الخلايا التائية

الموسوعة الحرة

تُعدّ الخلايا التائية (المعروفة أيضاً بالخلايا اللمفاوية التائية ) جزءاً مهماً من الجهاز المناعي، وتلعب دوراً محورياً في الاستجابة المناعية التكيفية . ويمكن تمييز الخلايا التائية عن الخلايا اللمفاوية الأخرى بوجود مستقبلات الخلايا التائية (TCR) على سطحها .

تنشأ الخلايا التائية من الخلايا الجذعية المكونة للدم ، [ 1 ] الموجودة في نخاع العظم . ثم تهاجر الخلايا التائية النامية إلى الغدة الزعترية لتتطور (أو تنضج). وقد اشتق اسم الخلايا التائية من الغدة الزعترية. [ 2 ] [ 3 ] بعد هجرتها إلى الغدة الزعترية، وتحفيزها بواسطة الثيموسين، تنضج الخلايا السلفية إلى عدة أنواع متميزة من الخلايا التائية. ويستمر تمايز الخلايا التائية حتى بعد مغادرتها الغدة الزعترية. وتؤدي مجموعات من أنواع فرعية محددة ومتمايزة من الخلايا التائية وظائف مهمة ومتنوعة في التحكم في الاستجابة المناعية وتشكيلها .

إحدى هذه الوظائف هي موت الخلايا بوساطة المناعة، ويتم ذلك بواسطة نوعين رئيسيين: الخلايا التائية القاتلة CD8 + ( الخلايا التائية السامة، والخلايا التائية الفعالة النوعية لمستضدات الورم ) والخلايا التائية المساعدة CD4 + ، وقد سُميت كل منهما نسبةً لوجود بروتينات CD8 أو CD4 على سطحها. تُعرف الخلايا التائية CD8 + أيضًا باسم "الخلايا التائية القاتلة"، وهي سامة للخلايا ، نظرًا لقدرتها على قتل الخلايا المصابة بالفيروسات والخلايا السرطانية مباشرةً. كما تستطيع هذه الخلايا استخدام بروتينات إشارة صغيرة، تُعرف باسم السيتوكينات ، لاستقطاب أنواع أخرى من الخلايا عند إطلاق استجابة مناعية. من ناحية أخرى، تعمل الخلايا التائية المساعدة CD4 + كخلايا مساعدة. على عكس الخلايا التائية القاتلة CD8+، تعمل الخلايا التائية المساعدة CD4 + ( TH ) عن طريق تنشيط خلايا الذاكرة البائية والخلايا التائية السامة، مما يؤدي إلى استجابة مناعية أكبر . تعتمد الاستجابة المناعية التكيفية المحددة التي تنظمها الخلايا التائية المساعدة على نوعها الفرعي (أي الخلايا التائية المساعدة 1، والخلايا التائية المساعدة 2، والخلايا التائية المساعدة 17، والخلايا التائية التنظيمية)، [ 4 ] والتي تتميز بأنواع السيتوكينات التي تفرزها. [ 2 ]

تُعدّ الخلايا التائية التنظيمية فئةً متميزةً أخرى من الخلايا التائية، تُوفّر آليةً حاسمةً للتسامح المناعي ، حيث تستطيع الخلايا المناعية التمييز بين الخلايا الغازية وخلايا الجسم. وهذا يمنع الخلايا المناعية من التفاعل بشكلٍ غير مناسب ضد خلايا الجسم نفسه، وهو ما يُعرف بالاستجابة المناعية الذاتية . ولهذا السبب، تُسمى هذه الخلايا التائية التنظيمية أيضًا بالخلايا التائية "الكابحة". ويمكن للخلايا السرطانية استغلال هذه الخلايا التائية التنظيمية نفسها لمنع التعرّف عليها، وبالتالي منع الاستجابة المناعية ضدها.

تطوير

الأصل والتطور المبكر والهجرة إلى الغدة الزعترية

تنشأ جميع الخلايا التائية من الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) التي تحمل علامات c-kit + وSca1 +، والموجودة في نخاع العظم. في بعض الحالات، قد يكون منشأها كبد الجنين خلال التطور الجنيني . ثم تتمايز الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى خلايا سلفية متعددة القدرات (MPP) تحتفظ بقدرتها على أن تصبح خلايا نخاعية وخلايا لمفاوية . بعد ذلك، تستمر عملية التمايز إلى خلية سلفية لمفاوية مشتركة (CLP)، والتي لا يمكنها التمايز إلا إلى خلايا تائية أو بائية أو قاتلة طبيعية (NK). [ 5 ] ثم تهاجر هذه الخلايا السلفية اللمفاوية المشتركة عبر الدم إلى الغدة الزعترية، حيث تستقر فيها . ومن ثم تُعرف باسم الخلايا الزعترية ، وهي المرحلة غير الناضجة من الخلية التائية.

تُعرف الخلايا الأولى التي تصل إلى الغدة الزعترية عادةً بالخلايا السالبة المزدوجة ، لأنها لا تُظهر أيًا من المستقبلات المساعدة CD4 أو CD8 . تُسمى خلايا CLP الوافدة حديثًا ، والتي تحمل العلامات CD4− CD8− CD44 + CD25− ckit + ، بالخلايا السلفية الزعترية المبكرة ( ETP). [ 6 ] تخضع هذه الخلايا بعد ذلك لدورة انقسام، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى التعبير عن c-kit، وتُسمى بالخلايا السالبة المزدوجة الأولى (DN1). ولكي تتحول الخلايا الزعترية إلى خلايا تائية، يجب أن تمر بمراحل متعددة من الخلايا السالبة المزدوجة، بالإضافة إلى الانتقاء الإيجابي والانتقاء السلبي.

يمكن تحديد الخلايا التائية السلبية المزدوجة من خلال التعبير السطحي عن CD2 و CD5 و CD7 . خلال هذه المرحلة، يتوقف التعبير عن CD34 ويظهر CD1 . أما التعبير عن كل من CD4 وCD8 فيجعلها إيجابية مزدوجة ، وتنضج لتصبح إما خلايا CD4 + أو CD8 + .

تطوير مستقبلات الخلايا التائية

تُعدّ عملية تكوين مستقبلات الخلايا التائية الوظيفية (TCR) خطوةً حاسمةً في نضوج الخلايا التائية. تحتوي كل خلية تائية ناضجة في نهاية المطاف على مستقبل TCR فريد يتفاعل مع نمط عشوائي، مما يسمح للجهاز المناعي بالتعرف على أنواع عديدة من مسببات الأمراض . هذه العملية ضرورية لتطوير مناعة ضد التهديدات التي لم يواجهها الجهاز المناعي من قبل، إذ بفضل التباين العشوائي، سيكون هناك دائمًا مستقبل TCR واحد على الأقل يُطابق أي مسبب مرض جديد.

لا يمكن للخلايا التائية في الغدة الزعترية أن تصبح خلايا تائية نشطة إلا بعد اجتيازها عملية تكوين مستقبلات الخلايا التائية (TCR) الوظيفية. تتكون مستقبلات الخلايا التائية من مكونين رئيسيين: سلسلة ألفا وسلسلة بيتا. تحتوي كلتا السلسلتين على عناصر عشوائية مصممة لإنتاج مجموعة واسعة من مستقبلات الخلايا التائية المختلفة، ولكن نظرًا لهذا التنوع الهائل، يجب اختبارها للتأكد من فعاليتها. أولًا، تحاول الخلايا التائية تكوين سلسلة بيتا وظيفية، باختبارها مقابل سلسلة ألفا "وهمية". ثم تحاول تكوين سلسلة ألفا وظيفية. بمجرد إنتاج مستقبلات الخلايا التائية الفعالة، يجب على الخلايا اختبار قدرتها على تحديد التهديدات بشكل صحيح، وللقيام بذلك، يلزمها التعرف على معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) في الجسم، في عملية تُعرف بالانتقاء الإيجابي. يجب على الخلية التائية أيضًا التأكد من عدم تفاعلها سلبًا مع مستضدات "الذات" ، وهو ما يُسمى بالانتقاء السلبي. إذا نجح كل من الانتقاء الإيجابي والسلبي، تصبح مستقبلات الخلايا التائية فعالة تمامًا، وتتحول الخلية التائية إلى خلية تائية.

اختيار سلسلة بيتا لمستقبلات الخلايا التائية

في المرحلة DN2 (CD44 + CD25 + )، تُزيد الخلايا من التعبير عن جيني إعادة التركيب RAG1 وRAG2، وتُعيد ترتيب موضع TCRβ ، مُدمجةً جينات إعادة تركيب VDJ وجينات المنطقة الثابتة في محاولة لإنشاء سلسلة TCRβ وظيفية. ومع تقدم الخلية التائية النامية إلى المرحلة DN3 (CD44- CD25 + ) ، تُعبّر الخلية التائية عن سلسلة ألفا ثابتة تُسمى pre-Tα إلى جانب جين TCRβ. إذا ارتبطت سلسلة بيتا المُعاد ترتيبها بنجاح مع سلسلة ألفا الثابتة، تُنتج إشارات تُوقف إعادة ترتيب سلسلة بيتا (وتُسكت الأليل البديل). [ 7 ] على الرغم من أن هذه الإشارات تتطلب وجود pre-TCR على سطح الخلية، إلا أنها مستقلة عن ارتباط الليجاند بـ pre-TCR. إذا نجحت السلاسل في الاقتران، يتشكل مستقبل ما قبل الخلايا التائية (pre-TCR)، وتُقلل الخلية من مستوى CD25 وتُسمى خلية DN4 (CD25 − CD44 − ). ثم تخضع هذه الخلايا لدورة من التكاثر، وتبدأ في إعادة ترتيب موضع TCRα خلال المرحلة الإيجابية المزدوجة .

الانتقاء الإيجابي

تستغرق عملية الانتقاء الإيجابي من 3 إلى 4 أيام وتحدث في قشرة الغدة الزعترية. [ 8 ] تهاجر الخلايا الزعترية ثنائية الإيجابية (CD4 + /CD8 + ) إلى عمق قشرة الغدة الزعترية ، حيث تُعرض عليها مستضدات ذاتية . تُعبر الخلايا الظهارية لقشرة الغدة الزعترية عن هذه المستضدات الذاتية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، الموجودة على سطح هذه الخلايا. تتلقى الخلايا الزعترية التي تتفاعل جيدًا مع MHC-I أو MHC-II فقط "إشارة بقاء" حيوية، بينما لا تتلقى الخلايا التي لا تتفاعل بقوة كافية أي إشارة وتموت . تضمن هذه العملية أن تتمتع الخلايا الزعترية الباقية بـ"ألفة MHC"، مما يعني أنها ستُظهر ألفة ارتباط أقوى بأليلات MHC محددة في ذلك الكائن الحي. [ 9 ] لن تجتاز الغالبية العظمى من الخلايا الزعترية النامية عملية الانتقاء الإيجابي، وتموت خلال هذه العملية. [ 10 ]

يُحدد مصير الخلايا التائية في الغدة الزعترية خلال عملية الانتقاء الإيجابي. فالخلايا ثنائية الإيجابية (CD4 + /CD8 + ) التي تتفاعل جيدًا مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) ستتحول في النهاية إلى خلايا CD4 + "مساعدة"، بينما تنضج الخلايا التائية التي تتفاعل جيدًا مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) لتصبح خلايا CD8 + "قاتلة". تتحول الخلية التائية إلى خلية CD4 + عن طريق خفض التعبير عن مستقبلات CD8 الموجودة على سطحها. إذا لم تفقد الخلية إشارتها، فستستمر في خفض التعبير عن CD8 لتصبح خلية CD4 + ، وبذلك تصبح كل من خلايا CD8 + وCD4 + خلايا أحادية الإيجابية . [ 11 ]

لا تقوم هذه العملية بتصفية الخلايا التي قد تسبب أمراض المناعة الذاتية . وتُزال الخلايا التي يُحتمل أن تكون مناعية ذاتية من خلال عملية الانتقاء السلبي التالية، والتي تحدث في لب الغدة الزعترية.

