أونكوستاتين م

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

الأونكوستاتين إم ، المعروف أيضًا باسم OSM ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين OSM . [ 5 ]

يُعدّ OSM سيتوكينًا متعدد الوظائف ينتمي إلى مجموعة السيتوكينات إنترلوكين 6. [ 6 ] ومن بين هذه السيتوكينات، يُشبه OSM عامل تثبيط اللوكيميا (LIF) في كلٍّ من بنيته ووظيفته. [ 6 ] ورغم أن دوره لا يزال غير مُحدد بدقة، إلا أنه يُثبت أهميته في نمو الكبد، وتكوين الدم ، والالتهاب ، وربما نمو الجهاز العصبي المركزي. كما يرتبط أيضًا بتكوين العظام وتدميرها. [ 7 ] [ 8 ]

تُرسل إشارات OSM عبر مستقبلات سطح الخلية التي تحتوي على البروتين gp130 . يتكون مستقبل النوع الأول من gp130 و LIFR ، بينما يتكون مستقبل النوع الثاني من gp130 و OSMR . [ 9 ]

الاكتشاف والعزل والاستنساخ

عُزلت النسخة البشرية من بروتين OSM لأول مرة عام 1986 من وسط نمو خلايا اللمفوما النسيجية U-937 المعالجة بـ PMA، وذلك لقدرتها على تثبيط نمو سلالات الخلايا المُستخلصة من أورام الميلانوما وغيرها من الأورام الصلبة. [ 10 ] يتميز بروتين OSM بقوته وثباته عند درجة حموضة تتراوح بين 2 و11، ومقاومته للتسخين لمدة ساعة عند 56  درجة مئوية. وقد سمح تسلسل جزئي للأحماض الأمينية بعزل الحمض النووي التكميلي (cDNA) لبروتين OSM البشري، ومن ثم استنساخ نسخ جينومية منه. [ 11 ] يشفر الحمض النووي التكميلي الكامل لبروتين hOSM طليعة مكونة من 252 حمضًا أمينيًا، تعمل الأحماض الأمينية الـ 25 الأولى منها كببتيد إشارة إفرازي، والذي عند إزالته ينتج عنه بروتين pro-OSM القابل للذوبان والمكون من 227 حمضًا أمينيًا. ويؤدي انقسام الأحماض الأمينية الـ 31 الأخيرة من الطرف الكربوكسيلي عند موقع انقسام شبيه بإنزيم التربسين إلى إنتاج الشكل النشط بالكامل والمكون من 196 حمضًا أمينيًا. يوجد موقعان محتملان للارتباط بالجليكوزيل N في hOSM، وكلاهما يبقى في الشكل الناضج. [ 12 ] [ 13 ]

يُعدّ بروتين OSM المكون من 196 حمضًا أمينيًا الشكل السائد المعزول من مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا، وهو يُعادل بروتينًا سكريًا بوزن 28 كيلو دالتون، على الرغم من إمكانية عزل بروتين pro-OSM الأكبر حجمًا (227 حمضًا أمينيًا) من الخلايا المُعدّلة وراثيًا . وعلى الرغم من أن فعالية pro-OSM أقل بعشرة أضعاف في اختبارات تثبيط النمو، إلا أنه يُظهر ألفة ارتباط مماثلة بالخلايا في اختبارات ارتباط الليجاند المشع. [ 13 ] لذا، قد تلعب المعالجة ما بعد الترجمة دورًا هامًا في وظيفة OSM داخل الجسم الحي . ومثل العديد من السيتوكينات، يُنتَج OSM من الخلايا عن طريق التخليق الحيوي، ثم يُفرَز عبر مسار الإفراز التقليدي. ومع ذلك، يمكن إطلاق OSM من مخازن مُسبقة التكوين داخل كريات الدم البيضاء متعددة النوى عند إزالة التحبب . [ 14 ] ولا يزال من غير الواضح كيف يتم توجيه OSM إلى هذه الحجيرات داخل الخلوية.

بناء

تمثيل شريطي للأونكوستاتين إم يوضح حزمة الحلزون ألفا الأربعة. [ 15 ]

يُصنّف تحليل التسلسل الأولي لبروتين OSM ضمن مجموعة السيتوكينات gp130 . يُشبه OSM إلى حد كبير بروتين LIF، حيث تبلغ نسبة التطابق في التسلسل 22%، ونسبة التشابه 30%. ومن المصادفة أن جيني OSM وLIF يقعان متجاورين على الكروموسوم البشري 22. يتميز كل من جيني LIF وOSM ببنية جينية متشابهة للغاية، إذ يتشاركان عناصر محفزة متشابهة وبنية إنترون-إكسون متماثلة. [ 16 ] تشير هذه البيانات إلى أن OSM وLIF نشآ حديثًا نسبيًا من الناحية التطورية عن طريق تضاعف الجينات. [ 5 ] من بين بقايا السيستين الخمسة في تسلسل OSM البشري، تشارك أربعة منها في روابط ثنائية الكبريتيد، إحداها، وتحديدًا بين الحلزونين A وB، ضرورية لنشاط OSM. لا يبدو أن بقايا السيستين الحرة تُساهم في تكوين ثنائي OSM.

تم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد لبروتين OSM البشري بدقة ذرية، مما يؤكد صحة التوقع بوجود حزمة حلزونية رباعية طويلة السلسلة . [ 15 ] تُظهر مقارنة هذه البنية مع البنى المعروفة للسيتوكينات الأخرى من نوع LC أنها الأقرب صلةً ببروتين LIF (بمتوسط ​​انحراف جذري تربيعي قدره 2.1 أنغستروم عبر 145 ذرة كربون ألفا متكافئة). ينشأ انحناء مميز في الحلزون A نتيجةً لانحراف نمط الترابط الهيدروجيني الحلزوني ألفا الكلاسيكي ، وهي سمة مشتركة مع جميع البنى المعروفة لبروتين LIFR باستخدام السيتوكينات. يؤدي هذا "الانحناء" إلى اختلاف موضع أحد طرفي الحزمة عن الآخر، مما يؤثر بشكل كبير على الموضع النسبي للموقع III بالنسبة للموقعين I وII (انظر: مواقع تجنيد المستقبلات).

أجهزة الاستقبال

توجد مستقبلات OSM على أنواع مختلفة من الخلايا من أنسجة متنوعة. وبشكل عام، تُظهر الخلايا المشتقة من الخلايا البطانية والخلايا السرطانية مستويات عالية من مستقبلات OSM، بينما تميل الخلايا المكونة للدم إلى إظهار أعداد أقل. وقد أظهر تحليل سكاتشارد لبيانات ارتباط الليجاند المشع من 125I-OSM مع مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا المستجيبة لـ OSM رسومًا بيانية منحنية، فسرها الباحثون على أنها تشير إلى وجود نوعين من المستقبلات: شكل ذو ألفة عالية بثابت تفكك تقريبي (Kd) يتراوح بين 1 و10 بيكومولار، وشكل ذو ألفة منخفضة يتراوح بين 0.4 و1 نانومولار. [ 17 ] لاحقًا، تبين أن وجود gp130 وحده كافٍ لإنتاج الشكل ذي الألفة المنخفضة من المستقبل، وأن نقل جين LIFR وgp130 معًا إلى خلايا COS-7 ينتج عنه مستقبل ذو ألفة عالية. [ 18 ] مع ذلك، أظهرت تجارب لاحقة أن ليس كل تأثيرات عامل تثبيط اللوكيميا (LIF) يمكن محاكاتها بواسطة عامل تثبيط اللوكيميا (OSM)، أي أن بعض الخلايا غير المستجيبة لـ LIF تستجيب لـ OSM. [ 19 ] أشارت هذه البيانات إلى وجود سلسلة مستقبلات إضافية خاصة بالرابط، مما أدى إلى استنساخ مستقبل عامل تثبيط اللوكيميا (OSMR). [ 20 ] سُمّي هذان المركبان المستقبلان، وهما gp130/LIFR وgp130/OSMR، بمستقبلات الأونكوستاتين-M من النوع الأول والنوع الثاني على التوالي. إن قدرة OSM على إرسال الإشارات عبر هذين المركبين المستقبلين تُقدّم تفسيرًا جزيئيًا مناسبًا للتأثيرات المشتركة والفريدة لـ OSM مقارنةً بـ LIF. وبالتالي، فإن الأنشطة البيولوجية المشتركة لـ LIF وOSM تتم عبر مستقبل النوع الأول، بينما تتم الأنشطة الخاصة بـ OSM عبر مستقبل النوع الثاني.

لم يُكتشف النظير الفأري لـ OSM حتى عام 1996، [ 21 ] بينما لم يُستنسخ النظير الفأري لـ OSMR حتى عام 1998. [ 22 ] وحتى وقت قريب، كان يُعتقد أن mOSM يُرسل إشاراته فقط عبر مستقبل النوع الثاني الفأري، وتحديدًا عبر معقدات mOSMR/mgp130، نظرًا لانخفاض ألفته لمستقبل النوع الأول المقابل. [ 23 ] ومع ذلك، من المعروف الآن أن mOSM، في العظام على الأقل، قادر على إرسال إشاراته عبر كل من mOSMR/mgp130 و mLIFR/mgp130. [ 7 ]

مواقع تجنيد المستقبلات

يحفز الأونكوستاتين إم تكوين معقدات المستقبلات عن طريق الارتباط بالمستقبلات عبر موقعين للارتباط يُطلق عليهما الموقع الثاني والموقع الثالث. وقد تم اعتماد تسمية هذه المواقع بالقياس المباشر على هرمون النمو ، الذي يُعد على الأرجح أكثر السيتوكينات دراسة من بين السيتوكينات ذات الحزمة الحلزونية الأربعة.

يتكون الموقع الثاني من بقايا مكشوفة ضمن الحلزونين A وC، وهو المسؤول عن ارتباط gp130. تقع البقايا الأساسية للموقع الثالث في الطرف الأميني للحلزون D. يُعد هذا الموقع الأكثر حفظًا بين السيتوكينات الشبيهة بـ IL-6. يحتوي OSM على بقايا فينيل ألانين وليسين محفوظة (F160 وK163). تمتلك السيتوكينات التي تستقطب LIFR عبر الموقع الثالث، مثل LIF وOSM وCNTF وCT-1، بقايا الفينيل ألانين والليسين المحفوظة هذه، ويُعرف هذا الموقع باسم نمط FK.

