MLH3

بروتين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Mlh3 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين MLH3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

ينتمي هذا الجين إلى عائلة جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) المعروفة باسم MutL-homolog (MLH). تلعب جينات MLH دورًا في الحفاظ على سلامة الجينوم أثناء تضاعف الحمض النووي وبعد إعادة التركيب الميوزي. يعمل البروتين المشفر بواسطة هذا الجين كمتغاير ثنائي مع أفراد آخرين من العائلة. كما ثبت تورط MLH3، كجزء من مركب MLH1-MLH3 (MutL gamma)، في التوسع المرضي لتكرار ثلاثي النوكليوتيدات، وقد أدى انخفاض تعبير MLH3 إلى إبطاء توسع تكرار GAA/TTC في نموذج خلوي لمرض ترنح فريدريك البشري. ^{[ 7 ] [ 8 ]} تحدث الطفرات الجسدية في هذا الجين بشكل متكرر في الأورام التي تُظهر عدم استقرار في الميكروساتلايت، كما رُبطت الطفرات الجرثومية بسرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي من النوع 7 (HNPCC7). تم تحديد العديد من المتغيرات النسخية الناتجة عن التضفير البديل، ولكن لم يتم تحديد الطبيعة الكاملة إلا لمتغيرين نسخيين فقط. ^{[ 6 ]} كما تمت دراسة نظائر MLH3 البشري في كائنات حية أخرى بما في ذلك الفأر وخميرة التبرعم Saccharomyces cerevisiae .

إضافةً إلى دوره في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، يشارك بروتين MLH3 أيضًا في عملية العبور الميوزي. ^{[ 9 ]} يشكل MLH3 ثنائيًا غير متجانس مع MLH1 ، ويبدو أن هذا الثنائي ضروري لتقدم بويضات الفئران خلال الطور الاستوائي الثاني من الانقسام الميوزي . ^{[ 10 ]}

تعزز ثنائيات MLH1-MLH3 غير المتجانسة عمليات العبور. ^{[ 9 ]} غالبًا ما تبدأ عملية إعادة التركيب أثناء الانقسام الاختزالي بكسر في سلسلتي الحمض النووي (DSB)، كما هو موضح في الرسم التوضيحي المرفق. خلال عملية إعادة التركيب، تُقطع أجزاء من الحمض النووي عند الطرف 5' للكسر في عملية تُسمى الاستئصال . في خطوة غزو السلسلة التي تلي ذلك، يغزو الطرف 3' المتدلي لجزيء الحمض النووي المكسور الحمض النووي لكروموسوم متماثل غير مكسور، مُشكلاً حلقة إزاحة (حلقة D). بعد غزو السلسلة، قد يتبع تسلسل الأحداث اللاحق أحد مسارين رئيسيين يؤديان إلى عبور (CO) أو إعادة تركيب بدون عبور (NCO) (انظر إعادة التركيب الجيني ). يتضمن المسار المؤدي إلى عبور (CO) وسيطًا من نوع وصلة هوليداي المزدوجة (DHJ). يجب حل وصلات هوليداي لإتمام عملية إعادة التركيب بدون عبور (CO).

في خميرة التبرعم Saccharomyces cerevisiae ، كما هو الحال في الفأر، يشكل MLH3 ثنائيًا غير متجانس مع MLH1 . يتطلب العبور الميوزي حلّ وصلات هوليداي من خلال عمل الثنائي غير المتجانس MLH1-MLH3. يُعدّ هذا الثنائي إنزيمًا نوويًا داخليًا يُحدث فواصل أحادية السلسلة في الحمض النووي المزدوج فائق الالتفاف . ^{[ 11 ] [ 12 ]} يرتبط MLH1-MLH3 تحديدًا بوصلات هوليداي، وقد يعمل كجزء من مُركّب أكبر لمعالجة هذه الوصلات أثناء الانقسام الميوزي . ^{[ 11 ]} يُحدّد الثنائي غير المتجانس MLH1-MLH3 (MutL gamma) مع Exo1 و Sgs1 (المُماثل لهيليكاز متلازمة بلوم ) مسارًا مشتركًا لحلّ الجزيئات، وهو ما يُنتج غالبية عمليات العبور في خميرة التبرعم، وبالتالي، في الثدييات. ^{[ 13 ]}

لقد ثبت أن MLH3 يتفاعل مع MSH4 . ^{[ 14 ]}