مثبط NS5B

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
سوفوسبوفير ، أول مثبط نظيري للنيوكليوزيد معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

مثبطات البروتين غير البنيوي 5B ( NS5B ) هي فئة من مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر ، وتُستخدم على نطاق واسع في علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع C. [ 1 ] وبناءً على موقع التأثير والتركيب الكيميائي، يمكن تصنيف مثبطات NS5B إلى ثلاث فئات: مثبطات الموقع النشط للنيوكليوزيد (NIs)، ومثبطات ألوستيرية غير نيوكليوزيدية، ونظائر البيروفوسفات . [ 2 ] ثم تُصنف كل فئة من هذه الفئات الثلاث إلى فئات فرعية. [ 3 ] جميعها تُثبط تخليق الحمض النووي الريبي (RNA) بواسطة NS5B، ولكن في مراحل/مواقع مختلفة، مما يؤدي إلى عدم قدرة الحمض النووي الريبي الفيروسي على التضاعف . [ 2 ] لا يحدث التعبير عن مثبطات NS5B ذات التأثير المباشر في الخلايا غير المصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي C، وهو ما يبدو أنه مفيد لهذه الفئة من الأدوية. [ 3 ]

كانت الفعالية المنخفضة والآثار الجانبية الخطيرة وظهور مقاومة لعلاجات التهاب الكبد الوبائي سي المتاحة سابقًا من أبرز المخاوف قبل تطوير مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر، وظلت هذه المشكلة قائمة في بداية تطويرها. ولذلك، كانت العلاجات المركبة المضادة للفيروسات ذات التأثير المباشر هي الخيار المفضل. [ 4 ] [ 5 ] وقد أظهرت الأبحاث أن عوامل محددة مضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، مثل مثبطات NS5B، تؤدي إلى تحسين الفعالية والتحمل. [ 5 ]

الاستخدامات الطبية

يُعدّ التهاب الكبد الوبائي سي من أخطر الأمراض التي تُصيب البشر، ورغم انتشاره العالمي، لا توجد لقاحات أو علاجات فعّالة خالية من الآثار الجانبية الخطيرة. وقد أصبح البروتين غير البنيوي 5B ( NS5B ) لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي هدفًا رئيسيًا لتطوير أدوية مضادة لهذا الفيروس، نظرًا لعدم وجوده في الخلايا غير المصابة به. [ 6 ] وكان العلاج المُستخدم لمرضى التهاب الكبد الوبائي سي المزمن قبل تطوير مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر هو الريبافيرين مع الإنترفيرون ألفا-2أ المُبَغْلَج . إلا أن هذا العلاج لم يكن مُرضيًا في كثير من الحالات، سواءً لافتقاره للفعالية أو لآثاره الجانبية. [ 3 ]

يُعدّ سوفوسبوفير ، وهو مثبط قوي لبوليميراز NS5B، فعالاً ضد جميع الأنماط الجينية لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي. يتميز بفعالية عالية عند استخدامه مع أدوية أخرى، مثل ليديباسفير ، سواءً مع بيغينترفيرون ألفا أو بدونه . يتمتع سوفوسبوفير بالعديد من المزايا، منها تحمله الجيد، وفعاليته العالية، ومقاومته العالية للفيروس، وقلة آثاره الجانبية، وإمكانية تناوله عن طريق الفم. [ 7 ] ومن مزاياه الأخرى انخفاض معدلات تفاعله مع الأدوية الأخرى، إذ لا يمر استقلابه عبر مسار CYP3A4 . [ 8 ] مع ذلك، قد يُمثل سعره عائقاً، نظراً لارتفاع أسعار جميع الأدوية المضادة للفيروسات ذات التأثير المباشر الحديثة.

الآثار الجانبية

بمقارنة الاستجابة الفيروسية لمثبطات NS5B مع العلاج السابق لالتهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع C باستخدام مزيج الإنترفيرون والريبافيرين ، لوحظ فرقٌ كبيرٌ في الفعالية والسلامة. تراوحت نسبة فعالية الإنترفيرون مع الريبافيرين بين 44 و46%، بينما ارتفعت إلى 90% مع مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر، مثل مثبطات NS5B. [ 7 ] [ 9 ] قد تختلف البيانات المتعلقة بتكرار الآثار الجانبية بين الدراسات لكلا فئتي الأدوية. ومع ذلك، يوجد فرقٌ كبيرٌ بين خصائص السلامة لمثبطات NS5B، وخاصةً سوفوسبوفير، ومزيج الإنترفيرون والريبافيرين. [ 7 ] [ 8 ] عند مقارنة العلاجات التي تحتوي على الإنترفيرون، لا يُسبب سوفوسبوفير نقص العدلات ، أو نقص الصفيحات ، أو أي آثار جانبية خطيرة أخرى. تشمل الآثار الجانبية الشائعة المرتبطة بدواء سوفوسبوفير الصداع، والتعب، والأرق، والدوخة، والحكة، والتهابات الجهاز التنفسي العلوي، والطفح الجلدي، وآلام الظهر، وفقر الدم، وقلة اللمفاويات. [ 7 ] ومع ظهور مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر، انخفضت مدة علاج التهاب الكبد بشكل ملحوظ. وترتبط شدة الآثار الجانبية ارتباطًا وثيقًا بمدة العلاج والجرعة المستخدمة لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي. ولذلك، أصبحت مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر العلاج الأولي لمعظم مرضى التهاب الكبد الوبائي سي المزمن.

فيروس التهاب الكبد الوبائي سي

ينتمي فيروس التهاب الكبد الوبائي سي إلى عائلة الفيروسات المصفرة وجنس فيروسات الكبد. وهو فيروس صغير مغلف، ذو حمض نووي ريبوزي مفرد السلسلة وقطبية موجبة. يتكون الغلاف والفيروس من طبقة ثنائية من الدهون تحتوي على بروتينين سكريين فيروسيين، E1 وE2. [ 10 ]

ينتقل فيروس التهاب الكبد الوبائي سي عن طريق التعرض للدم أو سوائل الجسم المصابة، وأكثر الطرق شيوعًا هي الحقن بإبر ملوثة. [ 11 ] في بداية دورة حياة فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، ترتبط الفيروسات بمستقبلات محددة على خلايا الكبد. يتم استيعاب الفيروس داخل الخلية، ويُطلق الغلاف النووي في سيتوبلازم خلية الكبد بعد ارتباطه بالمستقبل. يحفز بروتين NS5B، وهو بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي ، تضاعف فيروس التهاب الكبد الوبائي سي. [ 10 ]

يمكن أن يُسبب فيروس التهاب الكبد الوبائي سي عدوى حادة، لكن معظم المرضى لا تظهر عليهم أعراض عند التعرض للفيروس. يُصاب حوالي ثلث المرضى بأعراض مثل التعب وآلام المفاصل واليرقان. وقد يتعافى ما بين 15% و45% من المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بعدوى حادة من الفيروس دون علاج. [ 11 ] بعد الإصابة الحادة، يُصاب معظم المرضى بعدوى مزمنة، مما يزيد من خطر الإصابة بأمراض خطيرة لاحقًا، مثل تليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية. [ 10 ]

في عام 2015، كان حوالي 71 مليون شخص حول العالم مصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع (ج)، وسُجّلت 1.75 مليون إصابة جديدة بفيروس التهاب الكبد الوبائي (ج) في العام نفسه. وبفضل مضادات الفيروسات الفعّالة ذات التأثير المباشر، يُمكن علاج التهاب الكبد الوبائي (ج) في غضون شهرين إلى ثلاثة أشهر. [ 12 ]

مستقبل NS5B

NS5B هو بروتين فيروسي يوجد في فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، وهو إنزيم مهم في عملية التضاعف. [ 13 ] هذا البروتين هو بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي، أي أنه يستخدم الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة ( ssRNA ) كقالب لتكوين الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة ( dsRNA ). [ 14 ] يتكون من 591 حمضًا أمينيًا، وتعمل الأحماض الأمينية الـ 21 الأخيرة في الطرف الكربوكسيلي كمرساة غشائية خلوية ذات طبيعة كارهة للماء. لذلك، يُصنف NS5B كبروتين غشائي، ويُطلق عليه اسم "بروتين ذو ذيل مُثبت". [ 6 ]

يشبه تركيب NS5B تركيب بوليميرازات عديد النوكليوتيدات الفيروسية الأخرى، ويتكون من ثلاثة نطاقات فرعية. يشبه التركيب يدًا يمنى، حيث يشكل نطاق راحة اليد أساس الموقع النشط، ونطاق الإصبع، ونطاق الإبهام. يحيط نطاقا الإبهام والإصبع بالموقع النشط للإنزيم. [ 6 ]

يحتوي نطاق الإصبع على حلقتين، تُسميان Λ1 وΛ2، تمتدان فوق الجزء العلوي من نطاق الإبهام وتتفاعلان معه لإحاطة الموقع النشط. تُعزز هاتان الحلقتان NS5B للحفاظ على بنيته المغلقة، وهي ضرورية لارتباط الحمض النووي ولتثبيت حركة الإنزيم أثناء عملية استطالة قالب الحمض النووي الريبي. يحتوي NS5B أيضًا على مواقع تنظيمية بالإضافة إلى الموقع النشط. راحة اليد الأولى (Palm I): نطاق قريب من الموقع النشط، راحة اليد الثانية (Palm II): نطاق يتداخل جزئيًا مع راحة اليد الأولى (Palm I) ويتجه نحو الموقع النشط، الإبهام الأول (Phum I): نطاق الإبهام بالقرب من أطراف الأصابع، والإبهام الثاني (Phum II): السطح الخارجي لنطاق الإبهام. [ 6 ]

آلية العمل

توجد ثلاث فئات معروفة من مثبطات NS5B: مثبطات نظائر النيوكليوزيد، ومثبطات نظائر النيوكليوزيد/النيوكليوتيد، ونظائر البيروفوسفات. [ 2 ] تختلف هذه الفئات في بنيتها وموقع ارتباطها ببروتين NS5B: في مواقع الارتباط التغايري، أو الموقع النشط للإنزيم، أو موقع ارتباط البيروفوسفات، على التوالي. [ 13 ]

مثبطات نظائر النيوكليوزيد

تُوقف مثبطات نظائر النيوكليوزيد عملية تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA) الضرورية لتضاعفه. ويتم ذلك عن طريق دمجها بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المعتمد على الحمض النووي الريبوزي، مما يمنع إضافة النيوكليوتيدات الداخلة إلى سلسلة الحمض النووي الريبوزي. وقد اقتُرح أن الإعاقة الفراغية التي تُسببها مثبطات النيوكليوزيد، التي تحتوي على مجموعة هيدروكسيل في الموقع 3'، هي سبب توقف السلسلة. وبسبب هذه الآلية، تُسمى مثبطات النيوكليوزيد أحيانًا بمثبطات إنهاء السلسلة. تُطوَّر مثبطات النيوكليوزيد لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي كأدوية أولية، وتُشطر في النهاية في موقع عملها في الكبد بواسطة إنزيمات الكبد، وتخضع لعملية فسفرة لتتحول إلى شكل ثلاثي الفوسفات لتصبح نشطة وتستهدف البوليميراز في موقعه النشط المحفوظ للغاية. [ 15 ]

مثبطات نظائر النيوكليوزيد غير

تُعدّ مثبطات نظائر النيوكليوزيد فئةً متنوعةً من مثبطات NS5B. ويمكن تصنيفها إلى ثلاث فئات بناءً على مواقع ارتباطها: مثبطات الموقع النشط، ومثبطات الموقع التغايري، ومثبطات المواقع المتنوعة. مثبطات المواقع المتنوعة هي تلك المثبطات التي لم يُحدد موقع ارتباطها بعد. [ 3 ] اعتبارًا من عام 2015، تم اكتشاف خمسة مواقع ارتباط تغايرية مختلفة لمثبطات نظائر النيوكليوزيد لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي. يقع اثنان منها في نطاق الإبهام للبوليميراز، بينما تقع المواقع الثلاثة الأخرى في نطاق راحة اليد. تُثبّط مثبطات نظائر النيوكليوزيد نشاط البوليميراز بطرق مختلفة، تعتمد على الموقع التغايري الذي يرتبط به المثبط. [ 15 ] [ 16 ] على عكس مثبطات النيوكليوزيد، لا تتنافس مثبطات نظائر النيوكليوزيد مع النيوكليوتيدات ولا مع قالب الحمض النووي الريبي. بدلاً من ذلك، تعمل هذه البروتينات، من خلال ارتباطها بإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي، على تثبيط نشاط البوليميراز عن طريق تثبيط التغيرات التركيبية الضرورية لنشاط البروتين NS5B. [ 8 ] [ 15 ] [ 17 ]

مثبطات نظائر البيروفوسفات

تحاكي مثبطات نظائر البيروفوسفات البيروفوسفات غير العضوي . خلال تفاعل نقل النيوكليوتيد، وهو تفاعل إنزيمي أساسي لتخليق الحمض النووي، يُطلق البيروفوسفات الذي يرتبط بمواقع ارتباط محددة في بوليميراز NS5B. يُعد موقع الارتباط هذا أيضًا موقع ارتباط الفوسفات بيتا وغاما لثلاثي فوسفات النيوكليوتيدات التي تُضاف إلى سلسلة الحمض النووي الريبي أثناء عملية تضاعف الحمض النووي الريبي المستمرة. [ 18 ]

تُعدّ البيروفوسفات عنصرًا أساسيًا في دمج النيوكليوتيدات أثناء تضاعف الحمض النووي الريبوزي (RNA). ترتبط مثبطات البيروفوسفات بالموقع النشط للبوليميراز، منافسةً بذلك كلاً من النيوكليوتيدات والبيروفوسفات، مما يؤدي إلى هجوم نيوكليوفيلي على الرابطة الفوسفودايسترية الطرفية للبيروفوسفات المُحرر حديثًا، وبالتالي إيقاف تضاعف الحمض النووي الريبوزي . [ 19 ] [ 20 ]

اكتشاف وتطوير الأدوية

اكتشاف

نُشرت البنية البلورية لبروتين NS5B لأول مرة في الأدبيات العلمية من قِبل ثلاث مجموعات بحثية مختلفة عام 1999. [ 3 ] بعد ذلك، تم التركيز على بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي NS5B كهدف لتطوير علاجات لالتهاب الكبد الوبائي سي. وبفضل البنى البلورية التي تم الحصول عليها بالأشعة السينية، والفحص عالي الإنتاجية ، واختبارات النسخ المتماثل القائمة على الإنزيمات والخلايا، ونماذج الحيوانات المستخدمة في الفحص، تم اكتشاف العديد من المرشحين المحتملين للأدوية، ولكن لم تتم الموافقة إلا على عدد قليل منها. [ 21 ]

تطوير

تُثبّط العديد من المركبات ذات البنية المختلفة بوليميراز NS5B في مواقع ارتباط مختلفة، ولكن عددًا قليلًا نسبيًا من المرشحين يستوفي متطلبات الانتقائية، وقيم pK المقبولة، وملامح السمية. مثّلت مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر تقدمًا هامًا في علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع C. في ديسمبر 2013، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء سوفوسبوفير ، وفي أكتوبر 2014، تمت الموافقة على دواء ليديباسفير وسوفوسبوفير في قرص مُركّب. كان التقدم في تطوير مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر سريعًا للغاية، وهناك العديد من العوامل المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي C قيد التجارب السريرية. [ 22 ] [ 23 ]

العلاقة بين التركيب والنشاط

مثبطات النيوكليوزيد

تُصنَّف مثبطات النيوكليوزيد لبروتين NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي إلى ثلاث فئات رئيسية: مثبطات نيوكليوزيد البيورين، ومثبطات نيوكليوزيد البيريميدين، ومثبطات نيوكليوزيد متنوعة. يُعد سوفوسبوفير نظيرًا لنيوكليوزيد البيريميدين ودواءً أوليًا من نوع الفوسفوراميديت. [ 7 ]

مثبطات النيوكليوزيد البيريميديني

يُعدّ الشكل المتماثل للحمض الأميني مهمًا، إذ أن مشتق D- ألانين غير فعّال، مما يعني أن الحمض الأميني L- الطبيعي ضروري للفعالية. عند فحص السلسلة الجانبية للحمض الأميني (R1 ) ، نجد أن مجموعة ألكيل صغيرة تُعدّ بديلًا مناسبًا، لكن الفعالية تنخفض بشكل ملحوظ إذا كان البديل أكبر من الإيثيل. يتمتع الميثيل بأعلى فعالية، ولذلك يُعدّ بديلًا مناسبًا.

عندما يكون الحمض الأميني ألانين ومجموعة الفوسفات فينيل، فإن المجموعات الموجودة في مجموعة إستر حمض الكربوكسيل (R2 ) التي توفر الفعالية المطلوبة دون الميكرومولية هي مجموعات ألكيل صغيرة ومتفرعة، مثل الميثيل والإيثيل والأيزوبروبيل و ن-بيوتيل و2-بيوتيل. لكن لوحظت سمية خلوية مع إسترات ن-بيوتيل و2-بيوتيل ون-بنتيل. أما مجموعات الفينيل والألكيل المهلجنة فلا توفر تعزيزًا كافيًا للفعالية.

عند تقييم بديل إستر الفوسفوراميدات (R3 ) ، يُظهر إستر 1-نفثيل أعلى فعالية، ولكنه سام للخلايا، لذا فهو ليس بديلاً مناسباً. كما تتمتع إسترات الفينول أحادية وثنائية الهالوجين بفعالية جيدة، ولكنها سامة للخلايا أيضاً. أما المشتق الذي يحتوي على الفينول كبديل، فيتمتع بفعالية جيدة وغير سام للخلايا. وتُحدث مشتقات إستر السيكلوهكسيل أكبر فرق في العلاقة بين التركيب والفعالية، إذ تُظهر تحسناً في الفعالية يصل إلى عشرة أضعاف. [ 24 ]

الجدول 1 : العلاقة بين التركيب والنشاط لمثبطات النيوكليوزيد البيريميديني

مُجَمَّعR 1R 2R 3EC 90تثبيط الحمض النووي الريبوزي الخلوي

التضاعف عند 50 ميكرومتر (%)

1الميثيلالميثيلفينيل1.620.0
2الميثيلإيزوبروبيلفينيل0.5225.9
3الميثيلسي-هكسيلفينيل0.2561.1
4الميثيلإيثيل4-F-فينيل0.7655.3
5الميثيلإيزوبروبيل4-F-فينيل0.770.0
6الميثيلإيزوبروبيل4-كلورو فينيل0.420.0
7الميثيلسي-هكسيل4-F-فينيل0.0452.1

مثبطات غير نوكليوزيدية

استنادًا إلى خصائص مواقع الارتباط المختلفة، تُصنَّف مثبطات NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي غير النيوكليوزيدية إلى ثلاث فئات متميزة: مثبطات الموقع النشط، ومثبطات الموقع التغايري، ومثبطات غير نيوكليوزيدية متنوعة. بالنسبة للمثبطات التناظرية غير النيوكليوزيدية المتنوعة، فإن موقع الارتباط إما غير مُحدَّد أو قيد البحث. [ 3 ]

مثبطات الموقع التغايري

تُعدّ مثبطات المواقع التغايرية مجموعة كبيرة ضمن فئة المركبات غير النيوكليوزيدية، وتضمّ ما لا يقل عن عشرة نظائر مختلفة معروفة. ومن بين هذه المثبطات التغايرية مركب N-بنزويل بيروليدين.

في عام ٢٠٠٥، حددت شركة جلاكسو سميث كلاين مركب N-بنزويل بيروليدين كمثبط لإنزيم NS5B من خلال فحص عالي الإنتاجية. وأظهر نظير إيزوبوتيل (الجدول ٢) فعاليةً دون الميكرومولية (IC50 = ٠.٧ ميكرومتر) ضد إنزيم NS5B. وفي مرحلة التطوير، استُبدلت مجموعة 5-فينيل بحلقات غير متجانسة مختلفة في محاولة لتحسين التثبيط، فكانت المركبات (٢-٤). وقد لوحظ أن مجموعة 2-بيريديل (٤) متوافقة جيدًا مع بنية البيروليدين، بينما أدى استبدالها بمجموعة 2-ثينيل إلى المركب (٥) بقيمة IC50 = ٠.٣ ميكرومتر. وللحصول على درجة عالية من الانتقائية الفراغية لتفاعل الإنزيم مع المثبط، وُجد أن المتصاوغ (+) للمركب (٥) أكثر فعالية من نظيره (–). وترتبط جميع هذه المركبات بمنطقة راحة اليد لإنزيم بوليميراز NS5B في جيب تنظيمي. أجرى بيرتون جي مزيدًا من التطويرات في عام 2007 لتحسين بنية أسيل بيروليدين لتحقيق نشاط النسخ المتماثل. وقد أدى استبدال الثيوفين بالثيازول في بنية N-أسيل بيروليدين إلى إنتاج المركب (6) الذي حقق نشاطًا إنزيميًا عاليًا، حيث بلغت قيمة IC50 40 نانومتر. [ 25 ] ومع ذلك، تميزت هذه السلسلة من المركبات بنفاذية خلوية منخفضة. وكان المركب (7) هو الأقوى بين المركبات التي تم الحصول عليها خلال تحسين النشاط الخلوي لهذه السلسلة، حيث بلغت قيمة IC50 له 5 نانومتر وقيمة EC50 0.61 ميكرومتر. [ 26 ] تمثلت مشكلة هذا المركب (7) في ضعف التوافر الحيوي والامتصاص عند تناوله عن طريق الفم. ولتحسين خصائصه الحركية الدوائية، أدت التعديلات على بنيته إلى إنتاج المركب (8) بقيمة EC50 تبلغ 0.39 ميكرومتر وتوافر حيوي عند تناوله عن طريق الفم يبلغ حوالي 50%. ثم تم اختيار هذا المركب كمرشح دوائي لمزيد من التطوير كعلاج مشترك مع بيغينترفيرون ألفا-2أ . [ 3 ]

الجدول 2 : تأثير التغيرات الهيكلية في بنية N-بنزويل بيروليدين على النشاط التثبيطي

مُجَمَّعR 1R 2R 3R 4NS5B IC 50 (ميكرومتر)
1––––0.7
2COOH2-ثيازوليلCF 3ح0.4
3COOH2-فيورانيلCF 3ح0.8
4COOH2-بيريديلCF 3ح0.7
5COOH2-ثينيلCF 3ح0.3
6CONHSO 2 CH 32-ثيازوليلتي-بوح0.04
7CONH 22-ثيازوليلتي-بوOCH 30.005
8CH 2 OCH 32-ثيازوليلتي-بوOCH 30.44

تاريخ

بدأ التطور الديناميكي لاكتشاف الأدوية في أوائل الستينيات بعد التعرف على التهاب الكبد من النوعين A وB. وقد تم اختبار العديد من الأدوية على أمل تحقيق نتائج إيجابية. وكان الإنترفيرون من أوائل الأدوية التي أثبتت فعاليتها. وفي وقت لاحق، تم تحديد ثلاثة أنواع مختلفة من الإنترفيرون: ألفا، وبيتا، وجاما. [ 27 ]

1986 - تم تحديد التهاب الكبد غير A وغير B على أنه التهاب الكبد C، وكان ذلك بمثابة الدافع لإجراء المزيد من الأبحاث في تطوير الأدوية.

في تسعينيات القرن العشرين ، تم تحديد جرعة ومدة العلاج بالإنترفيرون. وفي نفس الفترة تقريبًا، أُضيف الريبافيرين إلى علاج الإنترفيرون، مما أدى إلى تجاوز نسبة الاستجابة الفيروسية المستدامة 50%. [ 27 ] [ 28 ]

2001 - تمت الموافقة على استخدام الإنترفيرون المُبَغْلَج. وقد أدى بَغْلَج الإنترفيرون إلى تحسين نصف عمره، مما أدى في الوقت نفسه إلى زيادة الاستجابة الفيروسية المستدامة وتقليل عدد مرات الحقن. [ 27 ]

نظراً لانخفاض فعالية الإنترفيرون والريبافيرين وضعف تحملهما نسبياً، أُجريت دراسات مكثفة لتطوير مضادات فيروسية ذات تأثير مباشر. لا يتم إنتاج هذه المضادات في الخلايا غير المصابة، مما يُحسّن تحملها وفعاليتها في معظم الأنماط الجينية لالتهاب الكبد الوبائي سي، بنسبة تصل إلى 90%.

2011 - تمت الموافقة على أول دواء مضاد للفيروسات ذي تأثير مباشر أو مثبط للبروتياز NS3/4A ، وهو بوسبريفير. بعد ذلك، تمت الموافقة على مثبطات أخرى من هذه الفئة، وهي تيلابريفير، وسيمبريفير، وأسونابريفير، وباريتابريفير، وغرازوبريفير. [ 28 ]

2013 – تمت الموافقة على أول مثبط لبوليميراز NS5B، سوفوسبوفير. تمت الموافقة على داسابوفير في عام 2014. [ 28 ]

2014 - تمت الموافقة على أول مثبط لبروتين NS5A، وهو ليديباسفير. وتمت الموافقة لاحقاً على أربعة مثبطات أخرى لبروتين NS5A من هذه الفئة، وهي: داكلاتاسفير، وأومبيتاسفير، وإلباسفير، وفيلباتاسفير. [ 28 ]

تُستخدم جميع مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر كجزء من العلاجات المركبة مما يؤدي إلى نتائج أفضل من الأدوية الفردية في علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع C. [ 28 ]

مراجع

  1. ↑ تشين، كيفن إكس.؛ فيبولبهان، بانشا؛ يانغ، ويينغ؛ سانيغراهي، موسومي؛ فيلازكيز، فرانسيسكو؛ تشان، تين-ياو؛ فينكاترامان، سريكانث؛ أنيلكومار، غوبينادان ن.؛ زينغ، تشينغبي؛ بينيت، فرانك؛ جيانغ، يوهينغ؛ ليسبورغ، تشارلز أ.؛ دوكا، خوسيه؛ بينتو، باتريك؛ غافالاس، ستيفن؛ هوانغ، يوهوا؛ وو، وانلي؛ سيليوتين، أوليغ؛ أغراوال، سوني؛ فيلد، بوريس؛ هوانغ، هسوه-تشنغ؛ لي، تشنغ؛ تشنغ، كو-تشي؛ شيه، نينغ-يانغ؛ كوزلوفسكي، جوزيف أ.؛ روزنبلوم، ستيوارت ب.؛ نجوروج، ف. جورج (6 يناير 2012). "تطوير واكتشاف مثبطات فعالة لإنزيم بوليميراز NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) باستخدام علاقة التركيب بالنشاط (SAR)". مجلة الكيمياء الطبية . 55 (2): 754-765 . doi : 10.1021/jm201258k . PMID 22148957 . 
  2. 1 2 3 باودريل، ميغان هـ.؛ بيرناتشيز، جان أ.؛ غوت، ماتياس (28 سبتمبر 2010). "مثبطات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي" . الفيروسات . 2 ( 10): 2169-2195 . doi : 10.3390/v2102169 . PMC 3185568. PMID 21994615 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 ديور، ر. ر.؛ تشيرن، ج. و. (2010). "مثبطات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي NS5B: النهج الواعد لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي". الكيمياء الطبية الحالية . 17 (32): 3806-26 . doi : 10.2174/092986710793205471 . PMID 20858218 . 
  4. ↑ فارشني، ج.؛ شارما، ب.ك.؛ شارما، أ. (2012). "مراجعة حول تحديث مثبطات بوليميراز NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي" (ملف PDF) . المجلة الأوروبية للعلوم الطبية والصيدلانية . 16 (16): 667-671 . PMID 22774409. تاريخ الاسترجاع: 1 أكتوبر 2018 . 
  5. 1 2 لونتوك، إريك؛ هارينغتون، باتريك؛ هاو، أنيتا؛ كيفر، تارا؛ لينرستراند، يوهان؛ لينز، أوليفر؛ ماكفي، فيونا؛ مو، هونغمي؛ باركين، نيل؛ ميلر، فيرونيكا؛ بايلوت-ماتياس، تامي (2015). "الطفرات المرتبطة بمقاومة فيروس التهاب الكبد الوبائي سي للأدوية: ملخص لأحدث ما توصل إليه العلم" . علم الكبد . 62 (5): 1623-1632 . doi : 10.1002/hep.27934 . PMID 26095927 . 
  6. 1234Patil, V. M.; Gupta, S. P.; Samanta, S.; Masand, N. (2011). "Current Perspective of HCV NS5B Inhibitors: A Review". Current Medicinal Chemistry. 18 (36): 5564–97. doi:10.2174/092986711798347234. PMID 22172066.
  7. 12345Kaur Bhatia, Harmeet; Singh, Harmanjit; Grewal, Nipunjot; Natt, Navreet Kaur (2014). "Sofosbuvir: A novel treatment option for chronic hepatitis C infection". Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 5 (4): 278–284. doi:10.4103/0976-500X.142464. PMC 4231565. PMID 25422576.
  8. 123Kumar, Sonal; Jacobson, Ira M. (November 2014). "Antiviral therapy with nucleotide polymerase inhibitors for chronic hepatitis C". Journal of Hepatology. 61 (1): S91–S97. doi:10.1016/j.jhep.2014.09.006. PMID 25443349.
  9. ↑Kim, Andrew I.; Saab, Sammy (2005). "Treatment of hepatitis C". The American Journal of Medicine. 118 (8): 808–815. doi:10.1016/j.amjmed.2005.01.073. PMID 16084169. Retrieved 1 October 2018.
  10. 123Li, Hui-Chun; Lo, Shih-Yen (2015). "Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and treatment". World Journal of Hepatology. 7 (10): 1377–1389. doi:10.4254/wjh.v7.i10.1377. PMC 4450201. PMID 26052383.
  11. 12Ahmad, Jawad (6 July 2017). "Hepatitis C". BMJ. 358 j2861. doi:10.1136/bmj.j2861. PMID 28684552. S2CID 45894925. Retrieved 27 September 2018.
  12. ↑"Global hepatitis report"(PDF). World Health Organization. WHO. Retrieved 29 September 2018.
  13. 1 2 بيسوال، بشيترا ك.؛ وانغ، ميتيان. تشيرني، مايا م.؛ تشان، لافال؛ يانوبولوس، قسطنطين ج.؛ بيليموريا، داريوس؛ بيدارد، جان؛ جيمس مايكل NG (أغسطس 2006). “مثبطات غير النيوكليوسيد المرتبطة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي NS5B بوليميريز تكشف عن آلية جديدة للتثبيط”. مجلة البيولوجيا الجزيئية . 361 (1): 33-45 . دوى : 10.1016/j.jmb.2006.05.074 . بميد 16828488 . 
  14. ↑ برودي، توم (2016). آليات العمل - الجزء الرابع (العدوى) . دار النشر الأكاديمية. الصفحات 635-662 . ISBN  978-0-12-804217-5تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 سبتمبر 2018 .
  15. 1 2 3 إلتهلا، عودة؛ لوتشياني، فابيو؛ وايت، بيتر؛ لويد، أندرو؛ بول، روينا (29 سبتمبر 2015). " مثبطات بوليميراز فيروس التهاب الكبد الوبائي سي: آلية العمل والمقاومة" . الفيروسات . 7 (10): 5206-5224 . doi : 10.3390/v7102868 . PMC 4632376. PMID 26426038 .  
  16. ↑ كوكولج، جورج؛ ماكجيبون، غراهام أ.؛ ماكيرشر، جينيت؛ ماركيز، مارتن؛ لوفيفر، سيلفان؛ ثوفيت، لويز؛ غوتييه، جان؛ غوليه، سيلفي؛ بوبار، مارك أندريه؛ بوليو، بيير ل. (25 نوفمبر 2005). "توصيف موقع الارتباط ومقاومة فئة من مثبطات بوليميراز NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي غير النيوكليوزيدية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (47): 39260-39267 . doi : 10.1074/jbc.M506407200 . PMID 16188890 . 
  17. ↑ دي فرانشيسكو، رافاييل؛ كارفي، أندريا (أكتوبر 2007). "تطورات في تطوير عوامل علاجية جديدة تستهدف بروتين سيرين NS3-4A أو بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي". مراجعات متقدمة في توصيل الأدوية . 59 (12): 1242-1262 . doi : 10.1016/j.addr.2007.04.016 . PMID 17869377 . 
  18. ↑ ناكامورا، تيرويا؛ تشاو، يي؛ ياماغاتا، يوريكو؛ هوا، يو-جين؛ يانغ، وي (2013). "آلية تفاعل نقل النيوكليوتيد في بوليميراز الحمض النووي كما كُشِف عنها بواسطة علم البلورات البروتينية المُحَلَّل زمنيًا" . الفيزياء الحيوية . 9 : 31-36 . doi : 10.2142/biophysics.9.31 . PMC 4629682. PMID 27493538 .  
  19. ↑ باودريل، ميغان هـ؛ ديفال، جيروم؛ نارجيس، فرانك؛ فرانشيسكو، رافاييل دي؛ غوت، ماتياس (2010-03-01). " آلية تثبيط بوليميراز الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي باستخدام ثنائي هيدروكسي بيريميدين" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 54 (3): 977-983 . doi : 10.1128/AAC.01216-09 . ISSN 0066-4804 . PMC 2825958. PMID 20028820 .   
  20. ↑ باودريل، ميغان هـ.؛ بيرناتشيز، جان أ.؛ غوت، ماتياس (28-09-2010). "مثبطات بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي" . الفيروسات . 2 ( 10): 2169-2195 . doi : 10.3390/v2102169 . ISSN 1999-4915 . PMC 3185568. PMID 21994615 .   
