اختزال HMG-CoA

📅 آخر تحديث: ٩ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٩ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 23 صور
الموسوعة الحرة

إدارة الموارد البشرية
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةHMGCR ، اختزال HMG-CoA، Entrez 3156، LDLCQ3، اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA، اختزال هيدروكسي ميثيل غلوتاريل-CoA
معرفات خارجيةأوميم : 142910; إم جي آي : 96159; هومولوجيني : 30994؛ بطاقات الجينات : HMGCR؛ OMA :HMGCR - أخصائيو تقويم العظام
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

3156

15357

فرقة موسيقية

ENSG00000113161

ENSMUSG00000021670

يونيبروت

ب04035

س01237

تسلسل مرجعي (mRNA)

NM_000859
NM_001130996
NM_001364187

NM_008255
NM_001360165
NM_001360166

RefSeq (بروتين)

NP_000850
NP_001124468
NP_001351116
NP_000850.1

NP_032281
NP_001347094
NP_001347095

الموقع (UCSC)الفصل 5: 75.34 – 75.36 ميجا بايتالعدد 13: 96.79 – 96.81 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس
هيدروكسي ميثيل غلوتاريل-CoA ريدوكتاز (NADH)
المعرفات
رقم EC.1.1.1.88
رقم CAS.37250-24-1
قواعد البيانات
إنتنزعرض IntEnz
بريندادخول بريندا
إكسباسيعرض NiceZyme
كيجدخول KEGG
ميتاسيكالمسار الأيضي
بريامحساب تعريفي
هياكل قاعدة بيانات البروتينRCSB PDB PDBe PDBsum
علم الجيناتأميجو / كويكجو
يبحث
شركة إدارة المشروعاتالمقالات
ببميدالمقالات
المركز الوطني للبحوث الاقتصاديةالبروتينات
هيدروكسي ميثيل غلوتاريل-CoA ريدوكتاز (NADPH)
اختزال HMG-CoA (NADPH)، الإنسان
المعرفات
رقم EC.1.1.1.34
قواعد البيانات
إنتنزعرض IntEnz
بريندادخول بريندا
إكسباسيعرض NiceZyme
كيجدخول KEGG
ميتاسيكالمسار الأيضي
بريامحساب تعريفي
هياكل قاعدة بيانات البروتينRCSB PDB PDBe PDBsum
علم الجيناتأميجو / كويكجو
يبحث
شركة إدارة المشروعاتالمقالات
ببميدالمقالات
المركز الوطني للبحوث الاقتصاديةالبروتينات

اختزال HMG-CoA ( 3-هيدروكسي-3-ميثيل-غلوتاريل-كوإنزيم أ ، الرمز الرسمي HMGCR ) هو الإنزيم المتحكم في معدل (يعتمد على NADH، EC 1.1.1.88؛ يعتمد على NADPH، EC 1.1.1.34) مسار الميفالونات ، المسار الأيضي الذي ينتج الكوليسترول وغيره من الإيزوبرينويدات . يحفز HMGCR تحويل HMG-CoA إلى حمض الميفالونيك ، وهي خطوة ضرورية في التخليق الحيوي للكوليسترول. عادةً ما يتم قمع هذا الإنزيم بشكل تنافسي في الخلايا الثديية بحيث يتم التحكم في تأثيره. هذا الإنزيم هو هدف الأدوية الخافضة للكوليسترول المتوفرة على نطاق واسع والمعروفة مجتمعة باسم الستاتينات ، والتي تساعد في علاج خلل شحميات الدم .

إن إنزيم اختزال HMG-CoA مثبت في غشاء الشبكة الإندوبلازمية ، وكان يُعتقد لفترة طويلة أنه يحتوي على سبعة مجالات عبر الغشاء، حيث يقع الموقع النشط في مجال طرفي طويل من الكربوكسيل في السيتوزول. تُظهر الأدلة الأحدث أنه يحتوي على ثمانية مجالات عبر الغشاء. [5]

في البشر، يقع جين اختزال HMG-CoA (NADPH) على الذراع الطويلة للكروموسوم الخامس ( 5q13.3-14). [6] توجد أيضًا إنزيمات ذات صلة لها نفس الوظيفة في الحيوانات والنباتات والبكتيريا الأخرى.

بناء

الشكل الأساسي (الشكل 1) من إنزيم اختزال HMG-CoA في البشر يبلغ طوله 888 حمضًا أمينيًا. وهو عبارة عن بروتين غشائي متعدد الأشكال (أي أنه يمتلك العديد من أجزاء الغشاء الحلزونية ألفا ). ويحتوي على مجالين رئيسيين:

  • مجال استشعار الستيرول الطرفي الأميني المحفوظ (SSD، فاصل الأحماض الأمينية: 88-218). وقد ثبت أن SSD المرتبط بـ SCAP يرتبط بالكوليسترول. [7] [8]
  • مجال تحفيزي طرفي C (فاصل الأحماض الأمينية: 489-871)، وهو مجال اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل-غلوتاريل-CoA. هذا المجال مطلوب للنشاط الأنزيمي المناسب للبروتين. [9]

يبلغ طول الشكل 2 835 حمضًا أمينيًا. هذا المتغير أقصر لأنه يفتقر إلى إكسون في المنطقة الوسطى (الأحماض الأمينية 522-574). وهذا لا يؤثر على أي من المجالات المذكورة أعلاه.

