عائلة ناقلات الأنيونات العضوية

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

تُعدّ بروتينات نقل الأنيونات العضوية (OAT) ( أو عديدات الببتيد الناقلة للأنيونات العضوية ، OATP) بروتينات نقل غشائية ، أو "ناقلات"، تُسهّل نقل الأنيونات العضوية بشكل أساسي عبر غشاء الخلية . ولذلك، تتواجد بروتينات OATP في الطبقة الدهنية الثنائية لغشاء الخلية، حيث تعمل كبوابات لها. تنتمي بروتينات OATP إلى عائلة ناقلات المذاب (SLC) وعائلة المُيسّرات الرئيسية . [ 1 ]

التفاعلات النقلية العامة التي تحفزها أفراد عائلة OAT هي:

أنيون (داخل) → أنيون (خارج)

الأنيون 1 (داخل) + الأنيون 2 (خارج) → الأنيون 1 (خارج) + الأنيون 2 (داخل)

وظيفة

تحفز بروتينات عائلة OAT النقل المُيسّر غير المعتمد على أيونات الصوديوم (Na +) للأنيونات العضوية الأمفيباثية الكبيرة نسبيًا (وأحيانًا الأدوية المتعادلة أو الكاتيونية)، مثل بروموسلفوبروموفثالين، والبروستاجلاندينات ، والأحماض الصفراوية المقترنة وغير المقترنة (توروكولات وكولات)، ومقترنات الستيرويد، وهرمونات الغدة الدرقية ، والببتيدات قليلة الوحدات الأنيونية، والأدوية، والسموم، وغيرها من المواد الغريبة . [ 2 ] وقد ثبت أن أحد أفراد هذه العائلة، OATP2B1، يستخدم الغلوتامات السيتوبلازمية كأنيون تبادلي. [ 3 ] ومن بين الركائز المعروفة جيدًا العديد من الأدوية، بما في ذلك الستاتينات ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين، والمضادات الحيوية، ومضادات الهيستامين، وخافضات ضغط الدم، وأدوية السرطان. [ 4 ] وتشمل الركائز الأخرى لوسيفيرين، وهرمونات الغدة الدرقية، والكينولونات. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

تنقل عديدات الببتيد الناقلة للأنيونات العضوية الأحماض الصفراوية ، بالإضافة إلى البيليروبين والعديد من الهرمونات، مثل هرمونات الغدة الدرقية والهرمونات الستيرويدية، عبر الغشاء القاعدي الجانبي (المواجه للجيوب الكبدية) في خلايا الكبد ، ليتم إفرازها في الصفراء. [ 7 ] وإلى جانب وجودها في الكبد، تُعبر عديدات الببتيد الناقلة للأنيونات العضوية في العديد من الأنسجة الأخرى على الأغشية القاعدية الجانبية والقمية، ناقلةً الأنيونات، بالإضافة إلى المركبات المتعادلة وحتى الكاتيونية. كما تنقل هذه العديدات مجموعة واسعة للغاية من المركبات الدوائية، بدءًا من مضادات السرطان والمضادات الحيوية وخافضات الدهون وصولًا إلى أدوية السكري، فضلًا عن السموم.

من المعروف أن العديد من الأدوية المضادة للسرطان، مثل بازوبانيب وفانديتانيب ونيلوتينيب وكانيرتينيب وإرلوتينيب، تُنقل عبر بروتينات النقل العضوية (OATPs) (OATP-1B1 وOATP-1B3). [ 8 ] وقد أُبلغ أيضاً عن أن بعض هذه الأدوية تعمل كمثبطات لبعض بروتينات النقل العضوية: بازوبانيب ونيلوتينيب ضد OATP-1B1، وفانديتانيب ضد OATP-1B3. [ 9 ]

كما أنها تنقل صبغة برومسلفثالين ، مما يجعلها مادة فعالة لاختبار وظائف الكبد. [ 7 ]

