مسار غير الميفالونات

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ المسار غير المعتمد على الميفالونات - والذي يُعرف أيضًا باسم المسار المستقل عن الميفالونات ومسار 2- ميثيل - دي- إريثريتول 4-فوسفات/1-ديوكسي- دي- زيلولوز 5-فوسفات ( MEP/DOXP ) - مسارًا أيضيًا بديلًا لتخليق سلائف الأيزوبرينويد ، وهما إيزوبنتينيل بيروفوسفات (IPP) وثنائي ميثيل أليل بيروفوسفات (DMAPP). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] ويُفضّل حاليًا تسمية هذا المسار بمسار MEP ، نظرًا لأن MEP هو أول مستقلب مُلتزم في مسار IPP .

التخليق الحيوي لسلائف الإيزوبرينويد

يُعدّ مسار الميفالونات (مسار MVA أو مسار مختزلة HMG-CoA ) ومسار MEP مسارين أيضيين لتخليق سلائف الأيزوبرينويد: IPP وDMAPP. بينما تستخدم النباتات كلا المسارين MVA وMEP، فإن معظم الكائنات الحية تستخدم أحدهما فقط لتخليق سلائف الأيزوبرينويد. في الخلايا النباتية، يحدث تخليق IPP/DMAPP عبر مسار MEP في عضيات البلاستيدات ، بينما يحدث التخليق عبر مسار MVA في السيتوبلازم. [ 4 ] تستخدم معظم البكتيريا سالبة الغرام، والبكتيريا الزرقاء الضوئية، والطحالب الخضراء مسار MEP فقط. [ 5 ] تشمل البكتيريا التي تستخدم مسار MEP مسببات أمراض مهمة مثل المتفطرة السلية . [ 6 ]

يُعدّ كلٌّ من IPP وDMAPP من سلائف التخليق الحيوي لجزيئات الأيزوبرينويد (التربينويد) المستخدمة في عمليات متنوعة، مثل إضافة مجموعة البرينيل إلى البروتينات ، وصيانة أغشية الخلايا ، وتخليق الهرمونات ، وتثبيت البروتينات ، والارتباط بالجليكوزيل N في جميع نطاقات الحياة الثلاثة. في الكائنات الحية التي تقوم بعملية التمثيل الضوئي، تُستخدم السلائف المشتقة من MEP في التخليق الحيوي لأصباغ التمثيل الضوئي، مثل الكاروتينات وسلسلة الفيتول في الكلوروفيل وأصباغ حصاد الضوء. [ 5 ]

تم تعديل أنواع من البكتيريا، مثل الإشريكية القولونية، وراثيًا للتعبير المشترك عن جينات التخليق الحيوي لكل من مسار MEP ومسار MVA . [ 7 ] ويمكن دراسة توزيع التدفقات الأيضية بين مساري MEP وMVA باستخدام نظائر الجلوكوز 13C . [ 8 ]

تفاعلات مسار غير الميفالونات في التخليق الحيوي للإيزوبرينويدات. مُعاد رسمها حرفيًا من مخطط كيدواي وزملائه [الشكل 2ب]. [ 9 ] ملاحظة: اختصارات الإنزيمات في هذا الشكل غير قياسية (انظر آيزنرايش وآخرون [ 10 ] )، ولكنها مُدرجة هنا ومُعاد إنتاجها في الجدول للسماح باستخدام مجموعتي البيانات معًا.

ردود الفعل

فيما يلي تفاعلات مسار MEP، مأخوذة بشكل أساسي من Eisenreich وزملائه، باستثناء ما هو مكتوب بخط غامق، وهي اختصارات محلية إضافية للمساعدة في ربط الجدول بالمخطط أعلاه: [ 10 ] [ 9 ]