وظيفة

يحفز HMGCR تحويل HMG-CoA إلى حمض الميفالونيك ، وهي خطوة ضرورية في التخليق الحيوي للكوليسترول:

مسار ميفالونات
مسار ميفالونات

عادةً ما يتم قمع هذا الإنزيم في الخلايا الثديية بشكل تنافسي بواسطة الكوليسترول المشتق من استيعاب وتحلل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) عبر مستقبل LDL بالإضافة إلى الأنواع المؤكسدة من الكوليسترول. تحفز مثبطات الاختزال التنافسية التعبير عن مستقبلات LDL في الكبد، مما يؤدي بدوره إلى زيادة استقلاب البروتين الدهني منخفض الكثافة في البلازما ويخفض تركيز الكوليسترول في البلازما، والذي يعتبره أولئك الذين يقبلون فرضية الدهون القياسية ، عاملًا مهمًا لتصلب الشرايين . [10] وبالتالي فإن هذا الإنزيم هو هدف الأدوية الخافضة للكوليسترول المتوفرة على نطاق واسع والمعروفة مجتمعة باسم الستاتينات (انظر قسم الأدوية لمزيد من المعلومات).

في ذبابة الفاكهة ، يعتبر Hmgcr نظيرًا لـ HMGCR البشري، ويلعب دورًا حاسمًا في تنظيم عملية التمثيل الغذائي للطاقة وتناول الطعام ولكن أيضًا توازن النوم من خلال الآليات المركزية وفقًا لهذه الدراسات

السابري، م.ح (2024). الكشف عن آليات مشاكل النوم المرتبطة بالستاتينات واعتلال العضلات: أدوية الستاتينات ومشاكل النوم وآليات اعتلال العضلات (أطروحة دكتوراه، Acta Universitatis Upsaliensis). تم الاسترجاع من https://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-525998

https://www.mdpi.com/2073-4409/11/6/970 و https://www.mdpi.com/1424-8247/15/1/79

خريطة المسار التفاعلية

انقر على الجينات والبروتينات والأيضات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [§ 1]

  1. ^ يمكن تحرير خريطة المسار التفاعلية على WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

المثبطات

المخدرات

تُستخدم الأدوية التي تثبط اختزال HMG-CoA، والمعروفة بشكل جماعي باسم مثبطات اختزال HMG-CoA (أو "الستاتينات")، لخفض نسبة الكوليسترول في المصل كوسيلة لتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية . [11]

تشمل هذه الأدوية الروزوفاستاتين (كريستور)، ولوفاستاتين (ميفاكور)، وأتورفاستاتين (ليبيتور)، وبرافاستاتين (برافاكول)، وفلوفاستاتين (ليسكول)، وبيتافاستاتين (ليفالو)، وسيمفاستاتين (زوكور). [12] يحتوي مستخلص أرز الخميرة الحمراء ، وهو أحد المصادر الفطرية التي تم اكتشاف الستاتينات منها، على العديد من جزيئات خفض الكوليسترول الطبيعية المعروفة باسم موناكولين. وأكثرها نشاطًا هو موناكولين ك، أو لوفاستاتين (الذي كان يُباع سابقًا تحت الاسم التجاري ميفاكور، ومتاح الآن باسم لوفاستاتين العام). [13]

فيتورين هو دواء يجمع بين استخدام سيمفاستاتين وإيزيتيميب ، والذي يبطئ تكوين الكوليسترول في كل خلية في الجسم، إلى جانب أن إيزيتيميب يقلل من امتصاص الكوليسترول، عادة بنحو 53٪، من الأمعاء. [14]