الاختيار السلبي

تُزيل عملية الانتقاء السلبي الخلايا التائية القادرة على الارتباط بقوة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) الذاتية. تهاجر الخلايا التائية التي تنجو من الانتقاء الإيجابي نحو حدود القشرة والنخاع في الغدة الزعترية. أثناء وجودها في النخاع، تُعرض عليها مرة أخرى مستضدات ذاتية معروضة على معقد التوافق النسيجي الرئيسي للخلايا الظهارية الزعترية النخاعية (mTECs). [ 12 ] يجب أن تكون خلايا mTECs إيجابية لمنظم المناعة الذاتية (AIRE + ) للتعبير بشكل صحيح عن المستضدات الخاصة بالأنسجة على ببتيدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى. تُبتلع بعض خلايا mTECs بواسطة الخلايا المتغصنة الزعترية ؛ مما يجعلها خلايا عارضة للمستضدات (APCs) سلبية لمنظم المناعة الذاتية ( AIRE- ) ، مما يسمح بعرض المستضدات الذاتية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (يجب أن تتفاعل خلايا CD4 + المنتقاة إيجابياً مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية هذه، وبالتالي يجب أن تكون خلايا APCs، التي تمتلك معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، موجودة لعملية الانتقاء السلبي لخلايا CD4 + التائية). تتلقى الخلايا التائية التي تتفاعل بقوة مفرطة مع المستضد الذاتي إشارة موت مبرمج تؤدي إلى موت الخلية. مع ذلك، يتم اختيار بعض هذه الخلايا لتصبح خلايا تائية تنظيمية (T reg) . أما الخلايا المتبقية فتخرج من الغدة الزعترية كخلايا تائية ساذجة ناضجة ، تُعرف أيضًا بالخلايا التائية المهاجرة حديثًا من الغدة الزعترية. [ 13 ] تُعد هذه العملية عنصرًا هامًا في التحمل المناعي المركزي ، وتعمل على منع تكوين الخلايا التائية ذاتية التفاعل القادرة على إحداث أمراض المناعة الذاتية في الجسم.

ملخص تطوير TCR

يُعدّ اختيار بيتا نقطة التفتيش الأولى، حيث يُسمح للخلايا التائية التي تستطيع تكوين مستقبلات ما قبل الخلايا التائية (pre-TCR) وظيفية (بسلسلة ألفا ثابتة وسلسلة بيتا وظيفية) بمواصلة التطور في الغدة الزعترية. بعد ذلك، يتحقق الاختيار الإيجابي من نجاح الخلايا التائية في إعادة ترتيب موضع مستقبلات الخلايا التائية ألفا (TCRα) وقدرتها على التعرّف على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) بألفة مناسبة. ثمّ يُزيل الاختيار السلبي في النخاع الخلايا التائية التي ترتبط بقوة شديدة بالمستضدات الذاتية المُعبر عنها على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي. تسمح عمليات الاختيار هذه بتحمّل الجهاز المناعي للذات. عادةً ما تكون الخلايا التائية الساذجة التي تغادر الغدة الزعترية (عبر الوصلة القشرية النخاعية) مقيدة ذاتيًا، ومتسامحة ذاتيًا، وإيجابية أحادية.

إنتاج الغدة الزعترية

يموت حوالي 98% من الخلايا التائية في الغدة الزعترية أثناء مراحل نموها، إما بسبب فشل عملية الانتقاء الإيجابي أو السلبي، بينما ينجو 2% منها ويغادر الغدة الزعترية ليصبح خلايا تائية ناضجة ذات كفاءة مناعية. [ 14 ] وتساهم الغدة الزعترية بعدد أقل من الخلايا مع تقدم العمر. فمع انكماش الغدة الزعترية بنسبة 3% تقريبًا [ 15 ] سنويًا خلال منتصف العمر، يحدث انخفاض مماثل في إنتاج الخلايا التائية الساذجة في الغدة الزعترية، مما يجعل تكاثر الخلايا التائية المحيطية وتجديدها يلعبان دورًا أكبر في حماية كبار السن.

أنواع الخلايا التائية

تُصنَّف الخلايا التائية إلى مجموعات فرعية بناءً على وظائفها. تُنتقى الخلايا التائية CD4 وCD8 في الغدة الزعترية، لكنها تخضع لمزيد من التمايز في الأنسجة المحيطية لتصبح خلايا متخصصة ذات وظائف مختلفة. حُدِّدت المجموعات الفرعية للخلايا التائية في البداية بناءً على وظائفها، ولكنها ترتبط أيضًا بأنماط التعبير الجيني أو البروتيني.

الخلايا التائية التكيفية التقليدية

الخلايا التائية المساعدة CD4 +

تصوير المجموعات الفرعية الرئيسية المختلفة للخلايا التائية الموجبة لـ CD4 مع السيتوكينات وعوامل النسخ المرتبطة بها.

تُساعد الخلايا التائية المساعدة (خلايا T H ) الخلايا اللمفاوية الأخرى، بما في ذلك نضوج الخلايا البائية إلى خلايا بلازمية وخلايا بائية ذاكرة ، وتنشيط الخلايا التائية السامة والبلعميات . تُعرف هذه الخلايا أيضًا باسم الخلايا التائية CD4 + نظرًا لتعبيرها عن بروتين CD4 السكري على أسطحها. تُنشط الخلايا التائية المساعدة عند عرض مستضدات ببتيدية عليها بواسطة جزيئات MHC من الفئة الثانية ، والتي تُعبر عنها الخلايا العارضة للمستضدات (APCs). بمجرد تنشيطها، تنقسم بسرعة وتُفرز السيتوكينات التي تُنظم الاستجابة المناعية أو تُساعدها. يمكن لهذه الخلايا أن تتمايز إلى أحد الأنواع الفرعية العديدة، والتي لها أدوار مختلفة. تُوجه السيتوكينات الخلايا التائية إلى أنواع فرعية مُحددة. [ 16 ]

مجموعات فرعية من الخلايا التائية المساعدة CD4 +
نوع الخليةالسيتوكينات المنتجةعامل النسخ الرئيسيدورها في الدفاع المناعيالأمراض ذات الصلة
Th1IFNγ ، IL-2تيبيتإنتاج استجابة التهابية، وهي عنصر أساسي للدفاع ضد البكتيريا والفيروسات والسرطان داخل الخلايا.التصلب المتعدد، داء السكري من النوع الأول
Th2IL-4، IL-5، IL-13GATA-3ذات أهمية مناعية ضد مسببات الأمراض خارج الخلية، مثل العدوى بالديدانالربو والأمراض التحسسية الأخرى
Th17IL-17F، IL-17A، IL-22RORγtالدفاع ضد مسببات الأمراض المعوية وعلى الحواجز المخاطيةالتصلب المتعدد، التهاب المفاصل الروماتويدي، الصدفية
Th9 [ 17 ] [ 18 ]IL-9IRF4، PU.1الدفاع ضد الديدان الطفيلية والالتهاب التحسسي المعتمد على الخلاياتصلب متعدد
TfhIL-21، IL-4Bcl-6تساعد الخلايا البائية على إنتاج الأجسام المضادةالربو والأمراض التحسسية الأخرى
Th22 [ 19 ] [ 18 ]IL-22AHRآلية حدوث أمراض الجهاز التنفسي التحسسية، ومضادة للالتهابات بشكل أساسيداء كرون، التهاب المفاصل الروماتويدي، الأورام

الخلايا التائية السامة CD8+

صورة فائقة الدقة لمجموعة من الخلايا التائية السامة للخلايا تحيط بخلية سرطانية

تقوم الخلايا التائية السامة (الخلايا التائية السامة ، أو الخلايا التائية القاتلة) بتدمير الخلايا المصابة بالفيروسات والخلايا السرطانية، كما أنها تلعب دورًا في رفض الأعضاء المزروعة . وتتميز هذه الخلايا بوجود بروتين CD8 على سطحها. تتعرف الخلايا التائية السامة على أهدافها من خلال الارتباط بببتيدات قصيرة (يتراوح طولها بين 8 و11 حمضًا أمينيًا ) مرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ، الموجودة على سطح جميع الخلايا ذات النواة. كما تنتج الخلايا التائية السامة السيتوكينات الرئيسية IL-2 وIFNγ، والتي تؤثر بدورها على وظائف الخلايا الأخرى، ولا سيما البلاعم والخلايا القاتلة الطبيعية.

خلايا الذاكرة التائية

تتكاثر الخلايا التائية الساذجة وتتمايز إلى خلايا تائية ذاكرة وخلايا تائية فعالة بعد تعرضها لمستضدها الخاص ضمن جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) على سطح خلية عرض مستضد متخصصة (مثل خلية متغصنة). ويتطلب حدوث هذه العملية وجود تحفيز مشترك مناسب عند التعرض للمستضد. تاريخيًا، كان يُعتقد أن خلايا الذاكرة التائية تنتمي إما إلى نوعين فرعيين: الخلايا الفعالة أو خلايا الذاكرة المركزية، ولكل منهما مجموعة مميزة من علامات سطح الخلية (انظر أدناه). [ 20 ] لاحقًا، تم اكتشاف العديد من المجموعات الجديدة من خلايا الذاكرة التائية، بما في ذلك خلايا الذاكرة التائية المقيمة في الأنسجة (Trm)، وخلايا الذاكرة الجذعية TSCM، وخلايا الذاكرة التائية الافتراضية. السمة المشتركة لجميع أنواع خلايا الذاكرة التائية هي طول عمرها وقدرتها على التكاثر السريع إلى أعداد كبيرة من الخلايا التائية الفعالة عند إعادة تعرضها لمستضدها الخاص. وبهذه الآلية، تُزوّد ​​هذه الخلايا الجهاز المناعي بـ"ذاكرة" ضد مسببات الأمراض التي سبق التعرض لها. قد تكون الخلايا التائية الذاكرة إما CD4 + أو CD8 + وعادة ما تعبر عن CD45RO . [ 21 ]

أنواع فرعية من خلايا الذاكرة التائية:

  • تُعبّر خلايا الذاكرة المركزية التائية (خلايا T CM ) عن CD45RO، ومستقبل الكيموكين CC من النوع 7 (CCR7)، و L-selectin (CD62L). كما تُظهر هذه الخلايا تعبيرًا متوسطًا إلى عالٍ عن CD44 . وتوجد هذه المجموعة الفرعية من خلايا الذاكرة عادةً في العقد اللمفاوية والدورة الدموية الطرفية. (ملاحظة: يُستخدم التعبير عن CD44 عادةً للتمييز بين خلايا الذاكرة التائية الساذجة في الفئران).
  • تُعبّر خلايا الذاكرة التائية الفعّالة (خلايا T EM وخلايا T EMRA ) عن CD45RO، لكنها تفتقر إلى التعبير عن CCR7 و L-selectin . كما أنها تُظهر تعبيرًا متوسطًا إلى عالٍ عن CD44 . تفتقر هذه الخلايا التائية الذاكرة إلى مستقبلات التوجيه إلى العقد اللمفاوية، ولذلك توجد في الدورة الدموية الطرفية والأنسجة. [ 22 ] تشير T EMRA إلى خلايا الذاكرة الفعّالة المتمايزة نهائيًا والتي تُعيد التعبير عن CD45RA، وهو مؤشر يوجد عادةً على الخلايا التائية الساذجة. [ 23 ]
  • تستوطن الخلايا التائية الذاكرة المقيمة في الأنسجة (TRM ) الأنسجة (الجلد، الرئة، إلخ) دون إعادة تدويرها. أحد المؤشرات السطحية للخلايا المرتبطة بـ TRM هو αeβ7 الداخلي، المعروف أيضًا باسم CD103. [ 24 ]
  • تختلف خلايا الذاكرة التائية الافتراضية (T <sub>VM</sub> ) عن مجموعات الذاكرة الأخرى في أنها لا تنشأ نتيجة لتوسع استنساخي قوي. وبالتالي، على الرغم من وفرة هذه المجموعة ككل في الدورة الدموية الطرفية، فإن استنساخات خلايا الذاكرة التائية الافتراضية الفردية تتواجد بترددات منخفضة نسبيًا. إحدى النظريات هي أن التكاثر المتوازن هو ما يُنشئ هذه المجموعة من الخلايا التائية. مع أن خلايا الذاكرة التائية الافتراضية CD8 كانت أول ما وُصف، [ 25 ] فقد بات من المعروف الآن وجود خلايا الذاكرة التائية الافتراضية CD4 أيضًا. [ 26 ]

الخلايا التائية التنظيمية CD4 +

تُعد الخلايا التائية التنظيمية ضرورية للحفاظ على التسامح المناعي . ويتمثل دورها الرئيسي في إيقاف المناعة التي تتوسطها الخلايا التائية قرب نهاية الاستجابة المناعية، وقمع الخلايا التائية ذاتية التفاعل التي أفلتت من عملية الانتقاء السلبي في الغدة الزعترية.

تم وصف فئتين رئيسيتين من خلايا CD4 + T reg - خلايا FOXP3 + T reg وخلايا FOXP3 − T reg .

يمكن أن تتطور الخلايا التائية التنظيمية إما خلال النمو الطبيعي في الغدة الزعترية، وتُعرف حينها بالخلايا التائية التنظيمية الزعترية ، أو يمكن تحفيزها في الأنسجة المحيطية وتُسمى بالخلايا التائية التنظيمية المشتقة من الأنسجة المحيطية . وقد سُميت هاتان المجموعتان الفرعيتان سابقًا "الخلايا الطبيعية" و"الخلايا التكيفية" (أو "الخلايا المُستحثة")، على التوالي. [ 27 ] تتطلب كلتا المجموعتين الفرعيتين التعبير عن عامل النسخ FOXP3 الذي يُستخدم لتحديد الخلايا. يمكن أن تمنع طفرات جين FOXP3 تطور الخلايا التائية التنظيمية، مما يُسبب مرض المناعة الذاتية المميت IPEX .

تتمتع أنواع أخرى من الخلايا التائية بنشاط مثبط، لكنها لا تُعبّر عن FOXP3 بشكلٍ دائم. تشمل هذه الأنواع خلايا Tr1 و Th3 ، التي يُعتقد أنها تنشأ أثناء الاستجابة المناعية وتعمل عن طريق إنتاج جزيئات مثبطة. ترتبط خلايا Tr1 بالإنترلوكين-10، بينما ترتبط خلايا Th3 بعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) . وقد أُضيفت خلايا Th17 مؤخرًا إلى هذه القائمة. [ 28 ]

الخلايا التائية الشبيهة بالخلايا التائية الفطرية

تمثل الخلايا التائية الشبيهة بالخلايا الفطرية، أو الخلايا التائية غير التقليدية، بعض المجموعات الفرعية من الخلايا التائية التي تتصرف بشكل مختلف في المناعة. فهي تحفز استجابات مناعية سريعة، بغض النظر عن تعبير معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، على عكس نظيراتها التقليدية (الخلايا التائية المساعدة CD4 والخلايا التائية السامة CD8)، التي تعتمد على التعرف على مستضدات الببتيد في سياق جزيء MHC. إجمالاً، توجد ثلاث مجموعات رئيسية من الخلايا التائية غير التقليدية: خلايا NKT، وخلايا MAIT، وخلايا غاما دلتا التائية. وقد تم بالفعل تحديد أدوارها الوظيفية بشكل جيد في سياق العدوى والسرطان. [ 29 ] علاوة على ذلك، يجري ترجمة هذه المجموعات الفرعية من الخلايا التائية إلى العديد من العلاجات ضد الأورام الخبيثة، مثل سرطان الدم (اللوكيميا). [ 30 ]

الخلايا التائية القاتلة الطبيعية

تُشكل الخلايا التائية القاتلة الطبيعية (خلايا NKT - لا ينبغي الخلط بينها وبين الخلايا القاتلة الطبيعية للجهاز المناعي الفطري) حلقة وصل بين الجهاز المناعي التكيفي والجهاز المناعي الفطري . على عكس الخلايا التائية التقليدية التي تتعرف على مستضدات الببتيد البروتينية التي تُعرض بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، تتعرف خلايا NKT على مستضدات الغليكوليبيد التي يُعرضها CD1d . بمجرد تنشيطها، تستطيع هذه الخلايا أداء وظائف تُنسب إلى كل من الخلايا التائية المساعدة والسامة: إنتاج السيتوكينات وإطلاق جزيئات مُحللة للخلايا/قاتلة للخلايا. كما أنها قادرة على التعرف على بعض الخلايا السرطانية والخلايا المصابة بفيروسات الهربس والقضاء عليها. [ 31 ]

الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي

تُظهر الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي (MAIT) خصائص مناعية فطرية شبيهة بالخلايا الفعالة. [ 32 ] [ 33 ] توجد خلايا MAIT لدى البشر في الدم والكبد والرئتين والأغشية المخاطية ، حيث تُدافع ضد النشاط الميكروبي والعدوى. [ 32 ] يُعد البروتين MR1 ، الشبيه ببروتين MHC من الفئة الأولى ، مسؤولاً عن عرض مستقلبات فيتامين B المنتجة بكتيريًا على خلايا MAIT. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] بعد عرض المستضد الغريب بواسطة MR1، تُفرز خلايا MAIT السيتوكينات المُحفزة للالتهاب ، وهي قادرة على تحليل الخلايا المصابة بالبكتيريا. [ 32 ] [ 36 ] يمكن أيضًا تنشيط خلايا MAIT من خلال إشارات مستقلة عن MR1. [ 36 ] بالإضافة إلى امتلاكها وظائف شبيهة بالخلايا المناعية الفطرية، تدعم هذه المجموعة الفرعية من الخلايا التائية الاستجابة المناعية التكيفية ، ولها نمط ظاهري شبيه بالخلايا الذاكرة. [ 32 ] علاوة على ذلك، يُعتقد أن خلايا MAIT تلعب دورًا في أمراض المناعة الذاتية ، مثل التصلب المتعدد والتهاب المفاصل ومرض التهاب الأمعاء ، [ 37 ] [ 38 ] على الرغم من أن الأدلة القاطعة لم تُنشر بعد. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

خلايا تي غاما دلتا

تمثل خلايا غاما دلتا التائية (γδ T cells) مجموعة فرعية صغيرة من الخلايا التائية التي تمتلك مستقبلات TCR من نوع γδ بدلاً من مستقبلات TCR من نوع αβ على سطحها. وتُعبر غالبية الخلايا التائية عن سلاسل مستقبلات TCR من نوع αβ. وتُعد هذه المجموعة من الخلايا التائية أقل شيوعًا في البشر والفئران (حوالي 2% من إجمالي الخلايا التائية)، وتوجد في الغالب في الغشاء المخاطي للأمعاء ، ضمن مجموعة من الخلايا اللمفاوية داخل الظهارة . وفي الأرانب والأغنام والدجاج، قد يصل عدد خلايا γδ التائية إلى 60% من إجمالي الخلايا التائية. ولا تزال الجزيئات المستضدية التي تُنشط خلايا γδ التائية غير معروفة إلى حد كبير. ومع ذلك، فإن خلايا γδ التائية غير مقيدة بجزيئات MHC، ويبدو أنها قادرة على التعرف على البروتينات الكاملة بدلاً من الحاجة إلى عرض الببتيدات بواسطة جزيئات MHC على الخلايا العارضة للمستضدات . وتتعرف بعض خلايا γδ التائية في الفئران على جزيئات MHC من الفئة IB. تُشكّل خلايا γδ T البشرية التي تستخدم أجزاء الجينات Vγ9 وVδ2 غالبية خلايا γδ T في الدم المحيطي. وتتميز هذه الخلايا باستجابتها السريعة والنوعية لمجموعة من سلائف الإيزوبرينويد الفوسفورية غير الببتيدية ، والتي تُعرف مجتمعةً باسم المستضدات الفوسفورية ، والتي تُنتجها جميع الخلايا الحية تقريبًا. ومن أكثر المستضدات الفوسفورية شيوعًا في الخلايا الحيوانية والبشرية (بما في ذلك الخلايا السرطانية) إيزوبنتينيل بيروفوسفات (IPP) ونظيره ثنائي ميثيل أليل بيروفوسفات (DMPP). وتُنتج العديد من الميكروبات المركب النشط هيدروكسي-DMAPP ( HMB-PP ) ومقترناته أحادية النوكليوتيد، بالإضافة إلى IPP وDMAPP. وتُنتج الخلايا النباتية كلا النوعين من المستضدات الفوسفورية. وتشمل الأدوية المُنشطة لخلايا Vγ9/Vδ2 T البشرية المستضدات الفوسفورية الاصطناعية والأمينوبيسفوسفونات ، التي تُحفز إنتاج IPP/DMAPP الداخلي.

التفعيل

مسار تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية: تساهم الخلايا التائية في الدفاعات المناعية بطريقتين رئيسيتين؛ بعضها يوجه وينظم الاستجابات المناعية؛ والبعض الآخر يهاجم الخلايا المصابة أو السرطانية بشكل مباشر. [ 43 ]

يحدث تنشيط الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) من خلال الارتباط المتزامن لمستقبل الخلية التائية وجزيء محفز مساعد (مثل CD28 أو ICOS ) على سطح الخلية التائية بواسطة ببتيد معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHCII) وجزيئات محفزة مساعدة على سطح الخلية العارضة للمستضد ( APC) . كلا الارتباطين ضروريان لإنتاج استجابة مناعية فعالة؛ ففي غياب التحفيز المساعد ، تؤدي إشارات مستقبل الخلية التائية وحدها إلى فقدان الاستجابة المناعية . عادةً ما تُفعّل مسارات الإشارات اللاحقة للجزيئات المحفزة المساعدة مسار PI3K، مُولِّدةً PIP3 على غشاء الخلية، ومستقطبةً جزيئات إشارات تحتوي على نطاق PH مثل PDK1، وهي ضرورية لتنشيط PKC-θ ، وإنتاج IL-2 في نهاية المطاف . وتعتمد الاستجابة المثلى للخلايا التائية السامة (CD8 +) على إشارات الخلايا التائية المساعدة (CD4 +) . [ 44 ] تُعدّ خلايا CD4 + مفيدة في التنشيط الأولي لخلايا CD8+ التائية الساذجة استجابةً للمستضدات، وفي الحفاظ على خلايا CD8 + التائية الذاكرة بعد الإصابة بعدوى حادة. لذا، يُمكن أن يُفيد تنشيط خلايا CD4 + التائية عمل خلايا CD8 + التائية. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

تُوفّر الإشارة الأولى عن طريق ارتباط مستقبل الخلية التائية بالببتيد الخاص به المعروض على جزيئات MHCII الموجودة على الخلايا العارضة للمستضد. يقتصر وجود MHCII على ما يُسمى بالخلايا العارضة للمستضد المتخصصة، مثل الخلايا المتغصنة والخلايا البائية والبلعميات، على سبيل المثال لا الحصر. يتراوح طول الببتيدات المعروضة على الخلايا التائية CD8 + بواسطة جزيئات MHC من الفئة الأولى بين 8 و13 حمضًا أمينيًا؛ أما الببتيدات المعروضة على الخلايا التائية CD4 + بواسطة جزيئات MHC من الفئة الثانية فهي أطول، وعادةً ما يتراوح طولها بين 12 و25 حمضًا أمينيًا، [ 48 ] نظرًا لأن نهايات شق الارتباط في جزيء MHC من الفئة الثانية مفتوحة.

تأتي الإشارة الثانية من التحفيز المشترك، حيث تُحفز مستقبلات سطح الخلية العارضة للمستضد بواسطة عدد قليل نسبيًا من المحفزات، وعادةً ما تكون نواتج مسببات الأمراض، ولكن في بعض الأحيان نواتج تحلل الخلايا، مثل الأجسام الميتة أو بروتينات الصدمة الحرارية . مستقبل التحفيز المشترك الوحيد الذي تُعبر عنه الخلايا التائية الساذجة بشكل دائم هو CD28، لذا فإن التحفيز المشترك لهذه الخلايا يأتي من بروتيني CD80 و CD86 ، اللذين يشكلان معًا بروتين B7 (B7.1 وB7.2 على التوالي) على الخلية العارضة للمستضد. تُعبر مستقبلات أخرى عند تنشيط الخلية التائية، مثل OX40 وICOS، ولكن تعبيرها يعتمد بشكل كبير على CD28. تُمكّن الإشارة الثانية الخلية التائية من الاستجابة للمستضد. وبدونها، تُصبح الخلية التائية غير مستجيبة ، ويصعب عليها التنشيط في المستقبل. تمنع هذه الآلية الاستجابات غير المناسبة للذات، حيث لا تُعرض ببتيدات الذات عادةً مع تحفيز مشترك مناسب. بمجرد تنشيط الخلية التائية بشكل مناسب (أي بعد تلقيها الإشارة الأولى والثانية)، فإنها تُغير تعبيرها السطحي لمجموعة متنوعة من البروتينات. تشمل علامات تنشيط الخلايا التائية CD69 وCD71 وCD25 (وهو أيضًا علامة للخلايا التائية التنظيمية )، وHLA-DR (علامة لتنشيط الخلايا التائية البشرية). كما يزداد تعبير CTLA-4 على الخلايا التائية المنشطة، مما يُنافس CD28 على الارتباط ببروتينات B7. هذه آلية تحكم لمنع فرط تنشيط الخلية التائية. تُغير الخلايا التائية المنشطة أيضًا نمط غلكزة سطحها الخلوي. [ 49 ]

يوجد مستقبل الخلية التائية على شكل مُركّب من عدة بروتينات. يتألف مستقبل الخلية التائية نفسه من سلسلتين ببتيديتين منفصلتين، تُنتَجان من جيني مستقبل الخلية التائية ألفا وبيتا ( TCRα و TCRβ ) المستقلين. أما البروتينات الأخرى في هذا المُركّب فهي بروتينات CD3 : ثنائيات CD3εγ وCD3εδ غير المتجانسة، والأهم من ذلك، ثنائي CD3ζ المتجانس، الذي يحتوي على ستة أنماط ITAM . يمكن لبروتين Lck فسفرة أنماط ITAM على CD3ζ، مما يؤدي بدوره إلى استقطاب ZAP-70 . كما يمكن لـ Lck و/أو ZAP-70 فسفرة التيروزينات على العديد من الجزيئات الأخرى، ولا سيما CD28 و LAT و SLP-76 ، مما يسمح بتجميع مُركّبات الإشارة حول هذه البروتينات.

يقوم بروتين LAT المُفسفر بتجنيد بروتين SLP-76 إلى الغشاء، حيث يمكنه بدوره جلب بروتينات PLC-γ و VAV1 و Itk ، وربما PI3K . يقوم PLC-γ بفصل PI(4,5)P2 على الطبقة الداخلية للغشاء لإنتاج الوسائط النشطة ثنائي أسيل جليسرول ( DAG ) وإينوزيتول-1،4،5-ثلاثي الفوسفات ( IP3 ). كما يعمل PI3K على PIP2، فيفسفره لإنتاج فوسفاتيديل إينوزيتول-3،4،5-ثلاثي الفوسفات (PIP3). يرتبط DAG ببعض بروتينات كيناز C (PKCs) وينشطها. يُعد PKC-θ الأكثر أهمية في الخلايا التائية، فهو ضروري لتنشيط عاملي النسخ NF-κB وAP-1. يُحرر إنزيم PLC-γ جزيء IP3 من الغشاء وينتشر بسرعة لتنشيط مستقبلات قنوات الكالسيوم على الشبكة الإندوبلازمية ، مما يحفز إطلاق الكالسيوم في السيتوسول. يؤدي انخفاض مستوى الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية إلى تجمع بروتين STIM1 على غشاء الشبكة الإندوبلازمية، مما يؤدي إلى تنشيط قنوات CRAC في غشاء الخلية، والتي تسمح بتدفق المزيد من الكالسيوم إلى السيتوسول من الفضاء خارج الخلوي. يرتبط هذا الكالسيوم المتجمع في السيتوسول بالكالمودولين، الذي بدوره ينشط الكالسينيورين . ينشط الكالسينيورين بدوره عامل النسخ NFAT ، الذي ينتقل بعد ذلك إلى النواة. NFAT هو عامل نسخ ينشط نسخ مجموعة متعددة التأثيرات من الجينات، أبرزها IL-2، وهو سيتوكين يعزز التكاثر طويل الأمد للخلايا التائية المنشطة.

يمكن لـ PLC-γ أيضًا بدء مسار NF-κB . يُنشّط DAG إنزيم PKC-θ، الذي بدوره يُفسفر CARMA1، مما يؤدي إلى فكّ تشابكه ووظيفته كبروتين داعم. ترتبط المجالات السيتوبلازمية بالمُهايئ BCL10 عبر مجالات CARD (مجالات تنشيط وتجنيد الكاسبيز)؛ والذي بدوره يرتبط بـ TRAF6، الذي يُضاف إليه اليوبيكويتين عند K63. [ 50] لا يؤدي هذا النوع من إضافة اليوبيكويتين إلى تحلل البروتينات المستهدفة. بل يعمل على تجنيد NEMO وIKKα و-β وTAB1-2/TAK1. [ 51 ] يُفسفر TAK1 إنزيم IKK-β، الذي بدوره يُفسفر IκB مما يسمح بإضافة اليوبيكويتين عند K48: مما يؤدي إلى التحلل البروتيني. يمكن لـ Rel A و p50 بعد ذلك دخول النواة والارتباط بعنصر استجابة NF-κB. هذا، بالإضافة إلى إشارات NFAT، يسمح بالتنشيط الكامل لجين IL-2. [ 50 ]

في حين أن التنشيط في معظم الحالات يعتمد على تعرف مستقبلات الخلايا التائية (TCR) على المستضد، فقد وُصفت مسارات بديلة للتنشيط. على سبيل المثال، ثبت أن الخلايا التائية السامة للخلايا تُنشط عند استهدافها بواسطة خلايا تائية أخرى من نوع CD8، مما يؤدي إلى تحمل هذه الأخيرة. [ 52 ]

في ربيع عام 2014، تم إطلاق تجربة تنشيط الخلايا التائية في الفضاء (TCAS) إلى محطة الفضاء الدولية على متن مهمة SpaceX CRS-3 لدراسة كيفية "تأثر أوجه القصور في جهاز المناعة البشري ببيئة انعدام الجاذبية". [ 53 ]

يتم تنظيم تنشيط الخلايا التائية بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية . [ 54 ]

التمييز بين المستضدات

من السمات الفريدة للخلايا التائية قدرتها على التمييز بين الخلايا السليمة والخلايا غير الطبيعية (مثل الخلايا المصابة أو السرطانية) في الجسم. [ 55 ] عادةً ما تُظهر الخلايا السليمة عددًا كبيرًا من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC) الذاتية على سطحها، وعلى الرغم من أن مستقبلات المستضد في الخلايا التائية تتفاعل مع مجموعة فرعية على الأقل من هذه الجزيئات الذاتية، إلا أن الخلية التائية تتجاهل هذه الخلايا السليمة عمومًا. مع ذلك، عندما تحتوي هذه الخلايا نفسها على كميات ضئيلة من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي المشتقة من مسببات الأمراض، تستطيع الخلايا التائية أن تُنشط وتُطلق استجابات مناعية. تُعرف قدرة الخلايا التائية على تجاهل الخلايا السليمة والاستجابة عندما تحتوي هذه الخلايا نفسها على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي المشتقة من مسببات الأمراض (أو السرطان) بالتمييز المستضدي. لا تزال الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه العملية محل جدل. [ 55 ] [ 56 ]

الأهمية السريرية

نقص

خلية تائية مصابة بفيروس نقص المناعة البشرية

تشمل أسباب نقص الخلايا التائية قلة الخلايا اللمفاوية التائية و/أو خلل في وظيفة الخلايا التائية الفردية. قد ينتج القصور الكامل في وظيفة الخلايا التائية عن حالات وراثية مثل نقص المناعة المركب الشديد (SCID)، ومتلازمة أومين ، ونقص تنسج الغضروف والشعر . [ 57 ] أما أسباب القصور الجزئي في وظيفة الخلايا التائية فتشمل متلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز)، وحالات وراثية مثل متلازمة دي جورج (DGS)، ومتلازمات انكسار الكروموسومات (CBSs)، واضطرابات مشتركة في الخلايا البائية والتائية مثل ترنح توسع الشعيرات (AT) ومتلازمة ويسكوت-ألدريتش (WAS). [ 57 ]

تُعدّ مسببات الأمراض داخل الخلايا ، بما في ذلك فيروس الهربس البسيط ، والمتفطرة، والليستيريا ، من أهم مسببات الأمراض التي تُثير القلق في حالات نقص الخلايا التائية . [ 58 ] كما أن العدوى الفطرية أكثر شيوعًا وأشدّ خطورة في حالات نقص الخلايا التائية. [ 58 ]

سرطان

يُطلق على سرطان الخلايا التائية اسم سرطان الغدد الليمفاوية التائية ، وهو يُمثل حوالي حالة واحدة من كل عشر حالات من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية . [ 59 ] أما الأشكال الرئيسية لسرطان الغدد الليمفاوية التائية فهي:

إنهاك

يُعدّ مصطلح "إنهاك الخلايا التائية" مصطلحًا غير دقيق أو غامضًا. [ 60 ] [ 61 ] وهناك ثلاثة مناهج لتعريفه. [ 60 ] المنهج الأول يُعرّف الخلايا التي تُظهر نفس الخلل الوظيفي الخلوي (عادةً، غياب الاستجابة المناعية المتوقعة) بأنها منهكة. المنهج الثاني يُعرّف الخلايا الناتجة عن سبب مُحدد بأنها منهكة (عادةً، ولكن ليس بالضرورة، التعرض المزمن لمستضد). وأخيرًا، المنهج الثالث يُعرّف الخلايا التي تُظهر نفس المؤشرات الجزيئية بأنها منهكة (عادةً، بروتين موت الخلايا المبرمج 1 [PD-1]). [ 60 ] في الواقع، بدأ يتضح الآن أن الإنهاك قد لا يكون الحالة الوحيدة لاختلال وظائف الخلايا التائية. [ 62 ] فقد برزت مؤخرًا حالات أخرى كمصادر و/أو حالات إضافية لاختلال وظائف الخلايا التائية في السرطان والعدوى الفيروسية المزمنة، مثل التحمل المناعي، وفقدان الاستجابة المناعية، وموت الخلايا، والتجاهل المناعي، والشيخوخة، والإقصاء. [ 63 ]

تتميز الخلايا التائية المختلة وظيفيًا بفقدان تدريجي لوظيفتها، وتغيرات في التعبير الجيني، واستمرار التعبير عن المستقبلات المثبطة. في البداية، تفقد الخلايا قدرتها على إنتاج الإنترلوكين-2 وعامل نخر الورم ألفا ، ويتبع ذلك فقدان قدرتها العالية على التكاثر وقدرتها السامة للخلايا، مما يؤدي في النهاية إلى حذفها. عادةً ما تُظهر الخلايا التائية المنهكة مستويات أعلى من CD43 و CD69 والمستقبلات المثبطة، مصحوبة بانخفاض في التعبير عن CD62L و CD127 . يمكن أن يحدث الإنهاك أثناء العدوى المزمنة، والإنتان، والسرطان. [ 64 ] تحافظ الخلايا التائية المنهكة على استنزافها الوظيفي حتى بعد التعرض المتكرر للمستضد. [ 65 ]

أثناء العدوى المزمنة والإنتان

يمكن أن يحدث استنزاف الخلايا التائية نتيجةً لعدة عوامل، مثل التعرض المستمر للمستضدات ونقص مساعدة الخلايا التائية المساعدة CD4. [ 66 ] كما يؤثر التعرض للمستضدات على مسار الاستنزاف، إذ أن طول مدة التعرض وارتفاع الحمل الفيروسي يزيدان من شدة استنزاف الخلايا التائية. ويتطلب حدوث الاستنزاف ما لا يقل عن أسبوعين إلى أربعة أسابيع من التعرض. [ 67 ] ومن العوامل الأخرى القادرة على إحداث الاستنزاف المستقبلات المثبطة، بما في ذلك بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD1)، و CTLA-4 ، وبروتين غشاء الخلية التائية 3 (TIM3)، وبروتين جين تنشيط الخلايا اللمفاوية 3 (LAG3). [ 68 ] [ 69 ] كما أن الجزيئات الذائبة، مثل السيتوكينات IL-10 و TGF-β، قادرة أيضًا على إحداث الاستنزاف. [ 70 ] [ 71 ] ومن العوامل المعروفة الأخرى التي قد تلعب دورًا في استنزاف الخلايا التائية الخلايا التنظيمية. إذ يمكن أن تكون الخلايا التائية التنظيمية مصدرًا لـIL-10 وTGF-β، وبالتالي قد تلعب دورًا في استنزاف الخلايا التائية. [ 72 ] علاوة على ذلك، يزول استنزاف الخلايا التائية بعد استنفاد الخلايا التائية التنظيمية وحجب PD1. [ 73 ] قد يحدث استنزاف الخلايا التائية أيضًا أثناء الإنتان نتيجة لعاصفة السيتوكينات. لاحقًا، بعد التعرض الأولي للإنتان، تتولى السيتوكينات المضادة للالتهاب والبروتينات المحفزة للموت الخلوي المبرمج زمام الأمور لحماية الجسم من التلف. كما يتميز الإنتان بحمل مستضدي مرتفع والتهاب. في هذه المرحلة من الإنتان، يزداد استنزاف الخلايا التائية. [ 74 ] [ 75 ] توجد حاليًا دراسات تهدف إلى استخدام حجب المستقبلات المثبطة في علاج الإنتان. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

أثناء عملية الزرع

بينما قد يحدث استنزاف الخلايا التائية أثناء العدوى نتيجة التعرض المستمر للمستضد بعد زراعة الأعضاء، فإن وضعًا مشابهًا يحدث عند وجود مستضدات غريبة. [ 79 ] وقد تبين أن استجابة الخلايا التائية تتضاءل بمرور الوقت بعد زراعة الكلى. [ 80 ] تشير هذه البيانات إلى أن استنزاف الخلايا التائية يلعب دورًا هامًا في تحمل الطعم، وذلك بشكل رئيسي عن طريق استنزاف الخلايا التائية CD8 المتفاعلة مع المستضدات الغريبة. [ 75 ] [ 81 ] أظهرت العديد من الدراسات تأثيرًا إيجابيًا للعدوى المزمنة على قبول الطعم وبقائه على المدى الطويل، ويتوسط ذلك جزئيًا استنزاف الخلايا التائية. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] كما تبين أن استنزاف الخلايا التائية لدى المتلقي يوفر ظروفًا كافية لنقل الخلايا القاتلة الطبيعية . [ 85 ] في حين أن هناك بيانات تُظهر أن تحفيز استنزاف الخلايا التائية قد يكون مفيدًا للزراعة، إلا أنه ينطوي أيضًا على عيوب، من بينها زيادة عدد حالات العدوى وخطر الإصابة بالأورام. [ 86 ]