المواد المتفاعلةإنزيممنتج
البيروفات ( Pyr ) وجليسرالدهيد 3-فوسفات ( G3P )إنزيم DOXP synthase (Dxs; DXP )1-ديوكسي-دي-زيلولوز 5-فوسفات (DOXP؛ DXP )
دوكس بي ( DXP )إنزيم دي إكس بي المختزل (Dxr، IspC، DXR )2-C-ميثيل إريثريتول 4-فوسفات (MEP)
عضو البرلمان الأوروبي2-C-ميثيل-D-إريثريتول 4-فوسفات سيتيديل ترانسفيراز (YgbP، IspD؛ CMS )4-ثنائي فوسفوسيتيديل-2-سي-ميثيل إريثريتول (CDP-ME)
CDP-ME4-ثنائي فوسفوسيتيديل-2-سي-ميثيل-دي-إريثريتول كيناز (YchB، IspE؛ CMK )4-ثنائي فوسفوسيتيديل-2-سي-ميثيل-دي-إريثريتول 2-فوسفات (CDP-MEP)
CDP-MEP2-C-ميثيل-D-إريثريتول 2,4-سيكلوديفوسفات سينثاز ( YgbB ، IspF؛ MCS )2-C-ميثيل-D-إريثريتول 2،4-سيكلوديفوسفات (MEcPP)
MEcPPإنزيم HMB-PP سينثاز (GcpE، IspG؛ HDS )(E)-4-هيدروكسي-3-ميثيل-بوت-2-إينيل بيروفوسفات (HMB-PP)
HMB-PPإنزيم اختزال HMB-PP (LytB، IspH، HDR )بيروفوسفات إيزوبنتينيل (IPP) وبيروفوسفات ثنائي ميثيل أليل (DMAPP)

أبحاث التثبيط وغيرها من أبحاث المسارات

يُثبَّط إنزيم DXS، وهو أول إنزيم في المسار، بتأثير التغذية الراجعة بواسطة نواتج التفاعل IPP وDMAPP. يعمل DXS على شكل ثنائي متجانس ، وقد نوقشت الآلية الدقيقة لتثبيط الإنزيم في هذا المجال. وقد اقتُرح أن IPP/DMAPP يتنافسان مع العامل المساعد TPP. [ 11 ] وأشارت دراسة أحدث إلى أن IPP/DMAPP يحفزان تفكك الإنزيم إلى أحادي ، ثم تحلله، من خلال التفاعل مع موقع تفاعل أحادي يختلف عن الموقع النشط للإنزيم . [ 12 ]

إنزيم ريدوكتويزوميراز DXP (المعروف أيضًا باسم: DXR، ريدوكتويزوميراز DOXP، IspC، سينثاز MEP) هو إنزيم رئيسي في مسار MEP. يمكن تثبيطه بواسطة فوسميدوميسين ، وهو منتج طبيعي قيد الدراسة كنقطة انطلاق لتطوير دواء مرشح مضاد للبكتيريا أو مضاد للملاريا. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

يُعد المركب الوسيط HMB-PP منشطًا طبيعيًا لخلايا Vγ9/Vδ2 T البشرية ، وهي المجموعة الرئيسية من خلايا γδ T في الدم المحيطي، والخلايا التي "تلعب دورًا حاسمًا في الاستجابة المناعية لمسببات الأمراض الميكروبية". [ 16 ]

  • مثبطات IspH: مسار أيضي غير ميفالوناتي ضروري لمعظم البكتيريا ولكنه غائب في البشر، مما يجعله هدفًا مثاليًا لتطوير المضادات الحيوية. يُعرف هذا المسار باسم فوسفات ميثيل-دي-إريثريتول (MEP) أو المسار غير الميفالوناتي، وهو مسؤول عن التخليق الحيوي للإيزوبرينويدات - وهي جزيئات ضرورية لبقاء الخلية في معظم البكتيريا الممرضة، وبالتالي سيكون مفيدًا في معظم أنواع البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية. [ 17 ]

