبة للإلكترونات للسيموستين في ظل الظروف الحمضية، مما يجعل الهجوم المحب للنواة يحدث بشكل أسرع بكثير. بشكل عام، تسبب ظروف الأس الهيدروجيني الحمضية زيادة كبيرة في معدل تفاعل عقار السيموستين. [10]

الاسْتِقْلاب

بعد تناوله عن طريق الفم وامتصاصه من الجهاز الهضمي، يخضع السيموستين لتحلل كيميائي سريع واستقلاب مؤكسد. ونظرًا للطبيعة المحبة للدهون للسيموستين، فإن التوزيع يكون سريعًا عبر الأنسجة. [11] [14] يتم استقلاب السيموستين بواسطة نظام أحادي الأكسجيناز السيتوكروم بي 450 (CYP) على كربونات حلقة السيكلوهكسيل والسلسلة الجانبية 2-كلورو إيثيل الناتجة عن المستقلبات الهيدروكسيلية، والتي تظل مؤلكلة ومضادة للأورام. يرجع معظم التأثير البيولوجي إلى تكوين أيون كلورو إيثيل الكربونيوم من المستقلب الهيدروكسيلي الحلقي. يحدث هيدروكسيل الحلقة أثناء "المرور الأول" عبر جدار الأمعاء والكبد. [15] تفرز الكلى المستقلبات ومنتجات التحلل في البول. يتم إفراز ما يصل إلى 60٪ من الجرعة عن طريق البول في غضون 48 ساعة. [16] منتجات التحلل الموجودة في البول هي سيس-3-هيدروكسي-ترانس-4-ميثيل سيكلوهكسيل أمين، ترانس-4-ميثيل سيكلوهكسيل أمين، ترانس-4-هيدروكسي ميثيل سيكلوهكسيل أمين، ترانس-3-هيدروكسي-ترانس-4-ميثيل-سيكلوهكسيل أمين. [17] وهي موضحة في الشكل 4.

دواعي الاستعمال

غالبًا ما تسبب النيتروسوريات مثل السيموستين الغثيان والقيء بعد القبول (من 4 إلى 6 ساعات). الآثار السامة الرئيسية للسيموستين هي قلة الصفيحات وقلة الكريات البيض الناتجة عن الجرعات التراكمية. ثانيًا، تسبب السمية الكلوية والسمية الكبدية للسيموستين تليفًا رئويًا وخللًا في وظائف الكلى. السمية الكلوية للسيموستين تراكمية، وقد تم تقدير الجرعة التراكمية التي من المرجح أن تحدث السمية الكلوية عندها بحوالي 2000 مجم / م 2. تظهر هذه المشكلة عمومًا فقط في المرضى الذين يعالجون لأكثر من عام واحد، مما يتطلب بقاءً طويلاً. [18]

الفعالية والآثار الجانبية

فعالية

تم استخدام السيموستين لعلاج عدة أنواع مختلفة من السرطانات. وكان النوع الرئيسي هو سرطان الدم L1210 وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. الأنواع الأخرى هي أورام المخ النقيلية وأورام الرئة لويس وسرطانات الجهاز الهضمي والليمفوما والورم الميلانيني الخبيث وسرطان الرئة البشروي. [19] ومع ذلك، لم يُظهر النتائج المرجوة كدواء مضاد للأورام وبالتالي لم تتم الموافقة عليه أبدًا. كما تم إجراء تركيبات مع أدوية أخرى في السبعينيات ولكنها لم تظهر نتائج أكثر فائدة. [20] في الصين ، لا يزال البحث يُجرى على المركب. ومع ذلك، فإن هذه الأبحاث تشير أيضًا إلى الحاجة إلى مزيد من التحقيق والتركيبات المختلفة المحتملة للأدوية المضادة للأورام للحصول على معدل أعلى من الاستجابة الكاملة والبقاء على قيد الحياة بشكل عام بعد العلاج. [21]

الآثار السلبية

خلال التجارب التي أجريت على السيموستين، تم العثور على أدلة كافية على أن السيموستين مادة مسرطنة. وخلال تجربة أجريت على 2067 مريضًا، تم العثور على 14 حالة من سرطان الدم الحاد. وقد اقترن هذا بفرصة تبلغ حوالي 4٪ للإصابة باضطراب سرطان الدم في غضون ست سنوات. [3] أجريت هذه التجربة على مرضى مصابين بسرطان الجهاز الهضمي وقبل استخدام هذا الدواء المضاد للورم، لم تكن هناك حالات مسجلة في التاريخ الطبي لولاية كونيتيكت تحدث فيها هذه التركيبات من السرطان. يمكن اشتقاق ذلك من بداية العلاج الكيميائي بالنيتروسويوريا. [3] مما يوفر دليلاً كميًا على أن السيموستين مادة مسرطنة. [22] ولهذا السبب تمت إضافته أيضًا إلى المجموعة 1 من الوكالة الدولية لبحوث السرطان للعوامل المسرطنة للبشر.