أثناء الإصابة بالسرطان

يلعب استنزاف الخلايا التائية دورًا في حماية الورم أثناء الإصابة بالسرطان. تشير الأبحاث إلى أن بعض الخلايا المرتبطة بالسرطان، بالإضافة إلى خلايا الورم نفسها، قادرة على تحفيز استنزاف الخلايا التائية في موضع الورم. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] كما يمكن أن يلعب استنزاف الخلايا التائية دورًا في انتكاسات السرطان، كما هو موضح في سرطان الدم (اللوكيميا). [ 90 ] وقد أشارت بعض الدراسات إلى إمكانية التنبؤ بانتكاس سرطان الدم بناءً على تعبير الخلايا التائية عن مستقبلات التثبيط PD-1 وTIM-3. [ 91 ] ركزت العديد من التجارب والدراسات السريرية على مثبطات نقاط التفتيش المناعية في علاج السرطان، وقد تمت الموافقة على بعضها كعلاجات فعالة تُستخدم حاليًا في الممارسة السريرية. [ 92 ] تُعد مستقبلات التثبيط التي تستهدفها هذه الإجراءات الطبية حيوية في استنزاف الخلايا التائية، ويمكن أن يؤدي حجبها إلى عكس هذه التغيرات. [ 93 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "5. الخلايا الجذعية المكونة للدم" . معلومات عن الخلايا الجذعية . بيثيسدا، ماريلاند: المعاهد الوطنية للصحة، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية. 17 يونيو 2001. مؤرشف من الأصل في 29 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 21 ديسمبر 2021 .
  2. 1 2 ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2002). "الخلايا التائية المساعدة وتنشيط الخلايا اللمفاوية" . البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة الرابعة). جارلاند ساينس. 
  3. ↑ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2002). "الخلايا التائية المساعدة وتنشيط الخلايا اللمفاوية" . البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة الرابعة). جارلاند ساينس. ص 1367. الخلايا التائية... تستمد اسمها من الأعضاء التي تتطور فيها. تتطور الخلايا التائية (تنضج) في الغدة الزعترية.  
  4. ↑ لوكهيرام آر في، تشو آر، فيرما إيه دي، شيا بي (2012). " خلايا CD4⁺T: التمايز والوظائف" . علم المناعة السريري والتنموي . 2012 925135. doi : 10.1155/2012/925135 . PMC 3312336. PMID 22474485 .  
  5. ↑ كوندو م (ديسمبر 2016). "بيئة واحدة تحكم كلاً من الحفاظ على خاصية الخلايا الجذعية وفقدانها في الخلايا الجذعية المكونة للدم" . المناعة . 45 (6): 1177-1179 . doi : 10.1016/j.immuni.2016.12.003 . PMID 28002722 . 
  6. ↑ أوزبورن إل سي، ودهانجي إس، وسنو جيه دبليو، وبرياتيل جيه جيه، وما إم سي، وماينرز إم جيه، وآخرون . (مارس 2007). "ضعف ذاكرة الخلايا التائية CD8 والاستجابات الأولية للخلايا التائية CD4 في فئران طافرة لمستقبل IL-7R ألفا" . مجلة الطب التجريبي . 204 (3): 619-631 . doi : 10.1084/jem.20061871 . PMC 2137912. PMID 17325202 .   
  7. ↑ مورفي، كينيث (2011). علم المناعة لجينواي ( الطبعة الثامنة). جارلاند ساينس. الصفحات 301-305 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  8. ↑ روس، جيه أو، ميليشار، إتش جيه، أو-يونغ، بي بي، هيرزمارك، بي، فايس، إيه، روبي، إي إيه (يونيو 2014). "مراحل متميزة في الانتقاء الإيجابي للخلايا التائية CD8+، تتميز بالهجرة داخل الغدة الزعترية وأنماط إشارات مستقبلات الخلايا التائية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (25): E2550– E2558 . Bibcode : 2014PNAS..111E2550R . doi : 10.1073/pnas.1408482111 . PMC 4078834. PMID 24927565 .  
  9. ↑ ستيفانوفا، إيرينا؛ دورفمان، جيفري ر.؛ تسوكاموتو، ماكوتو؛ جيرمان، رونالد ن. (فبراير 2003). "حول دور التعرف الذاتي في استجابات الخلايا التائية للمستضدات الغريبة" . مراجعات المناعة . 191 (1): 97-106 . doi : 10.1034/j.1600-065X.2003.00006.x . ISSN 0105-2896 . PMID 12614354 .  
  10. ↑ ستار تي كيه، جيمسون إس سي، هوغكويست كيه إيه (1 يناير 2003). "الاختيار الإيجابي والسلبي للخلايا التائية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 21 (1): 139-176 . doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107 . PMID 12414722 . 
  11. ↑ زيران ج، هيلد و، راوليت د.هـ (مارس 1997). "تفاعل معقد التوافق النسيجي الرئيسي مع مستضدات الخلايا التائية قبل الانتقاء الإيجابي والسلبي" . الخلية . 88 ( 5): 627-636 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81905-4 . PMID 9054502. S2CID 15983629 .  
  12. ↑ هينتربيرغر م، آيشنغر م، برازيريس دا كوستا أ، فوهرينغر د، هوفمان ر، كلاين ل (يونيو 2010). "الدور المستقل للخلايا الظهارية النخاعية في الغدة الزعترية في تحمل الخلايا التائية CD4(+) المركزية" (ملف PDF) . مجلة Nature Immunology . 11 (6): 512-519 . doi : 10.1038/ni.1874 . PMID 20431619. S2CID 33154019 .  
  13. ↑ بيكالسكي إم إل، غارسيا إيه آر، فيريرا آر سي، رينبو دي بي، سميث دي جيه، ماشار إم، برادي جيه، سافينيخ إن، دوبيكو إكس سي، محمود إس، دولي إس، ستيفنز إتش إي، ووكر إن إم، كاتلر إيه جيه، والدرون-لينش إف، دونجر دي بي، شانون-لو سي، كولز إيه جيه، جونز جيه إل، والاس سي، تود جيه إيه، ويكر إل إس (أغسطس 2017). "الخلايا المهاجرة حديثًا من الغدة الزعترية لدى حديثي الولادة والبالغين تنتج إنترلوكين-8 وتُظهر مستقبلات المتممة CR1 وCR2" . مجلة JCI Insight . 2 (16) e93739. doi : 10.1172/jci.insight.93739 . PMC 5621870. PMID 28814669 .  
  14. ↑ مورفي، كينيث (2011). علم المناعة لجينواي ( الطبعة الثامنة). جارلاند ساينس. ص 297. ISBN   978-0-8153-4243-4.
  15. ↑ هاينز، بي. إف.، ماركرت، إم. إل.، سيمبوفسكي، جي. دي.، باتيل، دي. دي.، هيل، إل. بي. (2000). "دور الغدة الزعترية في إعادة بناء الجهاز المناعي في الشيخوخة، وزرع نخاع العظم، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول". المجلة السنوية لعلم المناعة . 18 : 529-560 . doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.529 . PMID 10837068 . 
  16. ↑ غوتشر، آي.، وبيشر ، ب. (2007). "السيتوكينات المشتقة من الخلايا العارضة للمستضدات واستقطاب الخلايا التائية في التهاب المناعة الذاتية" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (5): 1119-1127 . doi : 10.1172/JCI31720 . PMC 1857272. PMID 17476341 .  
  17. ↑ وانغ و، سونغ ن، غيلمان-ساكس أ، كواك-كيم ج (18 أغسطس 2020). "ملامح الخلايا التائية المساعدة (Th) في الحمل والإجهاض المتكرر: خلايا Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 11 2025. doi : 10.3389/fimmu.2020.02025 . PMC 7461801. PMID 32973809 .  
  18. 1 2 سارافيا ج، تشابمان ن م، تشي هـ (يوليو 2019). "تمايز الخلايا التائية المساعدة" . علم المناعة الخلوي والجزيئي . 16 (7): 634-643 . doi : 10.1038/s41423-019-0220-6 . PMC 6804569. PMID 30867582 .  
  19. ↑ جيا ل، وو سي (2014). "بيولوجيا ووظائف خلايا Th22". تمايز الخلايا التائية المساعدة ووظائفها . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 841. الصفحات 209-230 . doi : 10.1007/978-94-017-9487-9_8 . ISBN   978-94-017-9486-2PMID 25261209​​ 
  20. ↑ سالوستو ف، لينيغ د، فورستر ر، ليب م، لانزافيكيا أ (1999). "مجموعتان فرعيتان من الخلايا اللمفاوية التائية الذاكرة ذات قدرات توجيهية ووظائف فعالة متميزة". نيتشر . 401 ( 6754): 708-712 . Bibcode : 1999Natur.401..708S . doi : 10.1038/44385 . PMID 10537110. S2CID 4378970 .  
  21. ↑ أكبر، أ.ن.، تيري، ل.، تيمز، أ.، بيفرلي، ب.س.، جانوسي، ج. (أبريل 1988). " فقدان CD45R واكتساب تفاعل UCHL1 سمة من سمات الخلايا التائية المحفزة" . مجلة علم المناعة . 140 (7): 2171-2178 . doi : 10.4049/jimmunol.140.7.2171 . PMID 2965180. S2CID 22340282 .  
  22. ↑ ويلينجر تي، فريمان تي، هاسيغاوا إتش، ماكمايكل إيه جيه، كالان إم إف (2005). "البصمات الجزيئية تميز مجموعات فرعية من خلايا الذاكرة المركزية وخلايا الذاكرة الفعالة من نوع CD8 T لدى الإنسان" ( ملف PDF) . مجلة علم المناعة . 175 (9): 5895-903 . doi : 10.4049/jimmunol.175.9.5895 . PMID 16237082. S2CID 16412760 .  
  23. ↑ كوخ إس، لاربي أ، ديرهوفانيسيان إي، أوزجيليك د، ناوموفا إي، باويليك ج (2008). "تحليل التدفق الخلوي متعدد المعايير لمجموعات فرعية من الخلايا التائية CD4 وCD8 لدى الشباب وكبار السن" . المناعة والشيخوخة . 5 (6) 6. doi : 10.1186/1742-4933-5-6 . PMC 2515281. PMID 18657274 .  
  24. ↑ شين هـ، إيواساكي أ (سبتمبر 2013). "خلايا الذاكرة التائية المقيمة في الأنسجة" . مراجعات المناعة . 255 (1): 165-181 . doi : 10.1111/imr.12087 . PMC 3748618. PMID 23947354 .  
  25. ↑ لي واي جيه، جيمسون إس سي، هوغكويست كيه إيه (2011). "الذاكرة البديلة في سلالة الخلايا التائية CD8" . اتجاهات في علم المناعة . 32 (2): 50-56 . doi : 10.1016/j.it.2010.12.004 . PMC 3039080. PMID 21288770 .  
  26. ↑ ماروسينا إيه آي، أونو واي، ميرليف إيه إيه، شيمودا إم، أوغاوا إتش، وانغ إي إيه، كوندو كيه، أولني إل، لوكساردي جي، ميامورا واي، يلما تي دي، فيلالوبوس آي بي، بيرغستروم جيه دبليو، كروننبرغ دي جي، سوليكا إيه إم، أداموبولوس آي إي، مافيراكيس إي (2017). "الذاكرة الافتراضية للخلايا التائية المساعدة CD4 + : تتواجد الخلايا التائية غير المُعرَّضة للمستضد في حجرات الخلايا التائية الساذجة والتنظيمية والذاكرة بترددات متقاربة، مما يُشير إلى دلالات على المناعة الذاتية" . مجلة المناعة الذاتية . 77 : 76-88 . doi : 10.1016/j.jaut.2016.11.001 . PMC 6066671. PMID 27894837 .  
  27. ↑ عباس أك، بينويست سي، بلوستون جا، كامبل دي جي، غوش إس، هوري إس، جيانغ إس، كوتشرو في كيه، ماتيس د، رونكرولو إم جي، رودينسكي إيه، ساكاجوتشي إس، شيفاتش إم، فيجنالي دا، زيغلر إس إف (2013). "الخلايا التائية التنظيمية: توصيات لتبسيط التسميات" . نات. إيمونول . 14 (4): 307– 8. دوى : 10.1038 / ni.2554 . بميد 23507634 . S2CID 11294516 .  
  28. ↑ سينغ ب، شوارتز جيه إيه، ساندروك سي، بيلمور إس إم، نيكوبور إي (2013). "تعديل أمراض المناعة الذاتية بواسطة الخلايا التائية المساعدة التنظيمية المنتجة للإنترلوكين-17 (Th17)" . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 138 (5): 591-594 . PMC 3928692. PMID 24434314 .  
  29. ↑ غودفري دي آي، أولدريش إيه بي، ماكلوسكي جيه، روسجون جيه، مودي دي بي (نوفمبر 2015). "العائلة المتنامية للخلايا التائية غير التقليدية". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 16 (11): 1114-1123 . doi : 10.1038/ni.3298 . PMID 26482978. S2CID 30992456 .  
  30. ↑ دي أراوجو، ن.د.، غاما، ف.م.، دي سوزا باروس، م.، ريبيرو، ت.ل.، ألفيس، ف.س.، زابريغاس، ل.أ.، وآخرون . (2021). "ترجمة الخلايا التائية غير التقليدية ودورها في المناعة المضادة لأورام سرطان الدم" . مجلة أبحاث المناعة . 2021 6633824. doi : 10.1155/2021/6633824 . PMC 7808823. PMID 33506055 .   
  31. ↑ ماليفاي تي، فونتين جيه، برويل إل، باجيت سي، كاسترو-كيلر إيه، فانديفيل سي، كابرون إم، ليتي-دي-مورايس إم، تروتين إف، فافيو سي (مايو 2007). "تمارس الخلايا التائية القاتلة الطبيعية الثابتة وغير الثابتة وظائف تنظيمية متضادة على الاستجابة المناعية أثناء داء البلهارسيا في الفئران" . العدوى والمناعة . 75 (5): 2171-80 . doi : 10.1128/IAI.01178-06 . PMC 1865739. PMID 17353286 .  
  32. 1 2 3 4 نابيير آر جيه، آدامز إي جيه، غولد إم سي، ليفينسون دي إم (2015-07-06). "دور الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي في المناعة المضادة للميكروبات" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 6 : 344. doi : 10.3389/fimmu.2015.00344 . PMC 4492155. PMID 26217338 .  
  33. ↑ غولد إم سي، ليفينسون دي إم (أغسطس 2011). " الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي والاستجابة المناعية للعدوى" . الميكروبات والعدوى . 13 ( 8-9 ): 742-748 . doi : 10.1016/j.micinf.2011.03.007 . PMC 3130845. PMID 21458588 .  
  34. ↑ إيكل إس بي، كوربيت إيه جيه، كيلر إيه إن، تشين زد، غودفري دي آي، ليو إل، ماك جيه واي، فيرلي دي بي، روسجون جيه، ماكلوسكي جيه (ديسمبر 2015). "التعرف على سلائف فيتامين ب ونواتجه الثانوية بواسطة الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (51): 30204-11 . doi : 10.1074/jbc.R115.685990 . PMC 4683245. PMID 26468291 .  
  35. ↑ أوشر جيه إي، كلينرمان بي، ويلبرغ سي بي (2014-10-08). "الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي: لاعبون جدد في المناعة المضادة للبكتيريا" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 5 : 450. doi : 10.3389/fimmu.2014.00450 . PMC 4189401. PMID 25339949 .  
  36. 1 2 3 هاوسون إل جيه، ساليو إم، سيروندولو في (16 يونيو 2015). "الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي والمقيدة بـ MR1 وتنشيطها أثناء الأمراض المعدية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 6 : 303. doi : 10.3389/fimmu.2015.00303 . PMC 4468870. PMID 26136743 .  
  37. ↑ هينكس، تي إس (مايو 2016). "الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي في أمراض المناعة الذاتية، والأمراض المناعية، وأمراض الجهاز التنفسي" . علم المناعة . 148 (1): 1-12 . doi : 10.1111/imm.12582 . PMC 4819138. PMID 26778581 .  
  38. ↑ بيانكيني إي، دي بيازي إس، سيمون إيه إم، فيرارو دي، سولا بي، كوساريزا إيه، بينتي إم (مارس 2017). "الخلايا التائية القاتلة الطبيعية الثابتة والخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي في التصلب المتعدد". رسائل علم المناعة . 183 : 1-7 . doi : 10.1016/j.imlet.2017.01.009 . hdl : 11380/1133283 . PMID 28119072 . 
  39. ^ Serriari NE، Eoche M، Lamotte L، Lion J، Fumery M، Marcelo P، Chatelain D، Barre A، Nguyen-Khac E، Lantz O، Dupas JL، Treiner E (مايو 2014). "يتم تنشيط خلايا T (MAIT) الفطرية المرتبطة بالغشاء المخاطي في أمراض الأمعاء الالتهابية" . علم المناعة السريرية والتجريبية . 176 (2): 266–74 . دوى : 10.1111/cei.12277 . بمك 3992039 . بميد 24450998 .  
  40. ↑ هوانغ إس، مارتن إي، كيم إس، يو إل، سوداي سي، فريمونت دي إتش، لانتز أو، هانسن تي إتش (مايو 2009). "كان عرض مستضد MR1 على الخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي محفوظًا للغاية في التطور" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (20): 8290-5 . Bibcode : 2009PNAS..106.8290H . doi : 10.1073/pnas.0903196106 . PMC 2688861. PMID 19416870 .  
  41. ↑ تشوا دبليو جيه، هانسن تي إتش (نوفمبر 2010). "البكتيريا، والخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالغشاء المخاطي، وMR1" . علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 88 (8): 767-769 . doi : 10.1038/icb.2010.104 . PMID 20733595. S2CID 27717815 .  
  42. ^ كيير نيلسن إل، باتل أو، كوربيت إيه جيه، لو نورس جيه، ميهان بي، ليو إل، بهاتي إم، تشن زد، كوستينكو إل، ريانتراجون آر، ويليامسون إن إيه، بورسيل إيه دبليو، دوديك إن إل، ماكونفيل إم جي، أوهير آر إيه، خير الله جي إن، جودفري دي، فيرلي دي بي، روسجون جيه، مكلوسكي جيه (نوفمبر 2012). "يقدم MR1 مستقلبات فيتامين ب الميكروبية إلى خلايا MAIT" (PDF) . طبيعة . 491 (7426): 717–23 . بيب كود : 2012Natur.491..717K . دوى : 10.1038 / طبيعة 11605 . بميد 23051753 . S2CID 4419703 .  
  43. ↑ كتيب مواردالمعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية "فهم الجهاز المناعي (ملف PDF)" .
  44. ↑ ويليامز، إم. أ.، وبيفان، إم. ج. (2007-01-01). "تمايز الخلايا التائية السامة للخلايا الفعالة والذاكرة". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 25 (1): 171-192 . doi : 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141548 . PMID 17129182 . 
  45. ↑ جانسن إي إم، ليمينز إي إي، وولف تي، كريستن يو، فون هيرات إم جي، شونبرغر إس بي (فبراير 2003). "الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) ضرورية للتوسع الثانوي والذاكرة في الخلايا اللمفاوية التائية السامة (CD8+)". مجلة نيتشر . 421 (6925): 852-856 . Bibcode : 2003Natur.421..852J . doi : 10.1038/nature01441 . PMID 12594515. S2CID 574770 .  
  46. ↑ شيدلوك دي جيه، شين إتش (أبريل 2003). "ضرورة مساعدة خلايا CD4 التائية في توليد ذاكرة خلايا CD8 التائية الوظيفية". مجلة ساينس . 300 (5617): 337-339 . Bibcode : 2003Sci...300..337S . doi : 10.1126/science.1082305 . PMID 12690201. S2CID 38040377 .  
  47. ↑ صن جيه سي، ويليامز إم إيه، بيفان إم جيه (سبتمبر 2004). "خلايا CD4 + T ضرورية للحفاظ على خلايا الذاكرة CD8+ T، وليس لبرمجتها، بعد الإصابة الحادة" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 5 (9): 927-33 . doi : 10.1038/ni1105 . PMC 2776074. PMID 15300249 .  
  48. ↑ جينيفر رولاند وروبين أوهير، "إيقاف الخلايا التائية: الببتيدات لعلاج الأمراض التحسسية"، دار نشر علوم الحياة اليوم، 1999، الصفحة 32
  49. ↑ مافيراكيس إي، كيم ك، شيمودا م، غيرشوين م، باتيل ف، ويلكن ر، رايشودري س، روهاك إل آر، ليبريلا سي بي (2015). "السكريات في الجهاز المناعي ونظرية السكريات المتغيرة في المناعة الذاتية" . مجلة المناعة الذاتية . 57 (6): 1-13 . doi : 10.1016 / j.jaut.2014.12.002 . PMC 4340844. PMID 25578468 .  
  50. 1 2 تاتام ب، جومبرتس ب د، كرامر إ م (2003). نقل الإشارة . أمستردام: دار النشر الأكاديمية إلسيفير. ISBN 978-0-12-289632-3.
  51. ↑ وو هـ، آرون جيه آر (نوفمبر 2003). "TRAF6، جسر جزيئي يربط بين المناعة التكيفية والمناعة الفطرية وعلم المناعة العظمية". BioEssays . 25 ( 11): 1096-105 . doi : 10.1002/bies.10352 . PMID 14579250. S2CID 28521713 .  
  52. ↑ ميلستين أو، هاجين د، لاسك أ، رايش-زيليجر س، شيزن إي، أوفير إي، إيدلشتاين ي، أفيك ر، أنتيبي ي إي، داستن إم إل، رايزنر ي (يناير 2011). "تستجيب الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا بالتنشيط وإفراز الحبيبات عندما تعمل كأهداف للتعرف عليها بواسطة الخلايا التائية" . مجلة الدم . 117 (3): 1042-1052 . doi : 10.1182/blood-2010-05-283770 . PMC 3035066. PMID 21045195 .  
  53. ↑ غراهام دبليو (14 أبريل 2014). "سبيس إكس جاهزة لإطلاق مركبة دراغون في مهمة CRS-3 وتحقيق إنجازات جديدة" . NASAspaceflight.com . تاريخ الاسترجاع: 14 أبريل 2014 .
  54. ↑ بيليكوف إيه في، شراڤن بي، سيميوني إل (أكتوبر 2015). " الخلايا التائية وأنواع الأكسجين التفاعلية" . مجلة العلوم الطبية الحيوية . 22 85. doi : 10.1186/s12929-015-0194-3 . PMC 4608155. PMID 26471060 .  
  55. 1 2 فينرمان، أو.، جيرمان، ر.ن.، ألتان-بونيه، ج. (2008). "التحديات الكمية في فهم تمييز الربيطة بواسطة الخلايا التائية ألفا-بيتا" . علم المناعة الجزيئية . 45 (3): 619-31 . doi : 10.1016/j.molimm.2007.03.028 . PMC 2131735. PMID 17825415 .  
  56. ↑ دوشيك أو، فان دير ميروي بي إيه (2014). " نموذج إعادة الارتباط المُستحث للتمييز بين المستضدات" . تريندز إيمونول . 35 (4): 153-158 . doi : 10.1016/j.it.2014.02.002 . PMC 3989030. PMID 24636916 .  
  57. 1 2 اضطرابات الخلايا التائية في موقع eMedicine
  58. 1 2 جونز ج، بانيستر ب أ، جيليسبي ش هـ، محرران. (2006). العدوى: علم الأحياء الدقيقة والإدارة . وايلي-بلاك ويل. ص 435. ISBN  978-1-4051-2665-6.
  59. ↑ "الأورام اللمفاوية" (ملف PDF) . جمعية سرطان الدم والأورام اللمفاوية. مايو 2006. ص 2. تاريخ الاسترجاع: 7 أبريل 2008 . 
  60. 1 2 3 كامينسكي هـ، ليموين م، برادو ت (سبتمبر 2021). "الإنهاك المناعي: كيف نجعل مفهومًا متباينًا قابلًا للتطبيق؟" . مجلة PLOS للأمراض . 17 (9) e1009892. doi : 10.1371/journal.ppat.1009892 . PMC 8460019. PMID 34555119 .  
  61. ^ بلانك سي يو، هاينينغ دبليو إن، هيلد دبليو، هوجان بي جي، كاليس أ، لوجلي إي، وآخرون . (نوفمبر 2019). "تعريف" استنفاد الخلايا التائية " " مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 19 ( 11): 665-674 . Bibcode : 2019NatRI..19..665B . doi : 10.1038/ s41577-019-0221-9 . PMC 7286441. PMID 31570879. "  
  62. ^ Naulaerts S، Datsi A، Borras DM، Antoranz Martinez A، Messiaen J، Vanmeerbeek I، Sprooten J، Laureano RS، Govaerts J، Panovska D، Derweduwe M، Sabel MC، Rapp M، Ni W، Mackay S، Van Herck Y، Gelens L، Venken T، More S، Bechter O، Bergers G، Liston A، De Vleeschouwer S، Van Den Eynde BJ، Lambrechts D، Verfaillie M، Bosisio F، Tejpar S، Borst J، Sorg RV، De Smet F، Garg AD (أبريل 2023). “التقنيات المتعددة ورسم الخرائط المكانية تميز حالات خلايا CD8 + T البشرية في السرطان”. العلوم الطب الانتقالي . 15 (691) إضافة1016. doi : 10.1126 / scitranslmed.add1016.hdl : 2078.1 / 278089.PMID 37043555 . 
  63. ↑ غالوزي إل، سميث كيه إن، ليستون إيه، غارغ إيه دي (أبريل 2025). "تنوع خلل وظائف الخلايا التائية CD8+ في السرطان والعدوى الفيروسية". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 25 (9): 662-679 . doi : 10.1038/s41577-025-01161-6 . PMID 40216888 . 
  64. ↑ يي جيه إس، كوكس إم إيه، زاجاك إيه جيه (أبريل 2010). "إنهاك الخلايا التائية: الخصائص والأسباب والتحول" . علم المناعة . 129 (4): 474-481 . doi : 10.1111/j.1365-2567.2010.03255.x . PMC 2842494. PMID 20201977 .  
  65. ↑ وانغ كيو، بان دبليو، ليو واي، لو جيه، تشو دي، لو واي، فينغ إكس، يانغ إكس، ديتمير يو، لو إم، يانغ دي، ليو جيه (2018). "خلايا CD8+ التائية النوعية لفيروس التهاب الكبد ب تحافظ على استنفادها الوظيفي بعد إعادة التعرض للمستضد في بيئة مناعية حادة التنشيط" . فرونت إيمونول . 9 219. doi : 10.3389/fimmu.2018.00219 . PMC 5816053. PMID 29483916 .  