الهندسة الأيضية لمسار MEP/غير الميفالونات

خضع مسار MEP لدراسات مكثفة وهندسة دقيقة في بكتيريا الإشريكية القولونية ، وهي نوع ميكروبي شائع الاستخدام في البحوث والتطبيقات المختبرية. [ 18 ] يمكن استخدام IPP وDMAPP، وهما ناتجا مسار MEP، كركائز لإنتاج التربينويدات غير المتجانسة ذات القيمة العالية في الصناعات الدوائية والكيميائية. عند التعبير عن جينات غير متجانسة من كائنات حية مختلفة، أمكن إنتاج تربينويدات مثل الليمونين والبيسابولين والإيزوبرين في بيئات ميكروبية متنوعة. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] كشفت الدراسات التي أجريت على التعبير المفرط عن جينات التخليق الحيوي المختلفة لهذا المسار أن التعبير عن Dxs وIdi، اللذين يحفزان الخطوة الأولى والأخيرة من مسار MEP ، يمكن أن يزيد بشكل ملحوظ من إنتاجية التربينويدات المشتقة من MEP. [ 19 ] [ 22 ] يُمثل إنزيم Dxs، باعتباره الإنزيم الأول في المسار، نقطة اختناق لتدفق الكربون الداخل إلى المسار. ويبدو أن إنزيم Idi، الذي يحول IPP إلى DMAPP والعكس، مهم لتوفير الركيزة اللازمة عند إدخال مُستقبِل كربون غير متجانس في السلالات المُهندسة. وقد أُجريت العديد من الدراسات في مجال الهندسة الأيضية على مسار MEP في البكتيريا الزرقاء ، وهي كائنات دقيقة ذاتية التغذية الضوئية قادرة على استيعاب ثاني أكسيد الكربون من الغلاف الجوي وتحويله إلى مُستقلبات كربونية متنوعة، بما في ذلك التربينويدات. [ 20 ] [ 19 ] [ 21 ] ولذلك، تُعد البكتيريا الزرقاء ، في مجال التقنية الحيوية، منصة جذابة للإنتاج المُستدام للمركبات عالية القيمة.

مراجع

  1. ↑ رومر م؛ رومر، ميشيل (1999). "اكتشاف مسار مستقل عن حمض الميفالونيك لتخليق الإيزوبرينويد في البكتيريا والطحالب والنباتات العليا". تقارير المنتجات الطبيعية . 16 (5): 565-574 . doi : 10.1039/a709175c . PMID 10584331 . 
  2. ↑ دبليو. آيزنرايش؛ أ. باخر؛ د. أريغوني؛ ف. روديش (2004). "مراجعة التخليق الحيوي للإيزوبرينويدات عبر مسار غير الميفالونات" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 61 (12): 1401-1426 . doi : 10.1007/s00018-004-3381- z . PMC 11138651. PMID 15197467. S2CID 24558920 .   
  3. ↑ هنتر، دبليو إن (2007). "مسار التخليق الحيوي لسلائف الإيزوبرينويد غير الميفالونات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (30): 21573-21577 . doi : 10.1074/jbc.R700005200 . PMID 17442674 . 
  4. ↑ ليشتنثالر، هـ. (1999). "مسار 1-ديوكسي-دي-زيلولوز-5-فوسفات لتخليق الإيزوبرينويد في النباتات". المراجعة السنوية لفسيولوجيا النبات والبيولوجيا الجزيئية النباتية . 50 : 47-65 . doi : 10.1146/annurev.arplant.50.1.47 . PMID 15012203 . 
  5. 1 2 فرانوفا، إيفا؛ كومان، ديانا؛ غرويسيم، فيلهلم (29-04-2013). "تحليل شبكي لمسارات MVA وMEP لتخليق الإيزوبرينويد" . المراجعة السنوية لبيولوجيا النبات . 64 (1): 665-700 . Bibcode : 2013AnRPB..64..665V . doi : 10.1146/annurev-arplant-050312-120116 . ISSN 1543-5008 . PMID 23451776 .  
  6. ↑ ويمر، أ. ج.؛ هسياو، س. هـ.؛ ويمر، د. ف. (2010). "استقلاب الإيزوبرينويد كهدف علاجي في مسببات الأمراض سالبة الغرام". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 10 (18): 1858-1871 . doi : 10.2174/156802610793176602 . PMID 20615187 . 
  7. ↑ مارتن إم جيه، بيترا دي جيه، ويذرز إس تي، نيومان جيه دي، كيسلينج جيه ​​دي (2003). "هندسة مسار الميفالونات في الإشريكية القولونية لإنتاج التربينويدات". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 21 (7): 796-802 . doi : 10.1038/nbt833 . PMID 12778056. S2CID 17214504 .  
  8. ^ Orsi E، Beekwilder J، Peek S، Eggink G، Kengen SW، Weusthuis RA (2020). "تحليل نسبة التدفق الأيضي عن طريق وضع العلامات المتوازية 13C للتخليق الحيوي للأيزوبرنويد في Rhodobacter sphaeroides " . الهندسة الأيضية . 57 : 228-238 . دوى : 10.1016/j.ymben.2019.12.004 . بميد 31843486 . 
  9. 1 2 كيدواي ت، جمال ف، خان م.ي، شارما ب (2014). "استكشاف أهداف الأدوية في مسار التخليق الحيوي للإيزوبرينويد في بلازموديوم فالسيباروم" . مجلة أبحاث الكيمياء الحيوية الدولية . 2014 657189. doi : 10.1155/2014/657189 . PMC 4017727. PMID 24864210 .  (تم سحبها،  انظر doi : 10.1155/2022/8426183 ، PMID 35340427 ) 
  10. 1 2 إيزنرايش دبليو، باخر أ، أريغوني د، روديش ف (2004). "التخليق الحيوي للأيزوبرينويدات عبر مسار غير الميفالونات" . مجلة علوم الخلية والجزيئات الحيوية . 61 ( 12): 1401-26 . doi : 10.1007/s00018-004-3381-z . PMC 11138651. PMID 15197467. S2CID 24558920 .   
  11. ↑ بانيرجي، أباراجيتا؛ وو، يان؛ بانيرجي، راهول؛ لي، يو؛ يان، هونغاو؛ شاركي، توماس د. (يونيو 2013). "تثبيط التغذية الراجعة لإنزيم ديوكسي-د-زيلولوز-5-فوسفات سينثاز ينظم مسار ميثيل إريثريتول 4-فوسفات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (23): 16926-16936 . doi : 10.1074/jbc.m113.464636 . ISSN 0021-9258 . PMC 3675625. PMID 23612965 .   
  12. ^ دي، زويني؛ أورتيجا ألاركون، ديفيد؛ كاكومانو، رامو؛ إجليسياس فرنانديز، خافيير؛ دياز، لوسيا؛ بايدو ، إدوارد إي كيه ؛ فيلاسكيز كامبوي، أدريان؛ رودريغيز كونسيبسيون، مانويل؛ بيريز جيل ، جوردي (2023/05/08). "تعمل منتجات مسار MEP بشكل تفاضلي على تعزيز مونومير سينسيز ديوكسي-د-زيلولوز-5-فوسفات من أجل تنظيم التغذية الراجعة لإمداداتها" . الاتصالات النباتية . 4 (3) 100512. بيب كود : 2023PlCom...400512D . دوى : 10.1016/j.xplc.2022.100512 . اتش دي ال : 10261/335525 . ISSN 2590-3462 . PMC 10203381. PMID 36575800 .​   
  13. ↑ هيل آي، أونيل بي إم، بيري إن جي، أودوم إيه، شارما آر (2012). "مسار MEP وتطوير مثبطات كعوامل محتملة مضادة للعدوى". مجلة الاتصالات الكيميائية الطبية . 3 (4): 418-433 . doi : 10.1039/C2MD00298A .
  14. ↑ جوما هـ، ويزنر ج، ساندربراند س، وآخرون (1999). "مثبطات مسار غير الميفالونات لتخليق الإيزوبرينويد كأدوية مضادة للملاريا". مجلة ساينس . 285 (5433): 1573-1576 . doi : 10.1126/science.285.5433.1573 . PMID 10477522 .  
  15. ↑ سي. زينجل؛ إل. كونتز؛ دي. تريتش؛ سي. غروسديمانج-بيليارد؛ إم. رومر (2010). "التخليق الحيوي للإيزوبرينويد عبر مسار فوسفات ميثيل إريثريتول: اختلافات بنيوية حول مرساة الفوسفونات والفاصل في فوسميدوميسين، وهو مثبط قوي لإنزيم ريدوكتويزوميراز فوسفات ديوكسيلولوز". مجلة الكيمياء العضوية 75 (10): 3203-3207 . doi : 10.1021/jo9024732 . PMID 20429517 . 
  16. ^ إيبرل إم، هنتز إم، رايشنبيرج أ، كولاس إيه كيه، ويزنر جيه، جمعة إتش (2003). "التخليق الحيوي للأيزوبرنويد الميكروبي وتنشيط الخلايا التائية البشرية" . فيبس ليت . 544 ( 1– 3): 4– 10. بيب كود : 2003FEBSL.544....4E . دوى : 10.1016/S0014-5793(03)00483-6 . بميد 12782281 . S2CID 9930822 .  
  17. ↑ "فريق بحثي يُعلن عن فئة جديدة من المضادات الحيوية فعّالة ضد طيف واسع من البكتيريا" . MDLinx . 23 ديسمبر 2020. تاريخ الاطلاع: 23 يناير 2023 .
  18. ↑ رودريغيز-كونسيبسيون، مانويل؛ بورونات، ألبرت (1 نوفمبر 2002). "توضيح مسار فوسفات ميثيل إريثريتول لتخليق الإيزوبرينويد في البكتيريا والبلاستيدات. إنجاز أيضي هام تحقق من خلال علم الجينوم" . علم وظائف النبات . 130 (3): 1079-1089 . doi : 10.1104/pp.007138 . PMC 1540259. PMID 12427975 .  
  19. 1 2 3 إنجلوند، إلياس؛ شابيستاري، كيان؛ هدسون، إلتون ب.؛ ليندبرغ، بيا (2018-09-01). "دراسة التعبير المفرط المنهجي لإيجاد الإنزيمات المستهدفة التي تعزز إنتاج التربينات في بكتيريا Synechocystis PCC 6803، باستخدام الإيزوبرين كمركب نموذجي" . الهندسة الأيضية . 49 : 164-177 . doi : 10.1016/j.ymben.2018.07.004 . ISSN 1096-7176 . PMID 30025762 .  
  20. 1 2 غاو، شيانغ؛ غاو، فانغ؛ ليو، دينغ؛ تشانغ، هاو؛ ني، شياو تشون؛ يانغ، تشن (13 أبريل 2016). "هندسة مسار فوسفات ميثيل إريثريتول في البكتيريا الزرقاء لإنتاج الإيزوبرين الضوئي من ثاني أكسيد الكربون" . مجلة الطاقة والعلوم البيئية . 9 (4): 1400-1411 . Bibcode : 2016EnEnS...9.1400G . doi : 10.1039/C5EE03102H . ISSN 1754-5706 . 
  21. 1 2 رودريغز، جواو س.؛ ليندبيرغ، بيا (2021-06-01). "الهندسة الأيضية لبكتيريا Synechocystis sp. PCC 6803 لتحسين إنتاج البيسابولين" . مجلة اتصالات الهندسة الأيضية . 12 e00159. doi : 10.1016/j.mec.2020.e00159 . ISSN 2214-0301 . PMC 7809396. PMID 33489752 .   
  22. 1 2 دو، فو ليانغ؛ يو، هوي لي؛ شو، جيان هي؛ لي، تشون شيو (31 أغسطس 2014). "تحسين إنتاج الليمونين من خلال تحسين التعبير عن جينات مسار التخليق الحيوي لليمونين وجينات مسار MEP في الإشريكية القولونية" . الموارد الحيوية والمعالجة الحيوية . 1 (1): 10. doi : 10.1186/s40643-014-0010-z . ISSN 2197-4365 .