التشابه

تتشابه نظائر هذه الجينات في الثدييات في خصائصها المتعلقة بالركائز وتوزيعها النسيجي، وإن كانت تتداخل فيما بينها، كما لخصها هاجنبوخ وماير. [ 4 ] وقدّم هذان الباحثان أيضًا شجرة تطورية لأفراد هذه العائلة من الثدييات، تُظهر أنها تنقسم إلى خمس عائلات فرعية مميزة، أربع منها تُظهر تفرعات عميقة بين عائلات فرعية فرعية. ومع ذلك، فإن جميع التسلسلات داخل العائلة الفرعية الواحدة متطابقة بنسبة تزيد عن 60%، بينما التسلسلات بين العائلات الفرعية متطابقة بنسبة تزيد عن 40%. [ 4 ] وكما أوضح هاجنبوخ وماير أيضًا، فإن جميع نظائر الثدييات، باستثناء واحد (OatP4a1)، تتجمع معًا، بشكل منفصل عن جميع نظائر الحيوانات الأخرى (الحشرات والديدان). [ 4 ]

تم العثور على نظائر لعائلة OAT في حيوانات أخرى، ولكن ليس خارج المملكة الحيوانية . وقد تم توصيف هذه النواقل في الثدييات، ولكن توجد نظائر لها في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster )، وبعوضة الأنوفيلس (Anopheles gambiae )، والديدان الأسطوانية (Caenorhabditis elegans ). وتتميز بروتينات عائلة OAT في الثدييات بدرجة عالية من التخصص النسيجي.

البروتينات البشرية

يُبيّن الجدول أدناه 11 نوعًا معروفًا من بروتينات نقل الأنيونات العضوية (OATPs) في الإنسان. ملاحظة: تُرمز بروتينات OATPs البشرية بأحرف كبيرة، بينما تُرمز بروتينات OATPs الحيوانية بأحرف صغيرة. يشير اختصار "SLCO" إلى اسم الجين الخاص بها، وهو "ناقل الأنيونات العضوية المذابة". لم يعد يُستخدم نظام التسمية السابق الذي كان يعتمد على الأحرف والأرقام (مثل OATP-A وOATP-8). من أكثر بروتينات OATPs البشرية دراسةً وتوصيفًا: OATP1A2 وOATP1B1 وOATP1B3 وOATP2B1. لا يُعرف إلا القليل عن وظيفة وخصائص OATP5A1 وOATP6A1.

اختصاراسم البروتينموقع
SLCO1A2ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 1A2منتشر في كل مكان
SLCO1B1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 1B1الكبد
SLCO1B3ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 1B3الكبد
SLCO1C1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 1C1الدماغ، الخصية
SLCO2A1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 2A1منتشر في كل مكان
SLCO2B1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 2B1منتشر في كل مكان
SLCO3A1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 3A1الخصية، الدماغ، القلب، الرئة، الطحال
SLCO4A1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 4A1القلب، المشيمة، الرئة، الكبد
SLCO4C1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 4C1كلية
SLCO5A1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 5A1الثدي، دماغ الجنين، البروستاتا
SLCO6A1ناقل المذاب، عضو عائلة ناقلات الأنيونات العضوية 6A1الخصيتان، الطحال، الدماغ، المشيمة

علم الأدوية

تؤدي بروتينات نقل الأنيونات العضوية (OATPs) دورًا في نقل بعض فئات الأدوية عبر غشاء الخلية، وخاصة في الكبد والكلى. في الكبد، تُعبَّر بروتينات OATPs على الغشاء القاعدي الجانبي للخلايا الكبدية، ناقلةً المركبات إلى داخل الخلية الكبدية لإتمام عملية التحول الحيوي . وقد رُبط عدد من التفاعلات الدوائية ببروتينات OATPs، مما يؤثر على حركية الدواء وديناميكيته. ويحدث هذا غالبًا عندما يثبط دواءٌ ما نقل دواء آخر إلى داخل الخلية الكبدية، مما يؤدي إلى بقائه في الجسم لفترة أطول (أي زيادة عمر النصف في البلازما). وتُعد بروتينات OATPs الأكثر ارتباطًا بهذه التفاعلات هي OATP1B1 وOATP1B3 وOATP2B1، والتي تتواجد جميعها على الغشاء القاعدي الجانبي (الجيبي) للخلايا الكبدية. ومن المعروف أن OATP1B1 وOATP1B3 يلعبان دورًا هامًا في توزيع الأدوية في الكبد. تساهم هذه البروتينات الناقلة للأنيونات العضوية (OATPs) في الخطوة الأولى من تراكم الدواء في الكبد، ويمكنها التأثير على توزيعه عبر المسار الكبدي. [ 8 ] وقد ارتبطت التفاعلات الأكثر أهمية سريريًا بأدوية الستاتينات الخافضة للدهون ، مما أدى إلى سحب سيريفاستاتين من السوق عام 2002. كما ترتبط تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) بالبروتينات الناقلة للأنيونات العضوية، وخاصة OATP1B1 .

تم تحديد العديد من مُعدِّلات وظيفة OATP بناءً على أبحاث مخبرية أجريت على خطوط خلايا مُعدَّلة وراثيًا بـ OATP. [ 10 ] [ 11 ] وقد لوحظ كلٌّ من تنشيط وتثبيط OATP، وتم تطوير نموذج حاسوبي لتحديد تعديل OATP بناءً على بنيته. [ 12 ]

بما أن مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) يتم استقلابها في الكبد، فإن تفاعل مثبطات التيروزين كيناز مع OATP1B1 و OATP1B3 يمكن اعتباره هدفًا جزيئيًا مهمًا للتفاعلات الدوائية التي تتوسطها النواقل. [ 8 ]

إلى جانب ناقلات الكاتيونات العضوية وناقلات كاسيت ربط ATP ، تلعب OATPs دورًا مهمًا في امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج العديد من الأدوية ( ADME ).

تطور

توجد بروتينات نقل الأنيونات العضوية (OATPs) في العديد من الحيوانات، بما في ذلك ذباب الفاكهة، وسمك الزيبرا، والكلاب، والأبقار، والجرذان، والفئران، والقرود، والخيول. ولا توجد هذه البروتينات في البكتيريا، مما يشير إلى تطورها من المملكة الحيوانية. ومع ذلك، لا يوجد تطابق جيد بين نظائرها وبروتينات OATPs البشرية، ولذلك يُرجح أن تكون الأشكال المتغايرة قد نشأت عن طريق تضاعف الجينات. وقد وُجدت بروتينات OATPs في الحشرات، [ 13 ] مما يوحي بأن تطورها كان مبكرًا في تكوين المملكة الحيوانية.

مراجع

  1. ↑ هاجنبوخ ب، ماير ب.ج. (فبراير 2004). "عديدات الببتيد الناقلة للأنيونات العضوية من عائلة OATP/SLC21: التصنيف التطوري كعائلة فائقة OATP/SLCO، وتسمية جديدة، وخصائص جزيئية/وظيفية" ( ملف PDF) . أرشيف بفلوغر . 447 (5): 653-665 . doi : 10.1007/s00424-003-1168-y . PMID 14579113. S2CID 21837213 .  
  2. 1 2 هونغ و، وو ز، فانغ ز، هوانغ ج، هوانغ هـ، هونغ م (ديسمبر 2015). "تُحدد بقايا الأحماض الأمينية في النطاق الغشائي المفترض 11 من عديد الببتيد الناقل للأنيونات العضوية البشرية 1B1 ارتباط الركيزة بالناقل، والاستقرار، والنقل". الصيدلة الجزيئية . 12 (12): 4270-6 . doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466 . PMID 26562723 . 
  3. ↑ لوفثاوس إي إم، بروكس إس، كليل جيه كيه، هانسون إم إيه، بور كيه آر، أوكيلي آي إم، لويس آر إم (أكتوبر 2015). " قد تُحفز دورة الغلوتامات نقل الأنيونات العضوية على الغشاء القاعدي للخلايا المغذية المشيمية البشرية" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 593 (20): 4549-59 . doi : 10.1113/JP270743 . PMC 4606536. PMID 26277985 .  
  4. 1 2 3 4 هاجنبوخ ب، ستيجر ب (2013-06-01). "عائلة ناقلات SLCO (المعروفة سابقًا باسم SLC21)" . الجوانب الجزيئية للطب . 34 ( 2-3 ): 396-412 . doi : 10.1016/j.mam.2012.10.009 . PMC 3602805. PMID 23506880 .  
  5. ↑ سوجياما د، كوسوهارا هـ، تانيغوتشي هـ، إيشيكاوا س، نوزاكي ي، أبوراتاني هـ، سوجياما ي (أكتوبر 2003). "التوصيف الوظيفي لناقل الأنيونات العضوية (Oatp14) الخاص بدماغ الفئران عند الحاجز الدموي الدماغي: ناقل عالي الألفة للثيروكسين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (44): 43489-95 . doi : 10.1074/jbc.M306933200 . PMID 12923172 . 
  6. ↑ باتريك، بي إس، ليونز، إس كيه، رودريغز، تي بي، بريندل، كيه إم (أكتوبر 2014). "يعزز Oatp1 التلألؤ البيولوجي من خلال عمله كناقل غشائي بلازمي لـ D-لوسيفيرين" . التصوير الجزيئي وعلم الأحياء . 16 (5): 626-34 . doi : 10.1007/s11307-014-0741-4 . PMC 4161938. PMID 24798747 .  
  7. الصفحات 980-990 من كتاب: والتر ف. بورون (2003). علم وظائف الأعضاء الطبية: منهج خلوي وجزيئي . إلسيفير/سوندرز. ص 1300. ISBN  1-4160-2328-3.
  8. خورانا ف، مينوشا م، بال د، ميترا أ.ك. (مارس 2014). "دور OATP-1B1 و/أو OATP-1B3 في التوزيع الكبدي لمثبطات التيروزين كيناز" . استقلاب الأدوية وتفاعلاتها . 29 ( 3 ): 179-190 . doi : 10.1515/dmdi - 2013-0062 . PMC 4407685. PMID 24643910 .  
  9. ↑ خورانا ف، مينوشا م، بال د، ميترا أ.ك. (مايو 2014). "تثبيط OATP-1B1 وOATP-1B3 بواسطة مثبطات التيروزين كيناز" . استقلاب الأدوية وتفاعلاتها . 29 (4): 249-259 . doi : 10.1515/dmdi-2014-0014 . PMC 4407688. PMID 24807167 .  
  10. ↑ آنارت، ب.، يي، ز. و.، ستيغر، ب.، أوغستيجنس، ب. (مارس 2010). "تفاعل مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية مع OATP1B1 و1B3 و2B1" (ملف PDF) . زينوبيوتيكا؛ مصير المركبات الغريبة في الأنظمة البيولوجية . 40 (3): 163-176 . doi : 10.3109/00498250903509375 . PMID: 20102298. S2CID : 207426839 .  
  11. ↑ دي بروين تي، فتاح إس، ستيجر بي، أوغستيجنس بي، أنايرت بي (نوفمبر 2011). "فلوريسئين الصوديوم ركيزة اختبارية لنقل الأدوية الكبدي بوساطة OATP1B1 وOATP1B3". مجلة العلوم الصيدلانية . 100 (11): 5018-30 . doi : 10.1002/jps.22694 . PMID 21837650 . 
  12. ^ De Bruyn T، van Westen GJ، Ijzerman AP، Stieger B، de Witte P، Augustijns PF، Annaert PP (يونيو 2013). “التعرف على البنية لمثبطات OATP1B1/3”. علم الصيدلة الجزيئية . 83 (6): 1257–67 . دوى : 10.1124/mol.112.084152 . بميد 23571415 . S2CID 10627787 .  
  13. ↑ توري إل إس، رادفورد جيه سي، ساوثول تي دي، كين إل، دينسمور إيه جيه، ديفيز إس إيه، داو جيه إيه (سبتمبر 2004). " حل مفارقة الأوابين في الحشرات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (37): 13689-93 . Bibcode : 2004PNAS..10113689T . doi : 10.1073/pnas.0403087101 . PMC 518814. PMID 15347816 .  

اعتبارًا من تاريخ هذا التعديل ، تستخدم هذه المقالة محتوى من "2.A.60 عائلة ناقلات الأنيونات العضوية (OAT)" ، المرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي نَسب المُصنَّف - الترخيص بالمثل 3.0 غير المُعدَّلة ، ولكن ليس بموجب رخصة GFDL . يجب الالتزام بجميع الشروط ذات الصلة.