  66. ↑ ماتلوبيان م، كونسبسيون ر.ج، أحمد ر (ديسمبر 1994). "الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) ضرورية للحفاظ على استجابات الخلايا التائية السامة (CD8+) أثناء العدوى الفيروسية المزمنة" . مجلة علم الفيروسات . 68 (12): 8056-63 . doi : 10.1128/JVI.68.12.8056-8063.1994 . PMC 237269. PMID 7966595 .  
  67. ↑ أنجيلوسانتو، جيه إم، بلاكبيرن، إس دي، كروفورد، إيه، ويري، إي جيه (أغسطس 2012). "الفقدان التدريجي لقدرة خلايا الذاكرة التائية والالتزام بالإنهاك أثناء العدوى الفيروسية المزمنة" . مجلة علم الفيروسات . 86 (15): 8161-70 . doi : 10.1128/JVI.00889-12 . PMC 3421680. PMID 22623779 .  
  68. ↑ ويرري إي جيه (يونيو 2011). "إنهاك الخلايا التائية". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 12 (6): 492-499 . doi : 10.1038/ni.2035 . PMID 21739672. S2CID 11052693 .  
  69. ^ أوكاجاوا تي، كوناي إس، نيشيموري أ، مايكاوا إن، غوتو إس، إيكيبوتشي آر، كوهارا جي، سوزوكي واي، يامادا إس، كاتو واي، موراتا إس، أوهاشي ك (يونيو 2018). "+ الخلايا التائية أثناء الإصابة بفيروس سرطان الدم البقري" . البحوث البيطرية . 49 (1): 50. دوى : 10.1186/s13567-018-0543-9 . بمك 6006750 . بميد 29914540 .  
  70. ↑ بروكس دي جي، تريفيلو إم جيه، إيدلمان كيه إتش، تيتون إل، ماكغافرن دي بي، أولدستون إم بي (نوفمبر 2006). " يحدد الإنترلوكين-10 التخلص من الفيروس أو استمراره في الجسم الحي" . مجلة نيتشر ميديسين . 12 (11): 1301-1309 . doi : 10.1038/nm1492 . PMC 2535582. PMID 17041596 .  
  71. ↑ تينوكو ر، ألكالدي ف، يانغ ي، ساوير ك، زونيغا إي آي (يوليو 2009). "إشارات عامل النمو المحول بيتا الداخلية للخلايا تتوسط حذف الخلايا التائية CD8+ النوعية للفيروس واستمرار الفيروس في الجسم الحي" . المناعة . 31 (1): 145-157 . doi : 10.1016/j.immuni.2009.06.015 . PMC 3039716. PMID 19604493 .  
  72. ↑ فيغا-بارغا تي، سيهراوات إس، راوس بي تي (سبتمبر 2013). "دور الخلايا التائية التنظيمية أثناء العدوى الفيروسية" . مراجعات المناعة . 255 (1): 182-196 . doi : 10.1111/imr.12085 . PMC 3748387. PMID 23947355 .  
  73. ↑ بينالوزا-ماكماستر، ب.، كامفورست، أ.و.، ويلاند، أ.، أراكي، ك.، آير، س.س.، ويست، إ.إ.، أومارا، ل.، يانغ، س.، كونيتشني، ب.ت.، شارب، أ.ه.، فريمان، ج.ج.، رودينسكي، أ.ي.، أحمد، ر. (أغسطس 2014). "التفاعل بين الخلايا التائية التنظيمية وPD-1 في تعديل استنزاف الخلايا التائية والسيطرة على الفيروس أثناء عدوى LCMV المزمنة" . مجلة الطب التجريبي . 211 (9): 1905-1918 . doi : 10.1084/jem.20132577 . PMC 4144726. PMID 25113973 .  
  74. ↑ أوتو جي بي، سوسدورف إم، كلاوس آر إيه، رودل جيه، مينج كيه، راينهارت كيه، باور إم، ريدمان إن سي (يوليو 2011). "تتميز المرحلة المتأخرة من الإنتان بزيادة العبء الميكروبيولوجي ومعدل الوفيات" . العناية الحرجة . 15 (4) R183. doi : 10.1186/ cc10332 . PMC 3387626. PMID 21798063 .  
  75. 1 2 بومر جيه إس، تو كيه، تشانغ كيه سي، تاكاسو أو، أوزبورن دي إف، والتون إيه إتش، بريكر تي إل، جارمان إس دي، كريزل دي، كروبنيك إيه إس، سريفاستافا إيه، سوانسون بي إي، غرين جيه إم، هوتشكيس آر إس (ديسمبر 2011). "تثبيط المناعة لدى المرضى الذين يتوفون بسبب الإنتان وفشل الأعضاء المتعدد" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 306 (23): 2594-2605 . doi : 10.1001 / jama.2011.1829 . PMC 3361243. PMID 22187279 .  
  76. ↑ شيندو واي، ماكدونو جيه إس، تشانغ كيه سي، راماتشاندرا إم، ساسيكومار بي جي، هوتشكيس آر إس (فبراير 2017). " يحسن الببتيد المضاد لـ PD-L1 معدل البقاء على قيد الحياة في حالات الإنتان" . مجلة البحوث الجراحية . 208 : 33-39 . doi : 10.1016/j.jss.2016.08.099 . PMC 5535083. PMID 27993215 .  
  77. ↑ باتيرا إيه سي، دروري إيه إم، تشانغ كيه، بيتر إي آر، أوزبورن دي، هوتشكيس آر إس (ديسمبر 2016). "علوم الخط الأمامي: ترتبط عيوب وظائف المناعة لدى مرضى الإنتان بتعبير PD-1 أو PD-L1، ويمكن استعادتها بواسطة الأجسام المضادة التي تستهدف PD-1 أو PD-L1" . مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 100 (6): 1239-1254 . doi : 10.1189/jlb.4hi0616-255r . PMC 5110001. PMID 27671246 .  
  78. ↑ وي ز، لي ب، ياو ي، دينغ هـ، يي س، تشانغ س، وو هـ، شي إكس، شيا م، هي ر، يانغ إكس بي، تانغ زد إتش (يوليو 2018). "يعكس اللاكتوز ألفا تلف الكبد عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا CD8 بوساطة Tim-3 في الإنتان". علم المناعة السريري . 192 : 78-84 . doi : 10.1016/j.clim.2018.04.010 . PMID 29689313. S2CID 21657071 .  
  79. ↑ ويلز، أ.د.، لي، إكس.سي.، ستروم، ت.ب.، توركا، ل.أ. (مايو 2001). "دور حذف الخلايا التائية المحيطية في تحمل الزرع" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 356 (1409): 617-23 . doi : 10.1098/rstb.2001.0845 . PMC 1088449. PMID 11375065 .  
  80. ↑ هالوران، بي. إف.، تشانغ، ج.، فامولسكي، ك.، هيدالغو، إل. جي.، سالازار، آي. دي.، ميرينو لوبيز، إم.، ماتاس، إيه.، بيكتون، إم.، دي فريتاس، دي.، برومبيرغ، ج.، سيرون، دي.، سيلاريس، ج.، إينيك، جي.، ريف، ج. (يوليو 2015). "اختفاء الرفض بوساطة الخلايا التائية على الرغم من استمرار الرفض بوساطة الأجسام المضادة لدى متلقي زراعة الكلى المتأخرين" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 26 (7): 1711-1720 . doi : 10.1681/ASN.2014060588 . PMC 4483591. PMID 25377077 .  
  81. ↑ ستيجر يو، دينيك سي، ساويتزكي بي، كريم إم، جونز إن دي، وود كيه جيه (مايو 2008). "التمايز الشامل للخلايا التائية CD8+ المتفاعلة مع المستضدات الغريبة: أمر بالغ الأهمية لتحديد قبول الطعم أو رفضه" (ملف PDF) . زرع الأعضاء . 85 (9): 1339-1347 . doi : 10.1097/TP.0b013e31816dd64a . PMID 18475193. S2CID 33409478 .  
  82. ↑ de Mare-Bredemeijer EL، Shi XL، Mancham S، van Gent R، van der Heide-Mulder M، de Boer R، Heemskerk MH، de Jonge J، van der Laan LJ، Metselaar HJ، Kwekkeboom J (أغسطس 2015). "التعبير الناجم عن الفيروس المضخم للخلايا لـ CD244 بعد زرع الكبد يرتبط بنقص استجابة خلايا CD8 + T للخلايا Alloantigen" . مجلة علم المناعة . 195 (4): 1838–48 . دوى : 10.4049 / جيمونول.1500440 . اتش دي ال : 1765/91857 . بميد 26170387 . 
  83. ↑ غاسا أ، جيان ف، كالكافان هـ، دوهان ف، هونكه ن، شعباني ن، فريدريش س ك، دولف س، والرز ت، كريبن أ، هاردت س، لانغ ب أ، ويتزكي أ، لانغ ك س (2016). "يحفز الإنترلوكين-10 استنزاف الخلايا التائية أثناء زراعة قلوب مصابة بالفيروس" . علم وظائف الخلايا والكيمياء الحيوية . 38 (3): 1171-1181 . doi : 10.1159/000443067 . PMID 26963287 . 
  84. ↑ Shi XL، de Mare-Bredemeijer EL، Tapirdamaz Ö، Hansen BE، van Gent R، van Campenhout MJ، Mancham S، Litjens NH، Betjes MG، van der Eijk AA، Xia Q، van der Laan LJ، de Jonge J، Metselaar HJ، Kwekkeboom J (سبتمبر 2015). "ترتبط العدوى الأولية للفيروس المضخم للخلايا (CMV) بنقص الاستجابة للخلايا التائية الخاصة بالمانحين وانخفاض حالات الرفض الحاد المتأخر بعد زراعة الكبد" . المجلة الأمريكية لزراعة الأعضاء . 15 (9): 2431-42 . دوى : 10.1111/ajt.13288 . اتش دي ال : 1765/91951 . بميد 25943855 . S2CID 5348557 .  
  85. ↑ ويليامز آر إل، كولي إس، باتشانوفا في، بلازار بي آر، وايسدورف دي جيه، ميلر جيه إس، فيرنيريس إم آر (مارس 2018). "استنزاف الخلايا التائية لدى المتلقي ونجاح نقل الخلايا القاتلة الطبيعية غير المتطابقة وراثيًا" . بيولوجيا زراعة الدم ونخاع العظم . 24 (3): 618-622 . doi : 10.1016/j.bbmt.2017.11.022 . PMC 5826878. PMID 29197679 .  
  86. ^ Woo SR، Turnis ME، Goldberg MV، Bankoti J، Selby M، Nirschl CJ، Bettini ML، Gravano DM، Vogel P، Liu CL، Tangsombatvisit S، Grosso JF، Netto G، Smeltzer MP، Chaux A، Utz PJ، Workman CJ، Pardoll DM، Korman AJ، Drake CG، Vignali DA (فبراير 2012). "تنظم الجزيئات المثبطة للمناعة LAG-3 وPD-1 بشكل تآزري وظيفة الخلايا التائية لتعزيز الهروب المناعي للورم" . أبحاث السرطان . 72 (4): 917– 27. دوى : 10.1158/0008-5472.CAN-11-1620 . بمك 3288154 . بميد 22186141 .  
  87. ↑ زيل-ريزر سي، ثانغافاديفيل إس، بيدرمان آر، برونر إيه، ستويتزنر بي، ويلينباخر إي، وآخرون . (نوفمبر 2016). "تُظهر الخلايا التائية في الورم النخاعي المتعدد سمات الإنهاك والشيخوخة في موقع الورم" . مجلة أمراض الدم والأورام . 9 (1) 116. doi : 10.1186 / s13045-016-0345-3 . PMC 5093947. PMID 27809856 .   
  88. ↑ لاكينز إم إيه، غوراني إي، منير إتش، مارتينز سي بي، شيلدز جيه دي (مارس 2018). "تحفز الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان حذفًا نوعيًا للمستضد للخلايا التائية CD8 + لحماية الخلايا السرطانية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 948. Bibcode : 2018NatCo...9..948L . doi : 10.1038/ s41467-018-03347-0 . PMC 5838096. PMID 29507342 .  
  89. ↑ كونفورتي إل (فبراير 2012). "شبكة قنوات الأيونات في الخلايا اللمفاوية التائية، هدف للعلاج المناعي". علم المناعة السريري . 142 (2): 105-106 . doi : 10.1016/j.clim.2011.11.009 . PMID 22189042 . 
  90. ↑ ليو إل، تشانغ واي جيه، شو إل بي، تشانغ إكس إتش، وانغ واي، ليو كي واي، هوانغ إكس جيه (مايو 2018). "يرتبط استنزاف الخلايا التائية، الذي يتميز بضعف النشاط السام للخلايا المقيد بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئتين الأولى والثانية، بانتكاس ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من النوع ب بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع". علم المناعة السريري . 190 : 32-40 . doi : 10.1016/j.clim.2018.02.009 . PMID 29477343 . 
  91. ↑ كونغ واي، تشانغ جيه، كلاكسون دي إف، إهمان دبليو سي، ريبكا دبليو بي، تشو إل، وآخرون . (يوليو 2015). "ترتبط الخلايا التائية PD-1(hi)TIM-3(+) بنكس اللوكيميا وتتنبأ به لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد بعد زرع الخلايا الجذعية الخيفية" . مجلة سرطان الدم . 5 (7): e330. doi : 10.1038/bcj.2015.58 . PMC 4526784. PMID 26230954 .   
  92. ↑ "مثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاجات المناعية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" . وكالة الكتابة الطبية | وكالة الكتابة الطبية في هونغ كونغ | MediPR | MediPaper Hong Kong . 21 أغسطس 2018. تاريخ الاطلاع: 22 سبتمبر 2018 .
  93. ↑ بهادرا ر، جيجلي جيه بي، وايس إل إم، خان آي إيه (مايو 2011). "السيطرة على إعادة تنشيط داء المقوسات عن طريق إنقاذ استجابة الخلايا التائية CD8+ المختلة وظيفيًا عبر حجب PD-1-PDL-1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (22): 9196-9201 . Bibcode : 2011PNAS..108.9196B . doi : 10.1073 / pnas.1015298108 . PMC 3107287. PMID 21576466 .  

للمزيد من القراءة