الستاتينات، مثبطات اختزال HMG-CoA، قادرة على خفض مستويات الكوليسترول والحد من الأمراض المرتبطة بالقلب. ومع ذلك، كانت هناك خلافات حول إمكانية زيادة الستاتينات لخطر الإصابة بمرض السكري الجديد. وقد أثبتت التجارب أن الستاتينات تنظم توازن الجلوكوز والكوليسترول. يحول اختزال HMG-CoA (HMGCR) HMG-CoA إلى حمض الميفالونيك. وبالتالي، عندما تنخفض أنشطة HMGCR، تنخفض أيضًا مستويات الكوليسترول المرتبطة بالخلايا. ويؤدي هذا إلى تنشيط مسارات الإشارات التي يتوسطها SREBP-2. يعد تنشيط SREBP-2 لاستقرار الكوليسترول أمرًا بالغ الأهمية لزيادة تنظيم مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL). يتم تعزيز إزالة جزيئات LDL من الدورة الدموية عندما يزداد عدد LDLR على الخلايا الكبدية. بسبب إزالة جزيئات البروتين الدهني المسببة لتصلب الشرايين، مثل LDLs والبروتينات الدهنية متوسطة الكثافة، فقد ثبت أن مثبطات HMGCR فعالة في تقليل أمراض القلب والأوعية الدموية من الدورة الدموية، والتي تتمثل في خفض مستويات الكوليسترول LDL. في العديد من الدراسات، أظهرت الستاتينات المحبة للدهون أنها أكثر تسببًا لمرض السكري، ربما بسبب حقيقة أنها يمكن أن تنتشر بسهولة في الخلايا وتمنع إنتاج إيزوبرينويدات التي تصبح أكثر فعالية. بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن الستاتينات تغير مستويات الجلوكوز أيضًا. [15]

الهرمونات

إن إنزيم اختزال HMG-CoA نشط عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم مرتفعًا. وتتمثل الوظائف الأساسية للأنسولين والجلوكاجون في الحفاظ على توازن الجلوكوز. وبالتالي، في التحكم في مستويات السكر في الدم ، فإنهما يؤثران بشكل غير مباشر على نشاط إنزيم اختزال HMG-CoA، ولكن انخفاض نشاط الإنزيم يحدث بسبب بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP ، [16] والذي يستجيب لزيادة تركيز AMP ، وكذلك اللبتين .

الأهمية السريرية

نظرًا لأن التفاعل المحفز بواسطة اختزال HMG-CoA هو الخطوة التي تحدد معدل تخليق الكوليسترول، فإن هذا الإنزيم يمثل الهدف الرئيسي الوحيد للأدوية الخافضة للكوليسترول المعاصرة لدى البشر. استمرت الأهمية الطبية لاختزال HMG-CoA في التوسع إلى ما هو أبعد من دوره المباشر في تخليق الكوليسترول بعد اكتشاف أن الستاتينات يمكن أن تقدم فوائد صحية للقلب والأوعية الدموية بغض النظر عن خفض الكوليسترول. [17] وقد ثبت أن الستاتينات لها خصائص مضادة للالتهابات، [18] على الأرجح نتيجة لقدرتها على الحد من إنتاج إيزوبرينويدات رئيسية لاحقة مطلوبة لأجزاء من الاستجابة الالتهابية. يمكن ملاحظة أن منع تخليق إيزوبرينويد بواسطة الستاتينات أظهر وعدًا في علاج نموذج فأري للتصلب المتعدد ، وهو مرض مناعي ذاتي التهابي. [19]

يتم تقليل تثبيط اختزال HMG-CoA بواسطة الستاتينات في المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 ، مما يؤدي إلى تقليل تثبيط تطور اللويحات التصلبية التاجية . [20]

إن إنزيم اختزال HMG-CoA هو إنزيم مهم في النمو. إن تثبيط نشاطه والافتقار المصاحب للإيزوبرينويدات التي ينتجها يمكن أن يؤدي إلى عيوب في هجرة الخلايا الجرثومية [21] بالإضافة إلى النزيف داخل المخ. [22]

يمكن أن تؤدي الطفرة المتماثلة في HMGCR إلى شكل من أشكال اعتلال عضلة الحزام الطرفي الذي قد يشترك في السمات مع اعتلال عضلة خفيف ناتج عن الستاتين. تم عكس المتلازمة السريرية جزئيًا في نظام نموذجي عن طريق المكملات باستخدام المستقلب التالي ميفالونولاكتون. [23]

يُرى وجود أجسام مضادة لإنزيم اختزال HMG-CoA لدى الأشخاص المصابين باعتلال عضلي مناعي ذاتي مرتبط بالستاتين ، وهو شكل نادر جدًا من تلف العضلات الناجم عن الجهاز المناعي لدى الأشخاص الذين يتناولون أدوية الستاتين . [24] الآلية الدقيقة غير واضحة. إن الجمع بين النتائج المتسقة في الفحص البدني ووجود أجسام مضادة لإنزيم اختزال HMG-CoA لدى شخص مصاب باعتلال عضلي ودليل على انهيار العضلات وخزعة العضلات يشخص اعتلال عضلي مناعي ذاتي مرتبط بالستاتين. [25]

أنظمة

اختزال HMG-CoA- مجمع الركيزة (أزرق: أنزيم A ، أحمر: HMG، أخضر: NADP )

يتم تنظيم اختزال HMG-CoA على عدة مستويات: النسخ والترجمة والتحلل والفوسفوريلية.

النسخ

يتم تعزيز نسخ جين الاختزال بواسطة بروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول (SREBP). يرتبط هذا البروتين بعنصر تنظيم الستيرول (SRE)، الموجود في الطرف 5' من جين الاختزال بعد المعالجة البروتينية الخاضعة للرقابة. عندما يكون SREBP غير نشط، فإنه يرتبط بالشبكة الإندوبلازمية أو الغشاء النووي ببروتين آخر يسمى بروتين تنشيط انقسام SREBP (SCAP). يستشعر SCAP تركيز الكوليسترول المنخفض وينقل SREBP إلى غشاء جولجي حيث يؤدي التحلل البروتيني المتتالي بواسطة S1P وS2P إلى انقسام SREBP إلى شكل نووي نشط، nSREBP. تهاجر nSREBPs إلى النواة وتنشط نسخ الجينات المحتوية على SRE. عامل النسخ nSREBP قصير العمر. عندما ترتفع مستويات الكوليسترول، يحتفظ Insigs بمجمع SCAP-SREBP في غشاء الشبكة الإندوبلازمية عن طريق منع دمجه في حويصلات COPII. [26] [27]

ترجمة

يتم تثبيط ترجمة mRNA بواسطة مشتق ميفالونات ، والذي تم الإبلاغ عنه بأنه إيزوبرينويد فارنيسول ، [28] [29] على الرغم من أن هذا الدور كان محل نزاع. [30]

التدهور

تزيد مستويات الستيرولات المتزايدة من قابلية إنزيم الريداكتاز للتحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية ( ERAD ) والتحلل البروتيني . يُعتقد أن الحلزونات 2-6 (8 إجمالاً) من مجال غشاء الريداكتاز HMG-CoA تستشعر مستويات الكوليسترول المرتفعة (لم يتم إثبات الارتباط المباشر للستيرول بـ SSD لريداكتاز HMG-CoA). يمكن أن تصبح بقايا الليسين 89 و 248 ميوبيكوينة بواسطة ربيطات E3 المقيمة في الشبكة الإندوبلازمية. هوية ربيطات E3 المتعددة المشاركة في تحلل HMG-CoA مثيرة للجدل، مع المرشحين المقترحين هم AMFR، [31] Trc8، [32] و RNF145 [33] [34] تم الطعن في تورط AMFR و Trc8. [35]

الفسفرة

يتم تحقيق التنظيم قصير المدى لإنزيم اختزال HMG-CoA عن طريق التثبيط بواسطة الفسفرة (سيرين 872، في البشر [36] ). منذ عقود من الزمان كان يُعتقد أن سلسلة من الإنزيمات تتحكم في نشاط إنزيم اختزال HMG-CoA: كان يُعتقد أن إنزيم اختزال HMG-CoA كيناز يعمل على تعطيل الإنزيم، وكان يُعتقد أن الكيناز بدوره يتم تنشيطه عن طريق الفسفرة بواسطة إنزيم اختزال HMG-CoA كيناز. تضيف مراجعة ممتازة حول تنظيم مسار الميفالونات من قبل الحائزين على جائزة نوبل جوزيف جولدشتاين ومايكل براون تفاصيل محددة: يتم فسفرة إنزيم اختزال HMG-CoA وتعطيله بواسطة بروتين كيناز منشط بواسطة AMP ، والذي يعمل أيضًا على فسفرة وتعطيل أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز ، وهو الإنزيم الذي يحدد معدل تخليق الأحماض الدهنية. [37] وبالتالي، يتم تعطيل كلا المسارين اللذين يستخدمان الأسيتيل-CoA لتخليق الدهون عندما تكون شحنة الطاقة منخفضة في الخلية، وترتفع تركيزات AMP . كان هناك قدر كبير من الأبحاث حول هوية الكينازات الموجودة في المنبع والتي تعمل على فسفرة وتنشيط بروتين كيناز المنشط بـ AMP . [38]

في الآونة الأخيرة، تم التعرف على LKB1 باعتباره كيناز AMP محتمل، [39] والذي يبدو أنه ينطوي على إشارات الكالسيوم/ الكالموديولين . من المحتمل أن ينقل هذا المسار إشارات من اللبتين والأديبونيكتين وجزيئات إشارات أخرى. [38]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000113161 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000021670 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (يونيو 1992). "الدليل المناعي لثمانية أطوال في المجال الغشائي لإنزيم اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ: الآثار المترتبة على تحلل الإنزيم في الشبكة الإندوبلازمية". مجلة علم الأحياء الخلوية . 117 (5): 959-973. doi :10.1083/jcb.117.5.959. PMC 2289486. PMID  1374417 . 
  6. ^ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (December 1985). "الجينات البشرية المشاركة في استقلاب الكوليسترول: رسم خرائط كروموسومية لمواقع مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة و3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ ريدوكتاز باستخدام مجسات الحمض النووي التكميلي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (24): 8567-8571. رمز Bibcode :1985PNAS...82.8567L. doi : 10.1073 /pnas.82.24.8567 . PMC 390958. PMID  3866240. 
  7. ^ Brown MS, Radhakrishnan A, Goldstein JL (يونيو 2018). "نظرة استعادية على توازن الكوليسترول: الدور المركزي لـ Scap". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 87 : 783-807. doi :10.1146/annurev-biochem-062917-011852. PMC 5828883. PMID  28841344 . 
  8. ^ Radhakrishnan A, Sun LP, Kwon HJ, Brown MS, Goldstein JL (يوليو 2004). "الارتباط المباشر للكوليسترول بمنطقة الغشاء النقية في SCAP: آلية لمجال استشعار الستيرول". Molecular Cell . 15 (2): 259–268. doi : 10.1016/j.molcel.2004.06.019 . PMID  15260976.
  9. ^ كوستا سي إتش، أوليفيرا أيه آر، دوس سانتوس أيه إم، دا كوستا كيه إس، ليما أيه إتش، ألفيس سي إن، لاميرا جيه (أكتوبر 2019). "دراسة حسابية للتغيرات التكوينية في إنزيم 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل كوإنزيم ريدوكتاز البشري الناتج عن ارتباط الركيزة". مجلة البنية الجزيئية الحيوية والديناميكيات . 37 (16): 4374-4383. doi :10.1080/07391102.2018.1549508. PMID  30470158. S2CID  53717806.
  10. ^ "جين إنتريز: HMGCR 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-إنزيم مساعد أ".
  11. ^ Farmer JA (1998). "العلاج الدهني العدواني في عصر الستاتين". التقدم في أمراض القلب والأوعية الدموية . 41 (2): 71-94. doi :10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID  9790411.
  12. ^ "هل يوجد عقار ستاتين "أفضل"؟". رسالة جونز هوبكنز الطبية عن الصحة بعد سن الخمسين . 15 (11): 4-5. يناير 2004. PMID  14983817.
  13. ^ Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (يناير 2008). "المكونات النشطة بيولوجيًا والمستحضرات الصيدلانية في الأرز المخمر بموناسكوس: مراجعة" (PDF) . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 77 (5): 965-973. doi :10.1007/s00253-007-1256-6. PMID  18038131. S2CID  33299544.
  14. ^ Flores NA (سبتمبر 2004). "Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)". Current Opinion in Investigational Drugs . 5 (9): 984–992. PMID  15503655.
  15. ^ هان كيه إتش (نوفمبر 2018). "التأثيرات الوظيفية لتثبيط إنزيم اختزال HMG-CoA على استقلاب الجلوكوز". مجلة الدورة الدموية الكورية . 48 (11). الجمعية الكورية لأمراض القلب: 951-963. doi :10.4070/kcj.2018.0307. PMC 6196158. PMID  30334382 . 