التأثيرات على الحيوانات

لم يتم العثور على السمستين المسرطن الموصوف للإنسان في الحيوانات، وخاصة الفئران والجرذان. ومع ذلك، لا يزال مادة مسرطنة . تم العثور على زيادة في الساركوما الصفاقية وأورام الرئة، مما يشير إلى سمية مختلفة للحيوانات. [19] [20]

مراجع

  1. ^ Kramer RA, McMenamin MG, Boyd MR (مارس 1985). "التوزيع التفاضلي والترابط التساهمي لشكلين مُصنَّفين من methyl-CCNU في فئران فيشر 344". Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 14 (2): 150–155. doi :10.1007/BF00434355. PMID  3971479. S2CID  23111607.
  2. ^ abc Agarwal S, Chadha D, Mehrotra R (3 أغسطس 2015). "النمذجة الجزيئية والدراسات الطيفية لارتباط السيموستين بالحمض النووي ومقارنتها بتكوين ناتج إضافة لوموستين-الحمض النووي" (PDF) . مجلة البنية والديناميكيات الجزيئية الحيوية . 33 (8): 1653-1668. doi :10.1080/07391102.2014.968874. PMID  25350567. S2CID  205575020.
  3. ^ abc Boice JD, Greene MH, Killen JY, Ellenberg SS, Keehn RJ, McFadden E, et al. (نوفمبر 1983). "سرطان الدم وسرطان الدم قبل الحاد بعد العلاج المساعد لسرطان الجهاز الهضمي باستخدام السيموستين (ميثيل-CCNU)". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 309 (18): 1079–1084. doi :10.1056/NEJM198311033091802. PMID  6353233.
  4. ^ Suyani H, Zein R, Pardi H, Setiyanto H (2020). "طريقة تحليل عقار سيموستين المضاد للسرطان للعلاج الكيميائي باستخدام الفولتية الدورية". مجلة راسايان للكيمياء . 13 (4): 2045-2051. doi :10.31788/RJC.2020.1345845. S2CID  226683767.
  5. ^ Agarwal S, Chadha D, Mehrotra R (3 أغسطس 2015). "النمذجة الجزيئية والدراسات الطيفية لارتباط السيموستين بالحمض النووي ومقارنتها بتكوين ناتج إضافة لوموستين-الحمض النووي" (PDF) . مجلة البنية والديناميكيات الجزيئية الحيوية . 33 (8): 1653-1668. doi :10.1080/07391102.2014.968874. PMID  25350567. S2CID  205575020.
  6. ^ Johnston TP, McCaleb GS, Montgomery JA (نوفمبر 1963). "The Synthesis of Antineoplastic Agents. XXXII. N-Nitrosoureas.1 I". مجلة الكيمياء الطبية . 6 (6): 669–681. doi :10.1021/jm00342a010. PMID  14184923.
  7. ^ Lednicer D (17 أكتوبر 2007). الكيمياء العضوية لتخليق الأدوية . doi :10.1002/9780470180679. ISBN 9780470107508.
  8. ^ ab Jaman Z, Sobreira TJ, Mufti A, Ferreira CR, Cooks RG, Thompson DH (15 مارس 2019). "التوليف السريع عند الطلب للوموستين في ظل ظروف التدفق المستمر". البحث والتطوير في العمليات العضوية . 23 (3): 334-341. doi :10.1021/acs.oprd.8b00387. S2CID  104459077.
  9. ^ Dirikolu L, Chakkath T, Fan T, Mente NR (1 نوفمبر 2009). "تخليق الترانس- والسيس-4'-هيدروكسي لوموستين وتطوير طريقة تحليلية معتمدة للومستين والترانس- والسيس-4'-هيدروكسي لوموستين في بلازما الكلاب". مجلة علم السموم التحليلي . 33 (9): 595-603. doi : 10.1093/jat/33.9.595 . PMID  20040134.
  10. ^ abc Shiri F, Norouzibazaz M, Yari A, Taherpour AA (أكتوبر 2018). "دراسة DFT لكل من التحلل المائي وبروتونات السمستين في ظروف تباين الرقم الهيدروجيني وتفاعل الدواء مع قواعد نووية الحمض النووي". الكيمياء البنيوية . 29 (5): 1465-1474. doi :10.1007/s11224-018-1130-4. S2CID  103682718.
  11. ^ من مركز البحوث الدولي حول السرطان (2012). مراجعة المواد المسرطنة البشرية: العوامل الكيميائية والمهن ذات الصلة . دراسات الوكالة الدولية لبحوث السرطان. المجلد 100 - الجزء ف.
  12. ^ التعرضات المهنية في تكرير البترول - النفط الخام ووقود البترول الرئيسي (1989) . دراسات الوكالة الدولية لبحوث السرطان. المجلد 45. ليونز: سي آي آر.
  13. ^ ab Scholar E (2007). "Alkylating Agents". XPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference : 1–4. doi :10.1016/B978-008055232-3.61034-7. ISBN 9780080552323.
  14. ^ van Mil JW (أكتوبر 2011). Sweetman SC (محرر). "The Martindale, the complete dug reference, 37th edn: The Pharmaceutical Press, 2011, ISBN 978-0-85369-933-0". International Journal of Clinical Pharmacy . 33 (5): 876. doi : 10.1007/s11096-011-9543-9 . S2CID  43827523.
  15. ^ Pratt WB (1994). الأدوية المضادة للسرطان (الطبعة الثانية). نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد.
  16. ^ Turci R (2005). "Semustine". موسوعة علم السموم : 776–779. doi :10.1016/B0-12-369400-0/00218-0. ISBN 9780123694003.
  17. ^ Kohlhepp SJ, May HE, Reed DJ (1 مارس 1981). "مستقلبات البول من 1-(2-كلورو إيثيل)-3-سيكلوهكسيل-1-نيتروسويوريا و1-(2-كلورو إيثيل)-3-(ترانس-4-ميثيل سيكلوهكسيل)-1-نيتروسويوريا". استقلاب الدواء والتخلص منه . 9 (2): 135-141. PMID  6113112.
  18. ^ Ries F, Klastersky J (نوفمبر 1986). "السمية الكلوية الناجمة عن العلاج الكيميائي للسرطان مع التركيز بشكل خاص على سمية السيسبلاتين". المجلة الأمريكية لأمراض الكلى . 8 (5): 368-379. doi :10.1016/S0272-6386(86)80112-3. PMID  3538860.
  19. ^ ab Liu HT, Xue SB, Zhang HQ, Tang J, Zhang YM, Tian ZJ, et al. (1979). "[دراسة أولية لتوزيع 57Ca-zhengguangmycin في الفئران الحاملة للورم وفي المسح السريري (ترجمة المؤلف)]". Zhonghua Zhong Liu Za Zhi [المجلة الصينية لعلم الأورام] . 1 (2): 106-112. PMID  95441.
  20. ^ ab McMahon LJ, Jones SE, Durie BG, Salmon SE (نوفمبر 1975). "العلاج الكيميائي المركب باستخدام ميثيل-CCNU (NSC-95441)، وسيكلوفوسفاميد (NSC-26271)، وفينكريستين (NSC-67574)، وميثوتريكسات (NSC-740)، وبلومايسين (NSC-125066) في سرطان القصبات الهوائية المتقدم". Cancer Letters . 1 (2): 97–102. doi :10.1016/S0304-3835(75)95630-X. PMID  65213.
  21. ^ Guo Y, Lu JJ, Ma X, Wang B, Hong X, Li X, Li J (يناير 2008). "العلاج الكيميائي الإشعاعي المشترك لإدارة سرطان الغدد الليمفاوية القاتلة الطبيعية الأنفية/الخلايا التائية: توضيح أهمية العلاج الكيميائي النظامي". علم الأورام الفموي . 44 (1): 23-30. doi :10.1016/j.oraloncology.2006.11.020. PMID  17306611.
  22. ^ Boice JD, Greene MH, Killen JY, Ellenberg SS, Fraumeni JF, Keehn RJ, et al. (January 1986). "سرطان الدم بعد العلاج الكيميائي المساعد باستخدام السيموستين (methyl-CCNU)--دليل على تأثير الاستجابة للجرعة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 314 (2): 119-120. doi :10.1056/NEJM198601093140214. PMID  3941685.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=سيموستين&oldid=1237858148"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate