ATG8

الموسوعة الحرة

البروتين 8 المرتبط بالالتهام الذاتي ( Atg8 ) هو بروتين شبيه باليوبيكويتين، ضروري لتكوين أغشية الجسيمات الالتهامية. يُعدّ ارتباط Atg8 المؤقت بغشاء الجسيم الالتهامي عبر نظام ارتباط شبيه باليوبيكويتين أساسيًا لعملية الالتهام الذاتي في حقيقيات النوى . على الرغم من وجود نظائر له في الحيوانات (انظر على سبيل المثال GABARAP و GABARAPL1 و GABARAPL2 و MAP1LC3A و MAP1LC3B و MAP1LC3B2 و MAP1LC3C )، إلا أن هذه المقالة تُركّز بشكل أساسي على دوره في حقيقيات النوى الدنيا، مثل الخميرة Saccharomyces cerevisiae .

بناء

Atg8 هو مونومر يتكون من 117 حمضًا أمينيًا، ويبلغ وزنه الجزيئي 13.6 كيلو دالتون. يتألف من صفيحة بيتا خماسية الخيوط، محاطة بحلزونين ألفا من جهة وحلزون ألفا واحد من الجهة الأخرى، ويحتوي على نطاق GABARAP محفوظ . [ 2 ] على الرغم من أن Atg8 لا يُظهر تشابهًا واضحًا في التسلسل مع اليوبيكويتين ، إلا أن بنيته البلورية تكشف عن طية محفوظة تشبه اليوبيكويتين. [ 3 ] [ 4 ]

وظيفة

في الالتهام الذاتي

يُعدّ Atg8 أحد المكونات الجزيئية الرئيسية المشاركة في الالتهام الذاتي ، وهي العملية الخلوية التي تتوسط عملية تجديد الجزيئات الكبيرة والعضيات عبر الليزوزومات والفجوات العصارية. [ 5 ] يُحفّز الالتهام الذاتي عند نقص المغذيات أو المعالجة بالراباميسين، ويؤدي إلى استجابة أكثر من 30 جينًا معروفًا حتى الآن مرتبطًا بالالتهام الذاتي (ATG)، بما في ذلك ATG8. لا يزال البحث جاريًا حول كيفية تنظيم بروتينات ATG بدقة، ولكن من الواضح أن جميع الإشارات التي تُشير إلى توافر مصادر الكربون والنيتروجين تتلاقى في مسار إشارات TOR، وأن بروتينات ATG هي مُؤثرات نهائية لهذا المسار. [ 6 ] في حال كفاية المغذيات، يُفرط مسار إشارات TOR في فسفرة بعض بروتينات Atg، مما يُثبّط تكوين الجسيمات الالتهامية. بعد المجاعة، يُحفّز الالتهام الذاتي من خلال تنشيط بروتينات Atg على مستوى تعديل البروتين والنسخ الجيني.

يُعدّ Atg8 ذا أهمية خاصة في الالتهام الذاتي الكلي، وهو أحد الأنواع الثلاثة المتميزة للالتهام الذاتي، والذي يتميز بتكوين حويصلات محاطة بغشاء مزدوج تعزل أجزاءً من السيتوسول ، وتُعرف هذه الحويصلات باسم الأوتوفاجوسومات. يندمج الغشاء الخارجي لهذه الأوتوفاجوسومات لاحقًا مع الليزوزوم/الفجوة لإطلاق غشاء داخلي مفرد (جسم الالتهام الذاتي) مُعدّ للتحلل . [ 5 ] خلال هذه العملية، يُعدّ Atg8 بالغ الأهمية لنضج الأوتوفاجوسوم (الدهن). [ 7 ]

كغيره من بروتينات Atg، يتمركز Atg8 في السيتوبلازم وفي موقع تجميع البلعمة (PAS) في ظل ظروف غنية بالمغذيات، ولكنه يرتبط بالغشاء عند تحفيز الالتهام الذاتي. ثم يتمركز في موقع تكوين البلعمة الذاتية، أي موقع تجميع البلعمة (PAS). [ 2 ] يتطلب تكوين البلعمة تراكم مجموعة من بروتينات Atg ومعقدات فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز من الفئة الثالثة على موقع تجميع البلعمة (PAS). يُعتقد أن استقطاب Atg8 والبروتينات الأخرى المرتبطة بالالتهام الذاتي يحفز تمدد الحويصلات بشكل متناسق، على الأرجح من خلال توفير القوة الدافعة لانحناء الغشاء. [ 8 ] يُعد الارتباط المؤقت لـ Atg8 بفوسفاتيديل إيثانولامين، وهو أحد دهون الغشاء ، ضروريًا لتمدد البلعمة، إذ أن طفرته تؤدي إلى عيوب في تكوين البلعمة الذاتية. [ 9 ] يتوزع بشكل متناظر على جانبي الجسيم الذاتي، ويُفترض وجود علاقة كمية بين كمية Atg8 وحجم الحويصلة. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

بعد الانتهاء من تمدد الحويصلة، يكون الجسيم الذاتي جاهزًا للاندماج مع الليزوزوم ويمكن إما إطلاق Atg8 من الغشاء لإعادة التدوير (انظر أدناه) أو يتم تحلله في الجسيم الذاتي الليزوزوم إذا تُرك دون انقسام.

يُعدّ ATG8 ضروريًا أيضًا لعملية أخرى متعلقة بالالتهام الذاتي تُسمى مسار الاستهداف من السيتوبلازم إلى الفجوة العصارية (Cvt). [ 14 ] تعمل هذه العملية الخاصة بالخميرة بشكلٍ دائم في ظل ظروف غنية بالمغذيات، وتنقل بشكلٍ انتقائي إنزيمات التحلل المائي، مثل أمينوببتيداز I، إلى فجوة عصارة الخميرة. كما يتطلب مسار Cvt وجود Atg8 في موقع الالتهام الذاتي لتكوين حويصلات Cvt التي تندمج بدورها مع الفجوة العصارية لتوصيل إنزيمات التحلل المائي اللازمة للتحلل.

التعديل ما بعد الترجمة والدورة التنظيمية

يوجد بروتين Atg8 في شكلين: سيتوبلازمي وغشائي. [ 15 ] ويتحقق الارتباط الغشائي بربط Atg8 بالفوسفاتيديل إيثانولامين (PE)، وهو أحد مكونات الدهون في أغشية البلازما. وتُجرى عملية التعديل ما بعد الترجمة هذه، والتي تُسمى التَليبْدِين، بواسطة نظام اقتران Atg8 الذي يتألف من بروتياز السيستين ATG4 (الذي ينتمي إلى عائلة الكاسبيز)، بالإضافة إلى البروتينات ATG7 وATG3 ومركب ATG5 - ATG12 . [ 16 ]

يعمل نظام اقتران Atg8 بشكل مشابه لنظام اليوبيكويتين . ومع ذلك، فإن Atg8 نفسه هو الذي يمثل البروتين الشبيه باليوبيكويتين (Ubl) الذي يتم نقله إلى PE، بينما يعمل ATG7 كإنزيم E1، وATG3 كإنزيم E2، ومركب ATG12-ATG5 كإنزيم E3 ليغاز .

تبدأ عملية إضافة الدهون إلى البروتين عن طريق انقسام ما بعد الترجمة، والذي يعتمد على البروتين ATG4، لآخر حمض أميني في الطرف الكربوكسيلي لبروتين Atg8. بعد الانقسام، يكشف Atg8 عن بقايا جليسين في الطرف الكربوكسيلي (Gly 116)، والتي يمكن ربطها بجزيء PE خلال الخطوات التالية. في الخطوة الأولى، ترتبط بقايا Gly116 من Atg8 ببقايا سيستين من ATG7 عبر رابطة ثيوإستر بطريقة تعتمد على ATP. خلال الخطوة الثانية، ينتقل Atg8 إلى Atg3 برابطة ثيوإستر من النوع نفسه. أخيرًا، ينفصل Atg8 عن Atg3 ويرتبط بمجموعة الأمين في PE عبر رابطة أميدية. وقد وُجد أن هذه الخطوة الأخيرة تُسهّل وتُحفّز بواسطة معقد ATG5 - ATG12 . [ 17 ]

تم التعرف على كلا البروتينين، Atg5 وAtg12، في الأصل كجزء من نظام اقتران Ubl آخر يعزز اقتران ATG12 بـ ATG5 عبر ATG7 وAtg10. وهذا يعني أن نظام اقتران ATG12 وAtg8 يعتمدان على بعضهما البعض.

نظائر الثدييات

في حقيقيات النوى العليا، لا يُشفَّر جين Atg8 بواسطة جين واحد كما هو الحال في الخميرة، بل يُشتق من عائلة جينية متعددة. وقد تم تحديد أربعة من نظائره في خلايا الثدييات.

أحدها هو LC3 ( MAP1LC3A )، وهو سلسلة خفيفة من البروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة 1 [ 18 ]. ومثل Atg8، يحتاج LC3 إلى انقسام بروتيني ودهني ليتحول إلى شكله النشط القادر على التمركز في غشاء الأوتوفاجوسوم. وكما هو الحال في الخميرة، تُحفز عملية تنشيط LC3 بنقص المغذيات، وكذلك استجابةً للهرمونات. [ 11 ]

تحتوي نظائر LC3 في الثدييات على سيرين/ثريونين 12 محفوظ، والذي يتم فسفرته بواسطة بروتين كيناز A لكبح المشاركة في الالتهام الذاتي/الالتهام الميتوكوندري. [ 19 ]

ومن بين المتماثلات الأخرى عامل النقل GATE-16 (معزز ATPase المرتبط بجهاز جولجي بوزن 16 كيلو دالتون) [ 20 ] الذي يلعب دورًا مهمًا في النقل الحويصلي داخل جهاز جولجي عن طريق تحفيز نشاط ATPase الخاص بـ NSF ( العامل الحساس لـ N- إيثيل ماليميد) والتفاعل مع v-SNARE الخاص بجهاز جولجي GOS-28، و GABARAP (البروتين المرتبط بمستقبل حمض جاما-أمينوبيوتيريك من النوع A) [ 21 ] [ 22 ] الذي يسهل تجميع مستقبلات GABAA بالاشتراك مع الأنابيب الدقيقة.

تتميز البروتينات الثلاثة بعمليات تنشيط بروتينية تُؤدي إلى ارتباطها بالدهون وتمركزها في الغشاء البلازمي. مع ذلك، يبدو أن ارتباط GATE-16 وGABARAP بالغشاء ممكن حتى في حالتهما غير المرتبطة بالدهون. وباستثناء LC3 وGABARAP و GATE-16، يُعد ATGL8 أحدث نظير له في الثدييات، ولكنه أقل دراسة. ولا يُعرف الكثير عن عملية تنشيطه الفعلية، باستثناء تفاعله مع أحد نظائر ATG4 في الثدييات، وهو hATG4A . [ 23 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ PDB : 1UGM ​;Sugawara K, Suzuki NN, Fujioka Y, Mizushima N, Ohsumi Y, Inagaki F (يوليو 2004). "البنية البلورية للسلسلة الخفيفة 3 للبروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة، وهو نظير ثديي لبروتين Atg8 في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . Genes to Cells . 9 (7): 611–8 . doi : 10.1111/j.1356-9597.2004.00750.x . PMID 15265004 . 
  2. 1 2 جينغ جيه، كليونسكي دي جيه (سبتمبر 2008). "أنظمة اقتران اليوبيكويتين الشبيهة بـ Atg8 وAtg12 في الالتهام الذاتي الكبير. سلسلة مراجعات "تعديلات البروتين: ما وراء المشتبه بهم المعتادين" . تقارير EMBO . 9 (9): 859-64 . doi : 10.1038/embor.2008.163 . PMC 2529362. PMID 18704115 .  
  3. ↑ سوغاوارا ك، سوزوكي ن ن، فوجيوكا ي، ميزوشيما ن، أوسومي ي، إيناغاكي ف (يوليو 2004). "البنية البلورية للسلسلة الخفيفة 3 للبروتين المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة، وهو نظير ثديي لبروتين Atg8 في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . جينات إلى خلايا . 9 (7): 611-618 . doi : 10.1111/j.1356-9597.2004.00750.x . PMID 15265004 . 
  4. ↑ سوزوكي إن إن، يوشيموتو كيه، فوجيوكا واي، أوسومي واي، إيناغاكي إف (يوليو 2005). "البنية البلورية لبروتين ATG12 النباتي ودلالته البيولوجية في الالتهام الذاتي" . الالتهام الذاتي . 1 (2): 119-126 . doi : 10.4161/auto.1.2.1859 . PMID 16874047 . 
  5. 1 2 أوسومي واي (مارس 2001). "التحليل الجزيئي للالتهام الذاتي: نظامان شبيهان باليوبيكويتين". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 2 (3): 211-216 . doi : 10.1038/35056522 . PMID 11265251. S2CID 38001477 .  
  6. ↑ كامادا، واي.، سيكيتو، تي.، أوسومي، واي. (2004). "الالتهام الذاتي في الخميرة: استجابة نقص المغذيات بوساطة ATOR". TOR . المواضيع الحالية في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 279. الصفحات 73-84 . doi : 10.1007/978-3-642-18930-2_5 . ISBN   978-3-540-00534-6PMID 14560952​​ 
  7. ↑ إسكيلينين، إي. إل. (2008). "رؤى جديدة حول آليات الالتهام الذاتي الكبير في خلايا الثدييات". المجلة الدولية لعلم الأحياء الخلوي والجزيئي . 266 : 207-247 . doi : 10.1016/S1937-6448(07)66005-5 . ISBN 978-0-12-374372-5PMID 18544495​​ 
  8. ↑ ميزوشيما ن، ياماموتو أ، هاتانو م، كوباياشي ي، كابيا ي، سوزوكي ك، وآخرون . (فبراير 2001). "تشريح تكوين الأوتوفاجوسوم باستخدام الخلايا الجذعية الجنينية للفئران التي تفتقر إلى Apg5" . مجلة بيولوجيا الخلية . 152 (4): 657-668 . doi : 10.1083/jcb.152.4.657 . PMC 2195787. PMID 11266458 .   
  9. ↑ شي ز، كليونسكي دي جيه (أكتوبر 2007). "تكوين الأوتوفاجوسوم: الآلية الأساسية والتكيفات". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 9 (10): 1102-1109 . doi : 10.1038 / ncb1007-1102 . PMID 17909521. S2CID 26402002 .  
  10. ↑ هوانغ دبليو بي، سكوت إس في، كيم جيه، كليونسكي دي جيه (فبراير 2000). "مسار أحد مكونات الحويصلة، Aut7p/Cvt5p، ينتهي في فجوة الخميرة عبر مسارات الالتهام الذاتي/Cvt" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (8): 5845-5851 . doi : 10.1074/jbc.275.8.5845 . PMID 10681575 . 
  11. 1 2 كابيا واي، ميزوشيما إن، أوينو تي، ياماموتو إيه، كيريساكو تي، نودا تي، وآخرون . (نوفمبر 2000). "LC3، وهو نظير للثدييات من الخميرة Apg8p، يتم وضعه في أغشية البلعمة الذاتية بعد المعالجة" . مجلة إمبو . 19 (21): 5720– 8. دوى : 10.1093/emboj/19.21.5720 . بمك 305793 . بميد 11060023 .   
  12. ↑ كيريساكو تي، بابا إم، إيشيهارا إن، ميازاوا كيه، أوسومي إم، يوشيموري تي، وآخرون (أكتوبر 1999). "تتبع عملية تكوين الأوتوفاجوسوم باستخدام Apg8/Aut7p في الخميرة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 147 (2): 435-446 . doi : 10.1083/ jcb.147.2.435 . PMC 2174223. PMID 10525546 .   
  13. ↑ Xie Z, Nair U, Klionsky DJ (أغسطس 2008). " يتحكم Atg8 في تمدد البلعمة أثناء تكوين الأوتوفاجوسوم" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 19 (8): 3290-3298 . doi : 10.1091/mbc.E07-12-1292 . PMC 2488302. PMID 18508918 .  
  14. ↑ كيم جيه، وكليونسكي دي جيه (2000). "الالتهام الذاتي، ومسار استهداف السيتوبلازم إلى الفجوة العصارية، والالتهام الذاتي للبيروكسيسومات في خلايا الخميرة والثدييات". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 69 : 303-42 . doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.303 . PMID 10966461 . 
  15. ↑ كيريساكو تي، إيتشيمورا واي، أوكادا إتش، كابيا واي، ميزوشيما إن، يوشيموري تي، وآخرون (أكتوبر 2000). "التعديل العكسي ينظم حالة ارتباط Apg8/Aut7 بالغشاء، وهو أمر ضروري للالتهام الذاتي ومسار استهداف السيتوبلازم إلى الفجوة العصارية" . مجلة بيولوجيا الخلية . 151 (2): 263-276 . doi : 10.1083/jcb.151.2.263 . PMC 2192639. PMID 11038174 .   
  16. ↑ إيتشيمورا واي، كيريساكو تي، تاكاو تي، ساتومي واي، شيمونيشي واي، إيشيهارا إن، وآخرون (نوفمبر 2000). "نظام شبيه باليوبيكويتين يُسهّل إضافة الدهون إلى البروتينات". نيتشر . 408 ( 6811): 488-492 . Bibcode : 2000Natur.408..488I . doi : 10.1038/35044114 . PMID 11100732. S2CID 4428142 .   
  17. ↑ جينغ جيه، وكليونسكي دي جيه (سبتمبر 2008). "أنظمة اقتران اليوبيكويتين الشبيهة بـ Atg8 وAtg12 في الالتهام الذاتي الكبير. سلسلة مراجعات 'تعديلات البروتين: ما وراء المشتبه بهم المعتادين'" . تقارير EMBO . 9 (9): 859-64 . doi : 10.1038/embor.2008.163 . PMC 2529362. PMID 18704115 .  
  18. ↑ تانيدا، إي.، أوينو، تي.، كومينامي، إي. (ديسمبر 2004). "نظام اقتران LC3 في الالتهام الذاتي لدى الثدييات" . المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 36 (12): 2503-2518 . doi : 10.1016/j.biocel.2004.05.009 . PMC 7129593. PMID 15325588 .  
  19. ↑ شيرا إس جيه، كوليتش ​​إس إم، أويتشي جي، بالاسوبراماني إم، ماونتزوريس جيه، داي بي دبليو، تشو سي تي (أغسطس 2010). "تنظيم بروتين الالتهام الذاتي LC3 عن طريق الفسفرة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 190 (4): 533-539 . doi : 10.1083 / jcb.201002108 . PMC 2928022. PMID 20713600 .  
  20. ↑ ساغيف واي، ليجيسي-ميلر إيه، بورات إيه، إلعازار زد (أبريل 2000). "يتفاعل GATE-16، وهو مُعدِّل لنقل الغشاء، مع NSF وبروتين غولجي v-SNARE GOS-28" . مجلة EMBO . 19 (7): 1494-1504 . doi : 10.1093/ emboj /19.7.1494 . PMC 310219. PMID 10747018 .  
  21. ↑ تشين زد دبليو، تشانغ سي إس، ليل تي إيه، أولسن آر دبليو (يونيو 2007). "تعديل الطرف الكربوكسيلي ضروري لنقل مستقبلات GABA(A) بوساطة GABARAP" . مجلة علم الأعصاب . 27 (25): 6655-6663 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0919-07.2007 . PMC 6672693. PMID 17581952 .  
  22. ↑ وانغ هـ، بيدفورد إف كيه، براندون إن جيه، موس إس جيه، أولسن آر دبليو (يناير 1999). "بروتين مرتبط بمستقبلات GABA(A) يربط مستقبلات GABA(A) بالهيكل الخلوي". نيتشر . 397 ( 6714): 69-72 . doi : 10.1038/16264 . PMID 9892355. S2CID 204990449 .  
  23. ↑ تانيدا، إي.، سو، واي. إس.، مينيماتسو-إيكيجوتشي، إن.، أوينو، تي.، كومينامي، إي. (يونيو 2006). "Atg8L/Apg8L هو المُعدِّل الرابع في الثدييات لعملية اقتران Atg8 في الثدييات، والتي تتوسطها Atg4B وAtg7 وAtg3 البشرية" . مجلة FEBS . 273 (11): 2553-2562 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05260.x . PMID 16704426 .