نيف (بروتين)

بروتين Nef (العامل التنظيمي السلبي) هو بروتين صغير، يتراوح وزنه الجزيئي بين 27 و35 كيلو دالتون ، مُرتبط بحمض الميريستيك، ويُشفّر بواسطة فيروسات اللينتيفيروسات التي تصيب الرئيسيات . تشمل هذه الفيروسات فيروسات نقص المناعة البشرية (HIV-1 وHIV-2) وفيروس نقص المناعة القردي (SIV). يتمركز بروتين Nef بشكل أساسي في السيتوبلازم ، ولكنه يتواجد جزئيًا في الغشاء البلازمي ، وهو أحد البروتينات العديدة التي يُنتجها العامل الممرض ، والمعروفة بعوامل الضراوة ، والتي تعمل على التلاعب بالآليات الخلوية للمضيف، مما يسمح بإصابة العامل الممرض أو بقائه أو تكاثره. ^{[ 1 ]} يرمز Nef إلى "العامل السلبي"، وعلى الرغم من أنه يُعتبر غالبًا ضروريًا لتكاثر فيروس HIV-1، إلا أن هذا البروتين الفيروسي يرفع بشكل ملحوظ من تركيز الفيروس في المضيفين المصابين. ^{[ 2 ]}

يضمن ظهور بروتين Nef في المراحل المبكرة من دورة حياة الفيروس تنشيط الخلايا التائية واستمرار العدوى، وهما سمتان أساسيتان لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية . يُحفز ظهور بروتين Nef الفيروسي العديد من التغيرات داخل الخلية المصابة، بما في ذلك تعديل التعبير البروتيني على سطح الخلية، وإعادة تشكيل الهيكل الخلوي ، ونقل الإشارات. ولأن حالة تنشيط الخلية المصابة تلعب دورًا هامًا في معدل نجاح عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، فمن الضروري تهيئة الخلايا التائية غير النشطة للاستجابة لمحفزات مستقبلات الخلايا التائية (TCR). يُخفض بروتين Nef الخاص بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول عتبة تنشيط الخلايا اللمفاوية CD4 ⁺ ، ولكنه غير كافٍ لإحداث التنشيط في غياب المحفزات الخارجية. ^{[ 3 ]}

عن طريق خفض التعبير عن CD4 و Lck على سطح الخلية ، يُحدث بروتين Nef استجابةً ضيقةً لمستقبلات الخلايا التائية (TCR)، مما يُرجّح أنه يُحسّن إنتاج فيروس HIV-1 ويُهيّئ مجموعةً من الخلايا القابلة للإصابة. يُعيد Nef توجيه Lck النشط كيميائيًا بعيدًا عن غشاء البلازما إلى الجسيمات الداخلية المبكرة والمُعاد تدويرها (RE) وشبكة غولجي العابرة (TGN). تكون مجموعات Lck الفرعية المرتبطة بـ RE/TGN في الخلايا المُعبّرة عن Nef في هيئة نشطة تحفيزيًا، وبالتالي قادرة على إرسال الإشارات. ^{[ 4 ]} بينما تحدث إشارات TCR على غشاء البلازما (PM)، يحدث تنشيط Ras - GTPase في الحجيرات الخلوية، بما في ذلك جهاز غولجي. يؤدي إثراء Lck النشط في هذه الحجيرات بفعل Nef إلى زيادة نشاط RAS الموضعي وتعزيز تنشيط كيناز Erk وإنتاج إنترلوكين-2 (IL-2). ^{[ 5 ]} بما أن الإنترلوكين-2 معروف بقدرته على تنشيط نمو وتكاثر وتمايز الخلايا التائية لتصبح خلايا تائية فعالة، فإن هذا يُعد تأثيرًا ذاتيًا يُنشئ مجموعة جديدة من الخلايا التي يستطيع فيروس نقص المناعة البشرية-1 إصابتها. كما أن التنشيط الذاتي للخلية المصابة بواسطة الإنترلوكين-2 يحفزها لتصبح خلية فعالة، ويبدأ الآلية التي يعتمد عليها فيروس نقص المناعة البشرية-1 في تكاثره.

للتهرب من الاستجابة المناعية للمضيف، يُقلل بروتين Nef من التعبير السطحي والكلي لبروتين CTLA -4، وهو مُعدِّل مناعي سلبي، عن طريق استهدافه للتحلل الليزوزومي . وعلى عكس CD28 الذي يُنشِّط الخلايا التائية، يُعد CTLA-4 بمثابة "مفتاح إيقاف" يمنع إنتاج الفيروس في حال تنشيطه. وقد اكتسبت الفيروسات البطيئة ، مثل فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1)، بروتينات مثل Nef التي تؤدي مجموعة واسعة من الوظائف، بما في ذلك تحديد CTLA-4 قبل وصوله إلى الغشاء البلازمي ووسمه للتحلل. ^{[ 6 ]} ومن المعروف أيضًا أن Nef يُفسفر ويُعطِّل Bad ، وهو عضو مُحفِّز للموت الخلوي المبرمج من عائلة Bcl-2، وبالتالي يحمي الخلايا المصابة من الموت الخلوي المبرمج .

يُعتقد أن إعادة تشكيل الهيكل الخلوي تُقلل من إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) خلال المراحل المبكرة من العدوى، كما أنها تتأثر بدرجة ما ببروتين Nef. وتتأثر إعادة تشكيل الأكتين عمومًا بعامل قطع الأكتين، الكوفيلين. يستطيع بروتين Nef الارتباط بالكيناز الخلوي PAK2 الذي يُفسفر الكوفيلين ويُعطله، مما يُعيق إشارات مستقبلات الخلايا التائية في المراحل المبكرة.

كانت مجموعة بنك الدم في سيدني (SBBC) عبارة عن مجموعة من ثمانية مرضى لم تظهر عليهم أعراض المرض لسنوات عديدة بعد الإصابة الأولية عن طريق نقل الدم من متبرع دم مصاب. وأظهرت التحليلات اللاحقة أن سلالة الفيروس كانت متغيراً محذوفاً منه جين Nef. ^{[ 7 ]}

لم يتم تجربة لقاح فيروسي محذوف منه جين Nef على البشر على الرغم من نجاح اختباره على قرود الريسوس . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

• بنية وجينوم فيروس نقص المناعة البشرية

• مايكل سميث. "بروتين فيروس نقص المناعة البشرية يخفي الخلايا المصابة عن الجهاز المناعي" . MedPageToday.com . تاريخ الاسترجاع: 26 سبتمبر 2008 .