  21. ^ وي، يو؛ لي، جين لونغ؛ تشينغ، جي. هوانغ، مينغجي؛ وو مينغ. جاو، فنغهوا؛ لي، دونغمي؛ هونغ، تشانغيونغ؛ كونغ، لينغباو؛ هوانغ، ويكيانغ؛ لين، جيان بينغ؛ ماجا ، جيوفاني (4 فبراير 2016). "اكتشاف مثبطات بوليميريز فيروس التهاب الكبد الوبائي سي NS5B عن طريق الجمع بين الغابة العشوائية ونمذجة المستحضرات الصيدلانية الإلكترونية المتعددة والإرساء" . بلوس واحد . 11 (2) هـ0148181. بيب كود : 2016PLoSO..1148181W . دوى : 10.1371/journal.pone.0148181 . بمك 4742222 . بميد 26845440 .  
  22. ↑ جداوي، أيمن؛ إبراهيم، ياسمين ف.؛ الباهي، نبيل م.؛ إبراهيم، محمد أ. (31 مارس 2017). "الأدوية المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي ذات التأثير المباشر: علم الصيدلة السريرية والتوجهات المستقبلية" . مجلة الطب الباطني الانتقالي . 5 (1): 8-17 . doi : 10.1515/jtim-2017-0007 . ISSN 2224-4018 . PMC 5490957. PMID 28680834 .   
  23. ↑ شي، يوانتشاو؛ أليشا أوغاه، كومفورت؛ جيانغ، شيانغروي؛ لي، جيانفنغ؛ شين، جينغشان (2016-09-02). "مثبطات النيوكليوزيد لبوليميراز NS5B لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي: مراجعة منهجية". أهداف الأدوية الحالية . 17 (13): 1560-1576 . doi : 10.2174/1389450117666151209123751 . ISSN 1389-4501 . PMID 26648061 .  
  24. ↑ صوفيا، مايكل جيه؛ باو، دونغهوي؛ تشانغ، وونسوك؛ دو، جينفا؛ ناغاراثنام، دانابالان؛ راشاكوندا، سوغونا؛ ريدي، بي. غاناباتي؛ روس، بروس إس؛ وانغ، بييوان؛ تشانغ، هاي-رين؛ بانسال، شاليني؛ إسبيريتو، كريستين؛ كيلمان، ميغ؛ لام، أنجيلا إم؛ ستوير، هولي إم. ميكولوتشيك؛ نيو، كونغرونغ؛ أوتو، مايكل جيه؛ فورمان، فيليب إيه. (14 أكتوبر 2010). "اكتشاف دواء أولي نيوكليوتيدي β-2′-ديوكسي-2′-α-فلورو-2′-β-ميثيل يوريدين (PSI-7977) لعلاج فيروس التهاب الكبد الوبائي سي" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء الطبية . 53 (19): 7202– 7218. doi : 10.1021/jm100863x . PMID 20845908 . تاريخ الاسترجاع: 1 أكتوبر 2018 . 
  25. ↑ بيرتون، جورج؛ كو، توماس دبليو؛ كار، توماس جيه؛ كيسو، تيري؛ ساريسكي، روبرت تي؛ لين-جورك، جولي؛ هوفمان، جلين إيه؛ سلاتر، مارتن جيه؛ هايغ، ديفيد؛ داناك، داشيانت؛ جونسون، فيكتور كيه؛ باري، نايجل آر؛ ثوميس، بيا (أبريل 2007). "دراسات حول مثبطات أسيل بيروليدين لبوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي لتحديد جزيء ذي نشاط مضاد للفيروسات في منطقة النسخ المتماثل". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 17 (7): 1930-1933 . doi : 10.1016/j.bmcl.2007.01.034 . PMID 17270443 . 
  26. ↑ سلاتر، مارتن جيه؛ أمفليت، إليزابيث إم؛ أندروز، ديفيد إم؛ برافي، جيانباولو؛ بيرتون، جورج؛ تشيستي، آن جي؛ كورفيلد، جون إيه؛ إليس، مالكولم آر؛ فينويك، ريبيكا إتش؛ فرنانديز، ستيفاني؛ غويديتي، روسيلا؛ هايغ، ديفيد؛ هارتلي، سي. ديفيد؛ هاوز، بيتر دي؛ جاكسون، ديبورا إل؛ جارفست، ريتشارد إل؛ لوفغروف، فيكتوريا إل إتش؛ ميدهرست، كاترينا جيه؛ باري، نايجل آر؛ برايس، هيلين؛ شاه، بريتوم؛ سينغ، أونكار إم بي؛ ستوكر، ريتشارد؛ ثوميس، بيا؛ ويلكنسون، كلير؛ ووناكوت، آلان (مارس 2007). "تحسين مثبطات أسيل بيروليدين الجديدة لإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي، مما يؤدي إلى مرشح للتطوير". مجلة الكيمياء الطبية . 50 (5): 897-900 . doi : 10.1021/jm061207r . PMID 17269759 . 
  27. 1 2 3 سترادر، دوريس ب.؛ سيف، ليونارد ب. (فبراير 2012). "نبذة تاريخية عن علاج التهاب الكبد الفيروسي ج" . أمراض الكبد السريرية . 1 (1): 6-11 . doi : 10.1002/cld.1 . PMC 6490695. PMID 31186837 .  
  28. 1 2 3 4 5 جداوي، أيمن؛ إبراهيم، ياسمين ف.؛ الباهي، نبيل م.؛ إبراهيم، محمد أ. (31 مارس 2017). "الأدوية المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي ذات التأثير المباشر: علم الصيدلة السريرية والتوجهات المستقبلية" . مجلة الطب الباطني الانتقالي . 5 (1): 8-17 . doi : 10.1515/jtim-2017-0007 . PMC 5490957. PMID 28680834 .