  16. ^ Hardie DG (فبراير 1992). "تنظيم استقلاب الأحماض الدهنية والكوليسترول بواسطة بروتين كيناز المنشط بـ AMP". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 1123 (3): 231-238. doi :10.1016/0005-2760(92)90001-c. PMID  1536860.
  17. ^ Arnaud C, Veillard NR, Mach F (أبريل 2005). "التأثيرات المستقلة للستاتينات في الالتهابات وتعديل المناعة وتصلب الشرايين" أهداف الأدوية الحالية. اضطرابات القلب والأوعية الدموية والدم . 5 (2): 127-134. doi :10.2174/1568006043586198. PMID  15853754.
  18. ^ Sorrentino S, Landmesser U (ديسمبر 2005). "التأثيرات غير الخافضة للدهون للستاتينات". خيارات العلاج الحالية في طب القلب والأوعية الدموية . 7 (6): 459–466. doi :10.1007/s11936-005-0031-1. PMID  16283973. S2CID  44918429.
  19. ^ Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (يونيو 2003). "الستاتينات كعوامل علاجية محتملة في الاضطرابات العصبية الالتهابية". الرأي الحالي في علم الأعصاب . 16 (3): 393-401. doi :10.1097/00019052-200306000-00021. PMID  12858078.
  20. ^ Mashayekhi-Sardoo H, Atkin SL, Montecucco F, Sahebkar A (2021). "التغيير المحتمل للخصائص الدوائية المرتبطة بالستاتين في مرض السكري". BioMed Research International . 2021 : 6698743. doi : 10.1155/2021/6698743 . PMC 8018846. PMID  33834073 . 
  21. ^ Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (فبراير 2004). "هجرة الخلايا الجرثومية في سمك الزرد تعتمد على نشاط اختزال HMGCoA والبرنيلات". Developmental Cell . 6 (2): 295–302. doi : 10.1016/S1534-5807(04)00032-2 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-EE5B-7 . PMID  14960282.
  22. ^ Eisa-Beygi S, Hatch G, Noble S, Ekker M, Moon TW (يناير 2013). "مسار اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA (HMGCR) ينظم الاستقرار الدماغي الوعائي التنموي عبر مسار إشارات يعتمد على البرينيلات". علم الأحياء التنموي . 373 (2): 258-266. doi : 10.1016/j.ydbio.2012.11.024 . PMID  23206891.
  23. ^ Yogev Y، Shorer Z، Koifman A، Wormser O، Drabkin M، Halperin D، Dolgin V، Proskorovski-Ohayon R، Hadar N، Davidov G، Nudelman H، Zarivach R، Shelef I، Perez Y، Birk OS (فبراير 2023). "مرض عضلي في الحزام الطرفي ناتج عن طفرة HMGCR واعتلال عضلي بالستاتين يمكن علاجه باستخدام ميفالونولاكتون". Proc Natl Acad Sci USA . 120 (7): e2217831120. Bibcode :2023PNAS..12017831Y. doi : 10.1073/pnas.2217831120 . PMC 9963716. PMID  36745799 . 
  24. ^ Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B (مايو 2016). "الآثار الجانبية المرتبطة بالستاتين". مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب (مراجعة). 67 (20): 2395-2410. doi :10.1016/j.jacc.2016.02.071. PMID  27199064.
  25. ^ Mammen AL (فبراير 2016). "اعتلال عضلي مناعي ذاتي مرتبط بالستاتين". مجلة نيو إنجلاند الطبية (مراجعة). 374 (7): 664–669. doi :10.1056/NEJMra1515161. PMID  26886523.
  26. ^ Sun LP, Seemann J, Goldstein JL, Brown MS (أبريل 2007). "نقل SREBPs المنظم بالستيرول من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي: Insig يجعل إشارة الفرز في Scap غير قابلة للوصول إلى بروتينات COPII". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (16): 6519–6526. Bibcode :2007PNAS..104.6519S. doi : 10.1073/pnas.0700907104 . PMC 1851663. PMID  17428919 . 
  27. ^ Sun LP, Li L, Goldstein JL, Brown MS (يوليو 2005). "Insig مطلوب لتثبيط ارتباط Scap/SREBP ببروتينات COPII بوساطة الستيرول في المختبر". مجلة الكيمياء الحيوية . 280 (28): 26483–26490. doi : 10.1074/jbc.M504041200 . PMID  15899885.