نقل الإشارة عبر مستقبلات OSM

لقد ثبت الآن أن الإشارات التي تُرسلها مستقبلات OSM من النوع الأول والنوع الثاني تختلف نوعيًا. هذه الاختلافات في طبيعة الإشارات، بالإضافة إلى توزيع OSMRb وLIFRb في الأنسجة، تُضيف متغيرًا آخر في التمييز بين التأثيرات الخلوية العامة والخاصة لـ OSM فيما يتعلق بـ LIF . يبدو أن جميع السيتوكينات IL-6، سواءً كانت تُكوّن ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة من gp130، تُنشّط JAK1 و JAK2 ، وبدرجة أقل Tyk2 . [ 9 ] [ 24 ] لا يُمكن استبدال JAK1 وJAK2 وtyk2 في نظام gp130، وقد تم إثبات ذلك باستخدام سلالات خلوية مُفتقرة لـ JAK1 أو Jak2 أو Tyk2، مُستخلصة من فئران مُعدّلة وراثيًا. تُظهر الخلايا المُستخلصة من فئران مُفتقرة لـ JAK1 انخفاضًا في تنشيط STAT وتوليد الاستجابات البيولوجية استجابةً لـ IL-6 وLIF. [ 25 ] على النقيض من ذلك، تستجيب الخلايا الليفية المستخلصة من فئران JAK2 المعدلة وراثيًا لـ IL-6، مع فسفرة التيروزين الواضحة لـ gp130 وJAK1 وTYK2. [ 26 ] لذا يبدو أن JAK1 هو JAK الأساسي اللازم لإشارات gp130. يثير تنشيط نفس بروتينات JAK بواسطة جميع تركيبات المستقبلات الثلاثة (gp130/gp130، gp130/LIFR، gp130/OSMR) تساؤلًا حول كيفية تنشيط IL-6 و LIF وOSM لمسارات إشارات خلوية داخلية متميزة. لم يعتمد اختيار ركائز معينة، أي نظير STAT، على بروتين JAK المُنشط، بل تحدده أنماط محددة، وخاصة الأنماط القائمة على التيروزين، ضمن كل نطاق خلوي داخلي للمستقبل.

أظهرت مقارنة النطاقات داخل الخلوية لبروتينات gp130 وLIFR وhOSMR بعض الملاحظات المهمة. كانت نسبة تطابق التسلسل منخفضة عمومًا في المجموعة، حيث بلغ متوسطها 4.6%. ومع ذلك، وكما هو الحال في العديد من مستقبلات الهيماتوبويتين من الفئة الأولى ، يوجد نمطان قصيران قريبان من الغشاء، يُطلق عليهما المربع 1 والمربع 2. إضافةً إلى ذلك، تحتوي هذه المستقبلات على منطقة غنية بالسيرين ونمط ثالث أقل حفظًا يُطلق عليه المربع 3. يوجد المربع 1 في جميع مستقبلات السيتوكينات الإشارية ، وهو غني بشكل خاص ببقايا البرولين ، ويُعد ضروريًا لارتباط وتفعيل بروتينات JAK . [ 27 ] يُعد المربع 2 مهمًا أيضًا للارتباط ببروتينات JAK. يحتوي بروتين gp130 على تسلسلات المربعين 1 و2 ضمن الجزء القريب من الغشاء في المنطقة السيتوبلازمية، والتي تقع ضمن الحد الأدنى من الأحماض الأمينية الـ 61 اللازمة لتفعيل المستقبل. [ 28 ] تُقلل الطفرات في منطقة box1 من قدرة gp130 على الارتباط بـ Jaks [ 29 ] وتُلغي تنشيط Jak1 وJak2 المُحفز بالرابط. [ 28 ] [ 30 ] تُساهم منطقة box2 أيضًا في تنشيط وارتباط JAKs. تُظهر الدراسات التي أُجريت على طفرات حذف مختلفة من gp130 انخفاضًا في ارتباط Jak2 وإلغاء بعض التأثيرات البيولوجية عند حذف box2. [ 28 ] [ 31 ] ومع ذلك، فإن Jaks قادرة على الارتباط بـ gp130 الخالي من box2 عند فرط التعبير عنه. [ 29 ]

يحتوي كل من LIFR وOSMR أيضًا على مناطق شبيهة بالصندوق 1/الصندوق 2 القريبة من الغشاء. يمكن لأول 65 حمضًا أمينيًا في النطاق السيتوبلازمي لـ LIFR، بالاشتراك مع gp130 كامل الطول، توليد إشارات عند المعالجة بـ LIF. [ 32 ] يحدث ترسيب مشترك لـ Jak1 وJak2 وTyk2 مع مستقبلات تحتوي على أجزاء سيتوبلازمية من LIFR [ 33 ] أو OSMR. [ 9 ] تمتلك جميع الوحدات الفرعية لمستقبلات بيتا في نظام gp130 أيضًا منطقة الصندوق 3. تتوافق هذه المنطقة مع الأحماض الأمينية الطرفية C لمستقبلات OSMR وLIFR على التوالي. يُعد الصندوق 3 ضروريًا لعمل OSMR، بينما لا يُعد ضروريًا لعمل LIFR. [ 34 ] في حالة gp130، يُعدّ المربع 3 غير ضروري للنشاط، ومع ذلك، فإن وجود تسلسل سليم للمربع 3 مطلوب لبعض جوانب إشارات gp130، أي تحفيز النسخ عبر عنصر استجابة STAT-3. بالإضافة إلى ضعف حفظ التسلسل بين المجالات داخل الخلوية لمستقبلات gp130، فإن عدد وموقع بقايا التيروسين المحفوظة ضعيف الحفظ أيضًا. على سبيل المثال، يشترك كل من LIFR وOSMR في ثلاثة تيروسينات متماثلة. في المقابل، لا تشترك أي من بقايا التيروسين الموجودة في المجال داخل الخلوي لـ gp130 في نظائر مع LIFR أو OSMR، على الرغم من أن المناطق داخل الخلوية لـ LIFR وgp130 تتشارك في هوية تسلسلية أكبر من LIFR وOSMR.

من بين البروتينات التي يتم تجنيدها لمستقبلات السيتوكينات من النوع الأول، تظل بروتينات STAT الأكثر دراسة. وقد ثبت أن تماثل gp130 يؤدي إلى فسفرة وتنشيط كل من STAT1 و STAT3 . يُفضل gp130 تنشيط STAT3، وذلك من خلال أربعة تسلسلات توافقية لتنشيط STAT3، وهي YXXQ: (YRHQ)، (YFKQ)، Y905 (YLPQ)، وY915 (YMPQ). قد يكون انخفاض ميل gp130 لتنشيط STAT1 انعكاسًا لانخفاض عدد تسلسلات تنشيط STAT1، وهي YZPQ (حيث X أي حمض أميني وZ أي حمض أميني غير مشحون)، وتحديدًا Y905 وY915. [ 35 ] أما السيتوكينات التي تُرسل إشاراتها عبر معقدات متماثلة ثنائية من LIFR أو OSMR (أي الخالية من gp130) فهي غير معروفة في الطبيعة حاليًا. ومع ذلك، حاول العديد من الباحثين تكوين ثنائي متجانس اصطناعي للمجالات داخل الخلوية لـ LIFR و OSMR، بنتائج متضاربة، عن طريق بناء مستقبلات هجينة تدمج المجال خارج الخلوي لمستقبل السيتوكين مع المجال داخل الخلوي لـ LIFR أو OSMR.

تم إثبات الإشارات الناتجة عن تماثل ثنائي النطاق داخل الخلوي لمستقبل LIFR في خلايا سرطان الكبد وخلايا الورم الأرومي العصبي، [ 32 ] والخلايا الجذعية الجنينية [ 36 ] [ 37 ] وخلايا COS-1 [ 38 ] باستخدام مستقبلات هجينة تتماثل ثنائياً عند تحفيزها بالسيتوكينات الخاصة بها (مثل GCSF، والنيوتروفين-3، وEGF). مع ذلك، لم يكن مستقبل GCSF/LIFR الهجين قادراً على إرسال الإشارات في خلايا M1 أو Baf. [ 37 ]

مضاد للالتهابات أم محفز للالتهابات؟

كان دور OSM كوسيط التهابي واضحًا منذ عام 1986. [ 10 ] ومع ذلك، فإن تأثيره الدقيق على الجهاز المناعي، كما هو الحال مع أي سيتوكين، لا يزال غير واضح. لكن هناك رأيان رئيسيان: الأول يرى أن OSM محفز للالتهاب، بينما يرى الثاني عكس ذلك، مؤكدًا أنه مضاد للالتهاب. قبل عام 1997، [ 39 ] لم تكن الاختلافات في استخدام مستقبلات OSM بين الإنسان والفأر معروفة. ونتيجة لذلك، استخدم العديد من الباحثين OSM البشري في تجارب على الفئران، وبالتالي فإن أي استنتاج يُستخلص من نتائج هذه التجارب سيكون ممثلاً لـ LIF، أي الإشارة عبر معقدات gp130/LIFR.

يُصنّع OSM بواسطة الخلايا التائية والخلايا الوحيدة المُحفّزة. [ 11 ] تشير تأثيرات OSM على الخلايا البطانية إلى دور مُحفّز للالتهاب. تمتلك الخلايا البطانية عددًا كبيرًا من مستقبلات OSM. [ 40 ] يؤدي تحفيز مزرعة أولية للخلايا البطانية ( HUVEC ) باستخدام hOSM إلى زيادة متأخرة ولكن طويلة الأمد في مستوى P-selectin، [ 41 ] وE-selectin، [ 42 ] [ 43 ] مما يُسهّل التصاق الكريات البيضاء وتدحرجها، وهو أمر ضروري لخروجها من الأوعية الدموية. كما يُعزّز OSM إنتاج IL-6 من هذه الخلايا. [ 40 ]

كما ذُكر سابقًا، فإنّ دور OSM كمثبط للاستجابة الالتهابية لم يُثبت بعد. فعلى سبيل المثال، توجد نتائج متضاربة بشأن تأثير OSM على نماذج مختلفة من التهاب المفاصل. فعلى سبيل المثال، يُقلل OSM من درجة تدمير المفاصل في نموذج التهاب المفاصل الروماتويدي المُحفَّز بالأجسام المضادة. [ 44 ]

يُعدّ OSM عامل نمو رئيسي لخلايا ساركوما كابوزي المغزلية، وهي خلايا ذات أصل بطاني. [ 45 ] لا تُعبّر هذه الخلايا عن LIFR، ولكنها تُعبّر عن OSMR بمستويات عالية. [ 46 ] على سبيل المثال، يُمكن لـ OSM تعديل التعبير عن IL-6، وهو مُنظِّم هام لجهاز المناعة. [ 40 ] كما يُمكن لـ OSM تنظيم التعبير عن بروتينات الطور الحاد. [ 47 ] يُنظِّم OSM التعبير عن العديد من البروتيازات ومثبطاتها، مثل الجيلاتينيز ومثبط ألفا-كيموتريبسين.

منظم تكوين الدم

تُظهر الفئران التي تعاني من خلل في الجين المُشفِّر للأونكوستاتين M أو مُستقبله OSMR فقر دم طفيف ونقصًا في الصفيحات الدموية. [ 48 ] [ 49 ] في الفئران التي تعاني من خلل في جين مُستقبل الأونكوستاتين M (OSMR)، تُحفِّز الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية هجرة خلاياها الجذعية المكونة للدم إلى الدم بشكل أكبر استجابةً لعامل تحفيز مستعمرات المحببات (G-CSF) أو لمضاد مستقبل CXCR4، بليكسافور. وبالمثل، يُعزز حقن مُثبِّط السيتوكينات المُحدد، المُكوَّن من النطاقات خارج الخلوية لـ OSMR ومُستقبله المُساعد gp130، هجرة الخلايا الجذعية المكونة للدم استجابةً لـ G-CSF. يُعزز الأونكوستاتين M في نخاع العظم تكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم لأن الخلايا الجذعية المكونة للدم من الفئران التي تعاني من نقص OSMR تكون أكثر سكونًا. أظهر تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) للخلايا الجذعية المكونة للدم من نخاع عظم الفئران البرية مقابل الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات الأونكوستاتين M (OSMR) أن الإشارات التي تتوسطها هذه المستقبلات تعزز التعبير عن الجينات المرتبطة بتكوين خلايا الدم الحمراء (مثل Gata1 و Klf1 و Alad ) ودورة الخلية ( Ccnb2 و Sertad1 ). ولا تُعد هذه التأثيرات للأونكوستاتين M على تكوين الدم مباشرة، بل تتوسطها خلايا اللحمة المتوسطة في نخاع العظم، لأن الخلايا الجذعية المكونة للدم لا تُعبر عن مستقبلات الأونكوستاتين M، بينما تُعبر عنها خلايا اللحمة المتوسطة وخلايا البطانة في نخاع العظم. [ 50 ]

يرتبط ارتفاع مستوى بروتين أونكوستاتين إم في خلايا ابيضاض الدم النخاعي الحاد بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة. [ 51 ] وبالمثل، يُعد ارتفاع تركيز بروتين أونكوستاتين إم في الدم مؤشرًا حيويًا لتشخيص سيئ لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد. [ 52 ] وقد يكون لبروتين أونكوستاتين إم دور في الآلية المرضية لأورام التكاثر النخاعي.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000099985 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000058755 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 روز تي إم، بروس إيه جي (أكتوبر 1991). "أونكوستاتين إم هو أحد أفراد عائلة السيتوكينات التي تشمل عامل تثبيط اللوكيميا، وعامل تحفيز مستعمرات المحببات، والإنترلوكين 6" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (19): 8641-8645 . Bibcode : 1991PNAS...88.8641R . doi : 10.1073 / pnas.88.19.8641 . PMC 52565. PMID 1717982 .  
  6. 1 2 تاناكا م، مياجيما أ (2003). "أونكوستاتين م، سيتوكين متعدد الوظائف" . مراجعات في علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية وعلم الأدوية . 149 : 39-52 . doi : 10.1007/s10254-003-0013-1 . ISBN 978-3-540-20213-4PMID 12811586​​ 
  7. 1 2 ووكر إي سي، ماكجريجور إن إي، بولتون آي جيه، سولانو إم، بومبولو إس، فرنانديز تي جيه، وآخرون . (فبراير 2010). "يعزز الأونكوستاتين إم تكوين العظام بشكل مستقل عن الامتصاص عند الإشارة عبر مستقبل عامل تثبيط اللوكيميا في الفئران" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (2): 582-592 . doi : 10.1172/JCI40568 . PMC 2810087. PMID 20051625 .   
  8. ↑ سيمز ، ن. أ.، وليفيسك، ج. ب. (فبراير 2024). "أونكوستاتين م: منظم مزدوج للجهازين الهيكلي والدموي" . تقارير هشاشة العظام الحالية . 22 (1): 80-95 . doi : 10.1007/s11914-023-00837-z . PMC 10912291. PMID 38198032 .  
  9. 1 2 3 أوغست ب، غييه س، فورسان م، أوليفييه س، فيزييه ج، بوبلارد-بارتيليه أ، وآخرون . (يونيو 1997). "إشارات مستقبل الأونكوستاتين م من النوع الثاني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(25): 15760-15764 . doi : 10.1074/jbc.272.25.15760 . PMID 9188471 .  
  10. زارلينغ ، جيه إم، وشواياب، إم، وماركوارت، إتش، وهانسون، إم بي، وليوبين، إم إن، وتودارو، جي جي (ديسمبر 1986). "أونكوستاتين إم: منظم نمو تنتجه خلايا اللمفوما النسيجية المتمايزة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 83 (24): 9739-9743 . Bibcode : 1986PNAS...83.9739Z . doi : 10.1073 / pnas.83.24.9739 . PMC 387216. PMID 3540948 .  
  11. 1 2 مالك ن، كاليستاد جيه سي، غونديرسون إن إل، أوستن إس دي، نويباور إم جي، أوكس في، وآخرون . (يوليو 1989). " الاستنساخ الجزيئي، وتحليل التسلسل، والتعبير الوظيفي لمنظم نمو جديد، أونكوستاتين إم" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 9 (7): 2847-2853 . doi : 10.1128/mcb.9.7.2847-2853.1989 . PMC 362750. PMID 2779549 .   
  12. ↑ لينسلي، ب. س.، كاليستاد، ج.، أوكس، ف.، نويباور، م. (مايو 1990). " يؤدي انقسام نطاق محب للماء في الطرف الكربوكسيلي إلى زيادة فعالية تثبيط النمو للأونكوستاتين م" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 10 (5): 1882-1890 . doi : 10.1128/mcb.10.5.1882-1890.1990 . PMC 360533. PMID 2325640 .  
  13. 1 2 مالك ن، غريفز د، شوياب م، بورتشيو أ.ف. (1992). "تضخيم وتعبير الأونكوستاتين م غير المتجانس في خلايا مبيض الهامستر الصيني". بيولوجيا الحمض النووي والخلية . 11 (6): 453-459 . doi : 10.1089/dna.1992.11.453 . PMID 1524679 . 
  14. ↑ غرينييه أ، ديهو م، بوتن أ، آرس-فيسيوسو م، دوراند ج، غوجيرو-بوسيدالو م أ، وآخرون . (فبراير 1999). "إنتاج وتنظيم الأونكوستاتين م بواسطة العدلات متعددة النوى البشرية". مجلة الدم . 93 (4): 1413-1421 . doi : 10.1182/blood.V93.4.1413 . PMID 9949186 .  
  15. 1 2 PDB : 1EVS ​;Deller MC, Hudson KR, Ikemizu S, Bravo J, Jones EY, Heath JK (أغسطس 2000). "البنية البلورية والتحليل الوظيفي للسيتوكين المثبط للخلايا أونكوستاتين إم" . Structure . 8 (8): 863–874 . doi : 10.1016/S0969-2126(00)00176-3 . PMID 10997905 . 
  16. ↑ روز تي إم، لاغرو إم جيه، فرانسون آي، ويرليوس بي، ديلاتر أو، توماس جي، وآخرون (يوليو 1993). "جينات الأونكوستاتين إم (OSM) وعامل تثبيط اللوكيميا (LIF) مرتبطة ارتباطًا وثيقًا على الكروموسوم البشري 22". علم الجينوم . 17 (1): 136-140 . doi : 10.1006/geno.1993.1294 . PMID 8406444 .  
  17. ↑ لينسلي، ب. س.، بولتون-هانسون، م.، هورن، د.، مالك، ن.، كاليستاد، ج. س.، أوكس، ف.، وآخرون . (مارس 1989). "تحديد وتوصيف المستقبلات الخلوية لمنظم النمو، أونكوستاتين م" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (8): 4282-4289 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)83737-1 . PMID 2538434 .  
  18. ↑ جيرينج دي بي، كومو إم آر، فريند دي جيه، جيمبل إس دي، ثوت سي جيه، ماكجورتي جيه، وآخرون (مارس 1992). "محول إشارة IL-6، gp130: مستقبل أونكوستاتين M ومحول ألفة لمستقبل LIF". مجلة ساينس . 255 (5050): 1434-1437 . Bibcode : 1992Sci...255.1434G . doi : 10.1126/science.1542794 . PMID 1542794 .  
  19. ↑ ثوما ب، بيرد ت.أ، فريند د.ج، جيرينغ د.ب، دوور س.ك (فبراير 1994). "يحفز الأونكوستاتين م وعامل تثبيط اللوكيميا إشارات متداخلة ومختلفة من خلال مركبات مستقبلات مشتركة جزئيًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (8): 6215-6222 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)37590-7 . PMID 8119965 . 
  20. ↑ موسلي ب، دي إيموس س، فريند د، بوياني ن، ثوما ب، بارك ل س، وآخرون . (ديسمبر 1996). "مستقبلات أونكوستاتين م المزدوجة (OSM). استنساخ وتوصيف وحدة فرعية بديلة للإشارة تمنح تنشيطًا خاصًا لمستقبلات OSM" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (51): 32635-32643 . doi : 10.1074/jbc.271.51.32635 . PMID 8999038 .  
  21. ↑ يوشيمورا أ، إيتشيهارا م، كينجيو إ، مورياما م، كوبلاند ن ج، جيلبرت د ج، وآخرون . (مارس 1996). "أونكوستاتين م في الفئران: جين مبكر فوري يُحفز بواسطة العديد من السيتوكينات عبر مسار JAK-STAT5" . مجلة EMBO . 15 (5): 1055-1063 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00443.x . PMC 450003. PMID 8605875 .   
  22. ↑ ليندبرغ، ر. أ.، خوان، ت. س.، ويلشر، أ. أ.، صن، ي.، كابلز، ر.، غوثري، ب.، وآخرون . (يونيو 1998). "استنساخ وتوصيف مستقبل محدد للأونكوستاتين م في الفئران" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 18 (6): 3357-3367 . doi : 10.1128/MCB.18.6.3357 . PMC 108917. PMID 9584176 .   
  23. ↑ إيتشيهارا م، هارا ت، كيم هـ، مورات ت، مياجيما أ (يوليو 1997). "لا يستخدم الأونكوستاتين م وعامل تثبيط اللوكيميا نفس المستقبل الوظيفي في الفئران" . مجلة الدم . 90 (1): 165-173 . doi : 10.1182/blood.V90.1.165.165_165_173 . PMID 9207450 . 
  24. ↑ ستال ن، بولتون ت ج، فاروجيلا ت، إيب ن ي، ديفيس س، ويتون ب أ، وآخرون . (يناير 1994). "ارتباط وتفعيل كينازات Jak-Tyk بواسطة مكونات مستقبلات CNTF-LIF-OSM-IL-6 بيتا". مجلة ساينس . 263 (5143): 92-95 . Bibcode : 1994Sci...263...92S . doi : 10.1126/science.8272873 . PMID 8272873 .  
  25. ↑ بريسكو جيه، روجرز إن سي، ويتون بي إيه، واتلينج دي، هاربور إيه جي، ويلكس إيه إف، وآخرون (فبراير 1996). "يمكن للطفرات السلبية للكيناز في JAK1 أن تدعم التعبير الجيني المحفز بواسطة إنترفيرون غاما، ولكن ليس الحالة المضادة للفيروسات" . مجلة EMBO . 15 (4): 799-809 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00415.x . PMC 450278. PMID 8631301 .   
  26. ↑ بارغاناس إي، وانغ دي، سترافوبوديس دي، توبهام دي جيه، مارين جيه سي، تيغلوند إس، وآخرون . (مايو 1998). "يُعدّ Jak2 ضروريًا للإشارات عبر مجموعة متنوعة من مستقبلات السيتوكين" . مجلة Cell . 93 (3): 385-395 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81167-8 . PMID 9590173 .  
  27. ↑ تاغا تي، كيشيموتو تي (1997). "Gp130 وعائلة السيتوكينات إنترلوكين-6". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 15 : 797-819 . doi : 10.1146/annurev.immunol.15.1.797 . PMID 9143707 . 
  28. موراكامي م ، نارازاكي م، هيبي م، ياواتا هـ، ياسوكاوا ك، هاماجوتشي م، وآخرون (ديسمبر 1991). "المنطقة السيتوبلازمية الحرجة لناقل إشارة الإنترلوكين 6، gp130، محفوظة في عائلة مستقبلات السيتوكين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (24): 11349-11353 . Bibcode : 1991PNAS...8811349M . doi : 10.1073 / pnas.88.24.11349 . PMC 53132. PMID 1662392 .   
  29. 1 2 تانر، جيه دبليو، تشين، دبليو، يونغ، آر إل، لونغمور، جي دي، شو، إيه إس (مارس 1995). "يُعدّ النمط المحفوظ رقم 1 لمستقبلات السيتوكين ضروريًا للارتباط مع كينازات JAK" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (12): 6523-6530 . doi : 10.1074/jbc.270.12.6523 . PMID 7896787 . 
  30. ↑ نارازاكي م، ويثون ب أ، يوشيدا ك، سيلفينوينن أ، ياسوكاوا ك، إيل ج ن، وآخرون . (مارس 1994). "تنشيط كيناز JAK2 بوساطة ناقل إشارة الإنترلوكين 6 gp130" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 (6): 2285-2289 . Bibcode : 1994PNAS...91.2285N . doi : 10.1073 / pnas.91.6.2285 . PMC 43355. PMID 8134389 .   
  31. ↑ لاي سي إف، ريبرغر جيه، موريلا كيه كيه، وانغ واي، غيرينغ دي بي، فاي جي إتش، وآخرون (يونيو 1995). "آليات إشارات منفصلة تشارك في التحكم في تنشيط بروتين STAT وتنظيم الجينات عبر عنصر استجابة الإنترلوكين 6 بواسطة النمط المربع 3 لـ gp130" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (25): 14847-14850 . doi : 10.1074/jbc.270.25.14847 . PMID 7797460 .  
  32. 1 2 باومان هـ، سايمز أ.ج، كومو م.ر، موريلا ك.ك، وانغ ي، فريند د، وآخرون (يناير 1994). "تتعاون مناطق متعددة ضمن النطاقات السيتوبلازمية لمستقبل عامل تثبيط اللوكيميا وgp130 في نقل الإشارة في الخلايا الكبدية والعصبية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 14 (1): 138-146 . doi : 10.1128/mcb.14.1.138-146.1994 . PMC 358364. PMID 8264582 .   
  33. ↑ هاينريش، بي سي، بيرمان، آي، مولر-نيوين، جي، شابر، إف، غريف، إل (سبتمبر 1998). "إشارات السيتوكين من نوع إنترلوكين-6 عبر مسار gp130/Jak/STAT" . المجلة البيوكيميائية . 334 (الجزء 2): 297-314 . doi : 10.1042/ bj3340297 . PMC 1219691. PMID 9716487 .  
  34. ↑ كوروباتوينسكي ك.ك.، دي إيموس س.، جيرينج د.، باومان هـ.، موسلي ب. (يونيو 1997). "تأثير تركيبات الوحدات الفرعية على الإشارات التي تنقلها مستقبلات الأونكوستاتين م، وعامل تثبيط اللوكيميا، والإنترلوكين-6" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(24): 15135-15144 . doi : 10.1074/jbc.272.24.15135 . PMID 9182534 . 
  35. ↑ جيرهارتز سي، هيسل بي، ساس جيه، هيمان يو، لاندغراف سي، شنايدر-ميرجينر جيه، وآخرون . (مايو 1996). "التنشيط التفاضلي لعامل استجابة الطور الحاد/STAT3 وSTAT1 عبر النطاق السيتوبلازمي لمحول إشارة الإنترلوكين 6 gp130. 1. تعريف نمط فوسفوتيروسين جديد يتوسط تنشيط STAT1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (22): 12991-12998 . doi : 10.1074/jbc.271.22.12991 . PMID 8662591 .  
  36. ↑ إرنست م، نوفاك يو، نيكلسون إس إي، لايتون جيه إي، دان إيه آر (أبريل 1999). "النطاقات الطرفية الكربوكسيلية لمستقبلات السيتوكين المرتبطة بـ gp130 ضرورية لكبح تمايز الخلايا الجذعية الجنينية. دور STAT3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (14): 9729-9737 . doi : 10.1074/jbc.274.14.9729 . PMID 10092661 . 
  37. 1 2 ستار ر، نوفاك يو، ويلسون تي إيه، إنجليز إم، مورفي في، ألكسندر دبليو إس، وآخرون . (أغسطس 1997). "أدوار متميزة لسلسلة ألفا لمستقبل عامل تثبيط اللوكيميا وgp130 في نقل الإشارات الخاصة بنوع الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(32): 19982-19986 . doi : 10.1074/jbc.272.32.19982 . PMID 9242667 .  
  38. ↑ ستال ن، فاروجيلا ت ج، بولتون ت ج، تشونغ ز، دارنيل ج إ، يانكوبولوس ج د (مارس 1995). "اختيار بروتينات STAT وغيرها من الركائز المحددة بواسطة أنماط التيروزين المعيارية في مستقبلات السيتوكين". مجلة ساينس . 267 (5202): 1349-1353 . Bibcode : 1995Sci...267.1349S . doi : 10.1126/science.7871433 . PMID 7871433. S2CID 2899899 .  
  39. ↑ هيرمانز إتش إم، رادكه إس، هان سي، شميتز-فان دي لور إتش، تافيرنييه جيه، هاينريش بي سي، وآخرون . (ديسمبر 1999). "مساهمات مستقبل عامل تثبيط اللوكيميا ومستقبل الأونكوستاتين إم في نقل الإشارة في المركبات غير المتجانسة مع البروتين السكري 130" . مجلة علم المناعة . 163 (12): 6651-6658 . doi : 10.4049/jimmunol.163.12.6651 . PMID 10586060 .  
  40. براون تي جيه ، ورو جيه إم، وليو جيه دبليو، وشياب إم (أكتوبر 1991). "تنظيم التعبير عن إنترلوكين-6 بواسطة أونكوستاتين إم" . مجلة علم المناعة . 147 (7): 2175-2180 . doi : 10.4049/jimmunol.147.7.2175 . PMID 1918953 . 
  41. ↑ ياو إل، بان جيه، سيتيادي إتش، باتيل كيه دي، ماك إيفر آر بي (يوليو 1996). "يحفز الإنترلوكين 4 أو الأونكوستاتين إم زيادة مطولة في الحمض النووي الريبوزي المرسال والبروتين الخاص بـ P-selectin في الخلايا البطانية البشرية" . مجلة الطب التجريبي . 184 (1): 81-92 . doi : 10.1084/jem.184.1.81 . PMC 2192668. PMID 8691152 .  
  42. ↑ مودور ف، فيلدهاوس إم جيه، ويريش إيه إس، جيتشا دي إل، بريسكوت إس إم، زيمرمان جي إيه، وآخرون (يوليو 1997). "أونكوستاتين إم وسيط التهابي. ترتبط تأثيراته في الجسم الحي بتعبير الخلايا البطانية عن السيتوكينات الالتهابية وجزيئات الالتصاق" . مجلة التحقيقات السريرية . 100 (1): 158-168 . doi : 10.1172/JCI119508 . PMC 508176. PMID 9202068 .   
  43. ↑ ياو إل، سيتيادي إتش، شيا إل، لازيك زد، تايلور إف بي، ماك إيفر آر بي (1999-12-01). "التعبير المتباين القابل للتحفيز عن بروتين P-Selectin وبروتين E-Selectin في الفئران والرئيسيات" . مجلة الدم . 94 (11): 3820-3828 . doi : 10.1182/blood.V94.11.3820 . ISSN 1528-0020 . PMID 10572097 .  
  44. ↑ والاس، بي. إم.، ماكماستر، جيه. إف.، رولو، كيه. إيه.، براون، تي. جيه.، لوي، جيه. كيه.، دونالدسون، كيه. إل.، وآخرون . (مايو 1999). "تنظيم الاستجابات الالتهابية بواسطة الأونكوستاتين إم" . مجلة علم المناعة . 162 (9): 5547-5555 . doi : 10.4049/jimmunol.162.9.5547 . PMID 10228036 .  
  45. ↑ ناير بي سي، ديفيكو إيه إل، ناكامورا إس، كوبلاند تي دي، تشين واي، باتيل إيه، وآخرون . (مارس 1992). "تحديد عامل نمو رئيسي لخلايا ساركوما كابوزي المرتبطة بالإيدز على أنه أونكوستاتين إم". مجلة ساينس . 255 (5050): 1430-1432 . doi : 10.1126/science.1542792 . PMID 1542792 .  
  46. ↑ موراكامي-موري ك، تاغا ت، كيشيموتو ت، ناكامورا س (سبتمبر 1995). "خلايا ساركوما كابوزي المرتبطة بالإيدز (KS) تُعبر عن مستقبل خاص بالأونكوستاتين م (OM) ولكن ليس عن مستقبل عامل تثبيط اللوكيميا/OM أو مستقبل الإنترلوكين-6. حجب كامل لنمو خلايا KS المُحفز بالأونكوستاتين م وارتباطه بواسطة الأجسام المضادة لـ gp130" . مجلة التحقيقات السريرية . 96 (3): 1319-1327 . doi : 10.1172/JCI118167 . PMC 185754. PMID 7657807 .  
  47. ^ هاينريش بي سي، هورن إف، جريف إل، ديتريش إي، كير الأول، مولر-نيوين جي، وآخرون . (1998). "إنترلوكين -6 والسيتوكينات ذات الصلة: التأثير على تفاعل المرحلة الحادة". Zeitschrift für Ernährungswissenschaft . 37 (ملحق 1): 43-49 . بميد 9558728 .  
  48. ↑ تاناكا م، هيراباياشي ي، سيكيجوتشي ت، إينوي ت، كاتسوكي م، مياجيما أ (نوفمبر 2003). "يؤدي تعطيل مستقبل الأونكوستاتين م المستهدف إلى تغيير في تكوين الدم". مجلة الدم . 102 (9): 3154-3162 . doi : 10.1182/blood-2003-02-0367 . PMID 12855584 . 
  49. ↑ مينهاتا ك، تاكيوتشي م، هيراباياشي ي، إينوي ت، دونوفان ب ج، تاناكا م، وآخرون . (نوفمبر 2006). "يحافظ الأونكوستاتين م على البيئة الدقيقة المكونة للدم ويحتفظ بالخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم". المجلة الدولية لأمراض الدم . 84 (4): 319-327 . doi : 10.1532/IJH97.06090 . PMID 17118758 .  
  50. ↑ بيشت ك، ماكجير س، لي إس واي، تسينغ إتش دبليو، فليمنغ دبليو، ألكسندر كيه إيه، وآخرون . (فبراير 2022). "ينظم الأونكوستاتين إم بيئات الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم للحد من تعبئة هذه الخلايا". مجلة اللوكيميا . 36 (2): 333-347 . doi : 10.1038/s41375-021-01413-z . PMID 34518644 .  
  51. ↑ ليفيسك جيه بي، بيشت كيه، ألكسندر كيه إيه، وينكلر آي جي (17 سبتمبر 2025). "دور وقيمة التنبؤ للأونكوستاتين إم ومستقبله OSMR في ابيضاض الدم النخاعي الحاد، والأورام التكاثرية النخاعية، والأورام الخبيثة غير الدموية" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 15 1636570. doi : 10.3389/fonc.2025.1636570 . PMC 12484008. PMID 41040517 .  
  52. ↑ ريفيل، ب.ك.، وانغ، ب.، مارفن-بيك، ج.، يوان، ب.، كو، ي.أ.، غارزا، أ.، وآخرون . (يونيو 2025). " التحليل البروتيني القائم على الدم يُحدد OSMR كعلامة حيوية جديدة لنتائج ابيضاض الدم النخاعي الحاد" . مجلة الدم . 145 (25): 3015-3029 . doi : 10.1182/blood.2024027244 . PMC 12226760. PMID 40179376 .   

للمزيد من القراءة