عائلة فائقة من الميسرين الرئيسيين

تُعدّ عائلة البروتينات الناقلة الرئيسية ( MFS ) عائلة فائقة من بروتينات النقل الغشائي التي تُسهّل حركة المواد المذابة الصغيرة عبر أغشية الخلايا استجابةً للتدرجات الكيميائية الأسموزية . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

تُعدّ عائلة البروتينات المُيسِّرة الرئيسية (MFS) بروتينات غشائية تُعبَّر عنها في جميع ممالك الحياة، وتُستخدم لنقل المواد المستهدفة. كان يُعتقد في البداية أن وظيفة هذه العائلة تقتصر على امتصاص السكريات، لكن الدراسات اللاحقة كشفت أن الأدوية، والمستقلبات، والسكريات قليلة التعدد، والأحماض الأمينية ، والأنيونات الأكسجينية تُنقل جميعها بواسطة أفراد هذه العائلة. ^{[ 3 ]} تُحفِّز هذه البروتينات عملية النقل باستخدام التدرج الكهروكيميائي للمادة المستهدفة ( الناقل الأحادي )، أو تعمل كناقل مشترك حيث يقترن النقل بحركة مادة أخرى.

يتكون الهيكل الأساسي لناقل MFS من 12 حلزونًا غشائيًا ^{[ 4 ]} ، أو في بعض الحالات 14 حلزونًا ^{[ 5 ]} ، مع حزمتين من 6 (أو 7) حلزونات تشكلها المجالات المتماثلة الطرفية N وC ^{[ 6 ]} للناقل، والتي تتصل بحلقة سيتوبلازمية ممتدة. يتراص نصفي البروتين معًا بشكل يشبه صدفة المحار، ويُغلقان عبر تفاعلات عند نهايات الحلزونات الغشائية والحلقات خارج الخلوية. ^{[ 7 ] [ 8 ]} يُشكل هذا تجويفًا مائيًا كبيرًا في مركز الغشاء، يكون مفتوحًا بالتناوب إلى السيتوبلازم أو إلى الحيز المحيط بالبلازما /الفضاء خارج الخلوي. تُبطن هذا التجويف المائي الأحماض الأمينية التي ترتبط بالركائز وتحدد خصوصية الناقل. ^{[ 9 ] [ 10 ]} يُعتقد أن العديد من ناقلات MFS هي ثنائيات من خلال طرق المختبر والحيوية ، مع وجود بعض الأدلة التي تشير إلى دور وظيفي لهذا التجميع . ^{[ 11 ]}

تُعرف آلية الوصول المتناوب، التي يُعتقد أنها أساس نقل معظم البروتينات عبر الغشاء الخلوي، بآلية "المفتاح المتأرجح". ^{[ 7 ] [ 8 ]} في هذا النموذج، ينفتح الناقل إما إلى الفضاء خارج الخلوي أو إلى السيتوبلازم، وفي الوقت نفسه يُغلق الوجه المقابل له، مانعًا بذلك مسارًا مستمرًا عبر الغشاء. على سبيل المثال، في ناقل LacY ، وهو من أكثر نواقل الغشاء الخلوي دراسةً، يرتبط اللاكتوز والبروتونات عادةً من الحيز المحيط بالبلازما بمواقع محددة داخل الشق المائي. يؤدي هذا إلى إغلاق الوجه الخارجي وفتح الجانب السيتوبلازمي، مما يسمح بدخول الركيزة إلى الخلية. عند تحرر الركيزة، يعود الناقل إلى وضعه المواجه للحيز المحيط بالبلازما.

تتبع ناقلات التصدير والناقلات المضادة من عائلة MFS دورة تفاعل متشابهة ، حيث ترتبط ناقلات التصدير بالركيزة في السيتوبلازم وتطردها إلى الفضاء خارج الخلوي أو الفراغ المحيط بالبلازما، بينما ترتبط ناقلات النقل المضاد بالركيزة في كلتا الحالتين لتحفيز كل تغيير بنيوي. في حين أن معظم هياكل MFS تشير إلى تغييرات هيكلية كبيرة وصلبة عند ارتباط الركيزة، إلا أن هذه الحركات قد تكون طفيفة في حالة الركائز الصغيرة، مثل ناقل النترات NarK. ^{[ 12 ]}

تم تحديد البنية البلورية لعدد من ناقلات MFS. كانت أولى البنى المكتشفة هي بنية مبادل الجليسرول 3-فوسفات / الفوسفات GlpT ^{[ 8 ]} وناقل اللاكتوز - البروتون LacY ^{[ 7 ]} ، والتي ساهمت في توضيح البنية العامة لعائلة البروتينات ووفرت نماذج أولية لفهم آلية نقل MFS. منذ ذلك الحين، تم تحديد بنى MFS أخرى توضح خصوصية الركيزة أو الحالات ضمن دورة التفاعل ^{[ 23 ] [ 24 ]} . في حين أن البنى الأولية التي تم تحديدها لناقلات MFS كانت لناقلات بكتيرية، فقد نُشرت مؤخرًا بنى أولى حقيقيات النوى . وتشمل هذه الناقلات ناقل الفوسفات الفطري PiPT ^{[ 16 ]} ، وناقل النترات النباتي NRT1.1 ^{[ 11 ] [ 25 ]} ، وناقل الجلوكوز البشري GLUT1 ^{[ 26 ]} .

لا يزال أصل بنية ناقل MFS الأساسية موضع نقاش حاد. تحتوي جميع بروتينات MFS الناقلة المعروفة حاليًا على نطاقين سداسيين TMH ضمن سلسلة ببتيدية واحدة، مع وجود نطاقين إضافيين TMH في بعض عائلات MFS. تشير الأدلة إلى أن بروتينات MFS الناقلة نشأت من خلال حدث تضاعف جيني متسلسل داخل الجين في بدائيات النوى المبكرة. وقد ولّد هذا الحدث بنية حلزونية غشائية مكونة من 12 حلزونًا من ثنائي حلزوني سداسي بدائي (يُفترض أنه بدائي). علاوة على ذلك، يُعد النمط المحفوظ جيدًا الخاص بـ MFS بين TMS2 وTMS3، والنمط المشابه له ولكن الأقل حفظًا بين TMS8 وTMS9، سمة مميزة لجميع بروتينات MFS التي يزيد عددها عن 300 بروتين تم تحديدها تقريبًا. ^{[ 27 ]} ومع ذلك، لا يزال أصل نطاق الحلزون السداسي البدائي موضع نقاش حاد. في حين تشير بعض الأدلة الوظيفية والبنيوية إلى أن هذا النطاق نشأ من نطاق حلزوني ثلاثي أبسط، ^{[ 28 ] [ 29 ]} إلا أن الأدلة البيولوجية المعلوماتية أو التطورية التي تدعم هذه الفرضية غير متوفرة. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

تُعدّ بروتينات عائلة MFS أساسية في وظائف الجسم البشري، وتلعب دورًا هامًا في العديد من الأمراض، من خلال خلل في عملها، أو نقل الأدوية، أو مقاومة الأدوية. ينقل ناقل OAT1 عددًا من نظائر النيوكليوزيدات التي تُعدّ أساسية في العلاج المضاد للفيروسات. ^{[ 32 ]} غالبًا ما تكون مقاومة المضادات الحيوية نتيجةً لعمل جينات مقاومة MFS. ^{[ 33 ]} كما وُجد أن الطفرات في نواقل MFS تُسبب أمراضًا تنكسية عصبية، ^{[ 34 ]} واضطرابات وعائية في الدماغ، ^{[ 35 ]} وأمراض تخزين الجلوكوز. ^{[ 36 ]}

توجد عدة بروتينات MFS في البشر، تُعرف باسم ناقلات المذاب (SLCs) وناقلات المذاب غير النمطية . ^{[ 62 ]} يوجد اليوم 52 عائلة من ناقلات المذاب، ^{[ 63 ]} منها 16 عائلة تضم بروتينات MFS؛ وهي: SLC2، وSLC15، وSLC16، وSLC17، وSLC18، وSLC19، ^{و SLCO ( SLC21 ) ، وSLCO (SLC21)، و SLCO ( SLC22 ) ، و SLCO (SLC29 ) ، وSLCO ( SLC29 ) ، وSLCO ( SLC21} )، وSLCO (SLC29 ^{... [ 67 ]} جميع أنواع SLC غير النمطية مُدرجة بالتفصيل في ^{[ 62 ]} ، وهي: MFSD1 ، ^{[ 66 ]} MFSD2A ، ^{[ 68 ]} MFSD2B ، MFSD3 ، ^{[ 66 ]} MFSD4A ، ^{[ 69 ]} MFSD4B ، ^{[ 70 ]} MFSD5 ، ^{[ 64 ]} MFSD6 ، ^{[ 65 ]} MFSD6L ، MFSD8 ، ^{[ 71 ]} MFSD9 ، ^{[ 65 ] [ 69 ]} MFSD10 ، ^{[ 65 ] [ 72 ]} MFSD11 ، ^{[ 64 ]} MFSD12 ، MFSD13A ، MFSD14A ، ^{[ 65 ] [ 73 ]} MFSD14B ، ^{[ 65 ] [ 73] ]} UNC93A ، ^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]} UNC93B1 ، ^{[ 77 ]} SV2A ، SV2B ، SV2C ، SVOP ، SVOPL ، SPNS1 ، ^{[ 78 ]} SPNS2 ، SPNS3 و CLN3 . ^{[ 79 ]}نظراً لوجود تطابق عالٍ في التسلسل والتشابه التطوري بين ناقلات SLC غير النمطية من نوع MFS، يمكن تقسيمها إلى 15 عائلة من ناقلات MFS غير النمطية ( AMTFs )، مما يشير إلى وجود 64 عائلة مختلفة على الأقل تشمل بروتينات SLC من نوع MFS. ^{[ 80 ]}