NCOA4

يُشارك بروتين NCOA4 في استتباب الحديد في الجسم من خلال عملية تُسمى الالتهام الذاتي للفيريتين، وهي عملية التخلص الذاتي من الفيريتين، وله أدوار رئيسية في هذه العملية. ^{[ 10 ]} أظهرت نماذج الفئران المُفتقرة لبروتين NCOA4 تراكم الفيريتين في أعضاء مختلفة مثل الطحال والكبد والاثني عشر ونخاع العظم، مما يدل على وجود خلل في تحلل الفيريتين. ^{[ 10 ]} وُجد تراكم الحديد في أنسجة هذه الفئران بالإضافة إلى ارتفاع مستويات الفيريتين في الدم، على الرغم من أن مخازن الحديد داخل الخلايا لديها كانت منفصلة. ^{[ 10 ]}

عند انخفاض تناول الحديد، تُظهر الفئران التي تفتقر إلى NCOA4 فقر دم صغير الكريات ناقص الصباغ واضطرابًا في تكوين الكريات الحمراء مع ضعف في توفير الحديد اللازم لتخليق الهيموجلوبين. ^{[ 10 ]} تُشير الدراسات على الحيوانات إلى أن الحديد لا ينتقل بكفاءة من مخازن الفيريتين، وأن موت الخلايا المبرمج للخلايا الحمراء الأرومية يزداد في نماذج نقص الحديد. ^{[ 10 ]} كما تُشير الدراسات على الخلايا المستنبتة وسمك الزيبرا إلى دور NCOA4 في تطور الخلايا الحمراء وتوافر الحديد داخل الخلايا. ^{[ 9 ]}

كما ارتبط نقص NCOA4 بزيادة القابلية للإصابة بفرط الحديد. وقد تبين أنه عند تغذية الفئران بنظام غذائي مدعم بالحديد، أظهرت الفئران التي تعاني من نقص NCOA4 زيادة كبيرة في الإجهاد التأكسدي وتلف الكبد وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة. ^{[ 10 ]}

يُنظّم مستوى الحديد داخل الخلايا عملية التهام الفيريتين المعتمدة على NCOA4. فعندما يكون الحديد داخل الخلايا متوفراً بكثرة، يُضاف اليوبيكويتين إلى NCOA4 بواسطة إنزيم اليوبيكويتين ليغاز HERC2، ثم يُحلّل بواسطة البروتيازوم، مما يُقلّل من معدل دورانه ويزيد من تخزين الحديد داخل الخلايا في الفيريتين. وعلى العكس، عند انخفاض مستوى الحديد داخل الخلايا، يقلّ ارتباط NCOA4 بـ HERC2، مما يؤدي إلى ارتفاع مستوياته، وبالتالي زيادة معدل دورانه وإطلاق الحديد المخزّن في الفيريتين. يرتبط NCOA4 مباشرةً بالسلسلة الثقيلة للفيريتين عبر نطاق طرفي كربوني محفوظ، وهذا الارتباط ضروري لعملية التهام الفيريتين ومخزون الحديد داخل الخلايا. ^{[ 11 ]}