  28. ^ Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD (أبريل 1996). "تنظيم تحلل 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ بواسطة مستقلِب ميفالونات غير الستيرول فارنيسول في الجسم الحي". مجلة الكيمياء الحيوية . 271 (14): 7916-7922. doi : 10.1074/jbc.271.14.7916 . PMID  8626470.
  29. ^ Meigs TE, Simoni RD (سبتمبر 1997). "Farnesol كمنظم لتحلل HMG-CoA reductase: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 345 (1): 1–9. doi : 10.1006/abbi.1997.0200 . PMID  9281305.
  30. ^ Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (أبريل 1996). "Farnesol ليس المنظم غير الستيرولي الذي يتوسط تحلل اختزال HMG-CoA في كبد الفئران". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 328 (2): 324-330. doi :10.1006/abbi.1996.0180. PMID  8645011.
  31. ^ Song BL, Sever N, DeBose-Boyd RA (سبتمبر 2005). "Gp78، وهو رابط يوبيكويتين مرتبط بالغشاء، يرتبط بـ Insig-1 ويربط بين اليوبيكويتين المنظم بالستيرول وتحلل اختزال HMG CoA". Molecular Cell . 19 (6): 829–840. doi : 10.1016/j.molcel.2005.08.009 . PMID  16168377.
  32. ^ Jo Y, Lee PC, Sguigna PV, DeBose-Boyd RA (ديسمبر 2011). "يعتمد تحلل HMG CoA reductase الناجم عن الستيرول على التفاعل بين اثنين من Insigs واثنين من ربيطات اليوبيكويتين، gp78 وTrc8". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (51): 20503–20508. Bibcode :2011PNAS..10820503J. doi : 10.1073/pnas.1112831108 . PMC 3251157. PMID  22143767 . 
  33. ^ Jiang LY, Jiang W, Tian N, Xiong YN, Liu J, Wei J, et al. (مارس 2018). "Ring finger protein 145 (RNF145) is a ubiquitin ligase for sterol-induced hmg-CoA reductase". مجلة الكيمياء الحيوية . 293 (11): 4047–4055. doi : 10.1074/jbc.RA117.001260 . PMC 5857978. PMID  29374057 . 
  34. ^ Menzies SA, Volkmar N, van den Boomen DJ, Timms RT, Dickson AS, Nathan JA, Lehner PJ (ديسمبر 2018). "إن إنزيم يوبيكويتين RNF145 E3 المستجيب للستيرول يتوسط تحلل إنزيم اختزال HMG-CoA مع gp78 وHrd1". eLife . 7 . doi : 10.7554/eLife.40009 . PMC 6292692 . PMID  30543180. 
  35. ^ Tsai YC, Leichner GS, Pearce MM, Wilson GL, Wojcikiewicz RJ, Roitelman J, Weissman AM (ديسمبر 2012). "التنظيم التفاضلي لإنزيم اختزال HMG-CoA وإنزيم Insig-1 بواسطة إنزيمات نظام اليوبيكويتين-البروتوزوم". علم الأحياء الجزيئي للخلية . 23 (23): 4484–4494. doi :10.1091/mbc.E12-08-0631. PMC 3510011. PMID  23087214 . 
  36. ^ Istvan ES، Palnitkar M، Buchanan SK، Deisenhofer J (مارس 2000). "البنية البلورية للجزء التحفيزي من اختزال HMG-CoA البشري: رؤى حول تنظيم النشاط والتحفيز". مجلة EMBO . 19 (5): 819–830. doi :10.1093/emboj/19.5.819. PMC 305622. PMID  10698924 . 
  37. ^ Goldstein JL, Brown MS (فبراير 1990). "تنظيم مسار الميفالونات". مجلة نيتشر . 343 (6257): 425–430. رمز Bibcode :1990Natur.343..425G. doi :10.1038/343425a0. PMID  1967820. S2CID  30477478.
  38. ^ ab Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (يوليو 2003). "إدارة الطاقة الخلوية بواسطة نظام بروتين كيناز المنشط بـ AMP". رسائل FEBS . 546 (1): 113–120. رمز Bibcode : 2003FEBSL.546..113H. doi : 10.1016/S0014-5793(03)00560-X . PMID  12829246. S2CID  42881381.
  39. ^ Witters LA, Kemp BE, Means AR (يناير 2006). "Chutes and Ladders: the search for protein kinases that act on AMPK". Trends in Biochemical Sciences . 31 (1): 13–16. doi :10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID  16356723.

قراءة إضافية

  • هودج في جيه، جولد إس جيه، سوبراماني إس، موسر إتش دبليو، كريسانس إس كيه (ديسمبر 1991). "يتطلب تخليق الكوليسترول الطبيعي في الخلايا البشرية بيروكسيسومات وظيفية". اتصالات البحوث الكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية . 181 (2): 537-541. doi :10.1016/0006-291X(91)91222-X. PMID  1755834.
  • Ramharack R, Tam SP, Deeley RG (نوفمبر 1990). "توصيف ثلاث فئات مختلفة من أحجام إنزيم 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل coenzyme A البشري mRNA: التعبير عن النسخ في الخلايا الكبدية وغير الكبدية". DNA and Cell Biology . 9 (9): 677–690. doi :10.1089/dna.1990.9.677. PMID  1979742.
  • كلارك بي آر، هاردي دي جي (أغسطس 1990). "تنظيم اختزال HMG-CoA: تحديد الموقع المفسفر بواسطة بروتين كيناز المنشط بأمبيرامين في المختبر وفي كبد الفئران السليم". مجلة EMBO . 9 (8): 2439-2446. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07420.x. PMC  552270. PMID  2369897 .
  • Luskey KL, Stevens B (أغسطس 1985). "إنزيم 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل كوإنزيم أ البشري. المجالات المحفوظة المسؤولة عن النشاط التحفيزي والتحلل المنظم بالستيرول". مجلة الكيمياء الحيوية . 260 (18): 10271-10277. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39242-6 . PMID  2991281.
  • Humphries SE، Tata F، Henry I، Barichard F، Holm M، Junien C، Williamson R (1986). "عزل وتوصيف وتعيين كروموسومي للجين الخاص بإنزيم اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل كوإنزيم أ البشري (HMG-CoA reductase)". علم الوراثة البشري . 71 (3): 254-258. doi :10.1007/BF00284585. PMID  2998972. S2CID  10619592.
  • بيج ز.ه.، ستونيك جا.، بروير إتش. بي. (سبتمبر 1987). "فسفرة وتعديل النشاط الأنزيمي لإنزيم اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ النقي والمنقي في الكبد والمشقوق بالبروتياز بواسطة كيناز بروتيني يعتمد على الكالسيوم/الكالموديولين". مجلة الكيمياء الحيوية . 262 (27): 13228-13240. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45191-5 . PMID  3308873.
  • Osborne TF, Goldstein JL, Brown MS (أغسطس 1985). "النهاية 5' لجين اختزال HMG CoA تحتوي على تسلسلات مسؤولة عن تثبيط النسخ بوساطة الكوليسترول". Cell . 42 (1): 203–212. doi :10.1016/S0092-8674(85)80116-1. PMID  3860301. S2CID  37319421.
  • Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (ديسمبر 1985). "الجينات البشرية المشاركة في استقلاب الكوليسترول: رسم خرائط كروموسومية لمواقع مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة و3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ ريدوكتاز باستخدام مجسات الحمض النووي التكميلي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (24): 8567-8571. رمز Bibcode :1985PNAS...82.8567L. doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . PMC  390958. PMID  3866240.
  • Lehoux JG، Kandalaft N، Belisle S، Bellabarba D (أكتوبر 1985). "توصيف اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ في قشرة الغدة الكظرية البشرية". الغدد الصماء . 117 (4): 1462-1468. doi :10.1210/endo-117-4-1462. PMID  3896758.
  • Boguslawski W, Sokolowski W (1984). "نشاط اختزال HMG-CoA في الجزء الميكروسومي من المشيمة البشرية في الحمل المبكر والممتد". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية . 16 (9): 1023-1026. doi :10.1016/0020-711X(84)90120-4. PMID  6479432.
  • هارود إتش جيه، شنايدر إم، ستاكبول بي دبليو (سبتمبر 1984). "قياس نشاط اختزال HMG-CoA في كريات الدم البيضاء البشرية الميكروسومي". مجلة أبحاث الدهون . 25 (9): 967-978. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37733-6 . PMID  6491541.
  • Nguyen LB, Salen G, Shefer S, Bullock J, Chen T, Tint GS, et al. (يوليو 1994). "نقص نشاط إنزيم 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل كوإنزيم أ في الأمعاء الدقيقة في حالة وجود سيتوستيرول في الدم: سيتوستيرول ليس مثبطًا لتكوين الكوليسترول المعوي". Metabolism . 43 (7): 855–859. doi :10.1016/0026-0495(94)90266-6. PMID  8028508.
  • Bennis F, Favre G, Le Gaillard F, Soula G (أكتوبر 1993). "أهمية المنتجات المشتقة من الميفالونات في التحكم في نشاط اختزال HMG-CoA ونمو سلالة خلايا سرطان الرئة الغدي البشري A549". المجلة الدولية للسرطان . 55 (4): 640-645. doi :10.1002/ijc.2910550421. PMID  8406993. S2CID  23842867.
  • فان دورين م، برويهير إتش تي، مور إل إيه، ليمان آر (ديسمبر 1998). "إنزيم اختزال HMG-CoA يرشد الخلايا الجرثومية البدائية المهاجرة". نيتشر . 396 (6710): 466-469. رمز Bibcode :1998Natur.396..466V. doi :10.1038/24871. PMID  9853754. S2CID  4430351.
  • Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, et al. (يوليو 1999). "توصيف تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في المناطق المشفرة للجينات البشرية". Nature Genetics . 22 (3): 231–238. doi :10.1038/10290. PMID  10391209. S2CID  195213008.
  • أبو شادي ن، إنجفلت دبليو إتش، باتون في جي، كريسانس إس كيه (سبتمبر 1999). "دور البيروكسيسومات في تخليق الإيزوبرينويد". مجلة الكيمياء النسيجية والكيمياء الخلوية . 47 (9): 1127-1132. doi :10.1177/002215549904700904. PMID  10449533. S2CID  1596555.
  • هوندا أ، سالين ج، هوندا م، باتا أيه كيه، تينت جي إس، شو جي، وآخرون (فبراير 2000). "نشاط إنزيم 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوينزيم أ ريدوكتاز يثبطه الكوليسترول ويزيده سيتوستيرول في الخلايا الليفية المصابة بالسيتوستيرول". مجلة الطب المخبري والسريري . 135 (2): 174-179. doi :10.1067/mlc.2000.104459. PMID  10695663.
  • Istvan ES, Deisenhofer J (مايو 2001). "الآلية البنيوية لتثبيط إنزيم اختزال HMG-CoA من الستاتين". مجلة العلوم . 292 (5519): 1160–1164. رمز Bibcode :2001Sci...292.1160I. doi :10.1126/science.1059344. PMID  11349148. S2CID  37686043.
  • Rasmussen LM, Hansen PR, Nabipour MT, Olesen P, Kristiansen MT, Ledet T (ديسمبر 2001). "التأثيرات المتنوعة لتثبيط اختزال 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA على التعبير عن VCAM-1 وE-selectin في الخلايا البطانية". المجلة الكيميائية الحيوية . 360 (الجزء 2): 363-370. doi :10.1042/0264-6021:3600363. PMC  1222236. PMID  11716764 .
  • تم أرشفة كتاب تركيب الكوليسترول في 4 يوليو 2017 على موقع Wayback Machine - يحتوي على بعض التفاصيل التنظيمية الجيدة
  • Proteopedia HMG-CoA_Reductase - بنية HMG-CoA Reductase في Interactive 3D
  • نظرة عامة على جميع المعلومات البنيوية المتوفرة في قاعدة بيانات البروتينات لـ UniProt : P04035 (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase) في PDBe-KB .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HMG-CoA_reductase&oldid=1237401786"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate