فترة (جين)

في ذبابة الفاكهة ، تتذبذب مستويات mRNA الخاص بجين per على مدار 24 ساعة تقريبًا، وتصل إلى ذروتها خلال بداية الليل الذاتي. ^{[ 1 ]} كما يتذبذب مستوى بروتين PER، وهو ناتج جين per ، على مدار 24 ساعة تقريبًا، ويصل إلى ذروته بعد حوالي ست ساعات من بلوغ مستويات mRNA الخاص بجين per ذروتها خلال منتصف الليل الذاتي. ^{[ 6 ]} عندما ترتفع مستويات PER، يزداد تثبيط نسخ جين per ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات البروتين. ومع ذلك، ولأن بروتين PER لا يستطيع الارتباط مباشرةً بالحمض النووي، فإنه لا يؤثر بشكل مباشر على نسخه؛ بل يثبط عوامل تنشيطه. ^{[ 7 ]} بعد إنتاج PER من mRNA الخاص بجين per، يتحد مع بروتين Timeless (TIM) وينتقل هذا المركب إلى النواة، حيث يثبط عوامل النسخ الخاصة بجيني per و tim ، وهو ما يُعرف بالمركب المتغاير CLOCK / CYCLE . ^{[ 7 ]} يعمل مُركّب CLOCK/CYCLE كمُنشّط نسخ جينيّ لـ per و tim عن طريق الارتباط بمُحسّنات مُحدّدة (تُسمى صناديق E ) في مُحفّزاتهما. ^{[ 7 ] [ 8 ]} لذلك، يُؤدّي تثبيط CLK/CYC إلى خفض مستويات mRNA لـ per و tim ، ممّا يُؤدّي بدوره إلى خفض مستويات PER وTIM. ^{[ 7 ]} يُعدّ الكريبتوكروم (CRY) بروتينًا حسّاسًا للضوء يُثبّط TIM في وجود الضوء. ^{[ 9 ]} عندما لا يكون TIM مُرتبطًا بـ PER، يقوم بروتين آخر، يُدعى DoubleTime أو DBT، بفسفرة PER، مُوجّهًا إياه نحو التحلل. ^{[ 10 ]}

في الثدييات، تُلاحَظ حلقة تغذية راجعة سلبية مماثلة بين النسخ والترجمة . ^{[ 11 ]} عند ترجمة أحد بروتينات PER الثلاثة (PER1، PER2، وPER3) من نظائرها الثلاثة في الثدييات لبروتين ذبابة الفاكهة (drosophila-per)، فإنه يتحد عبر نطاقه PAS مع أحد بروتينَي الكريبتوكروم (CRY1 وCRY2) لتشكيل عنصر سلبي في الساعة البيولوجية. ^{[ 11 ]} ينتقل مُركَّب PER/CRY هذا إلى النواة عند فسفرته بواسطة CK1-epsilon ( كيناز الكازين 1 إبسيلون )، ويُثبِّط مُتغاير ثنائي CLK/BMAL1، وهو عامل النسخ المرتبط بصناديق E لمُحفِّزات per الثلاثة وcry الاثنين عبر نطاقات ربط الحمض النووي ذات بنية اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية (BHLH). ^{[ 11 ]}

يلعب جينَا الفترة 1 والفترة 2 لدى الثدييات دورًا محوريًا في ضبط الساعة البيولوجية استجابةً لنبضات الضوء. ^{[ 12 ] [ 13 ]} وقد لوحظ ذلك لأول مرة عام 1999 عندما أظهر أكياما وزملاؤه أن جين mPer1 ضروري لإحداث تحولات طورية بفعل الضوء أو إطلاق الغلوتامات. ^{[ 12 ]} وبعد عامين، وجد ألبريشت وزملاؤه أدلة جينية تدعم هذه النتيجة، إذ اكتشفوا أن طفرات جين mPer1 لا تستطيع تقديم الساعة البيولوجية استجابةً لنبضة ضوئية في وقت متأخر من الليل (ZT22)، وأن طفرات جين mPer2 لا تستطيع تأخيرها استجابةً لنبضة ضوئية في وقت مبكر من الليل (ZT14). ^{[ 13 ]} وبالتالي، فإن جيني mPer1 وmPer2 ضروريان لإعادة ضبط الساعة البيولوجية يوميًا وفقًا لإشارات الضوء البيئية الطبيعية. ^{[ 13 ]}

كما تم ربط per بتنظيم العديد من عمليات الإخراج للساعة البيولوجية، بما في ذلك نشاط التزاوج ^{[ 14 ]} والاستجابة للإجهاد التأكسدي [ ^{15 ]} من خلال طفرة per وتجارب الإقصاء الجيني ^.

تتميز ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) بتنوع طبيعي في تكرارات الثريونين-جليسين، والذي يظهر على امتداد تدرج خطوط العرض. وتوجد الذبابات التي تحتوي على 17 تكرارًا من الثريونين-جليسين بشكل أكثر شيوعًا في جنوب أوروبا، بينما توجد الذبابات التي تحتوي على 20 تكرارًا من الثريونين-جليسين بشكل أكثر شيوعًا في شمال أوروبا. ^{[ 16 ]}

بالإضافة إلى وظائفها المتعلقة بالإيقاع اليومي، فقد ثبت أيضًا تورط جين per في مجموعة متنوعة من العمليات الأخرى غير المتعلقة بالإيقاع اليومي.

يلعب جين mPer2 في الثدييات دورًا محوريًا في نمو الأورام لدى الفئران؛ إذ تُظهر الفئران التي تم تعطيل جين mPer2 لديها زيادةً ملحوظةً في نمو الأورام وانخفاضًا ملحوظًا في موت الخلايا المبرمج. ^{[ 17 ]} يُعتقد أن هذا ناتج عن خلل في تنظيم mPer2 اليومي لجينات كبح الأورام وتنظيم دورة الخلية الشائعة، مثل Cyclin D1 و Cyclin A و Mdm-2 و Gadd45 α ، بالإضافة إلى عامل النسخ c-myc ، الذي يتم التحكم فيه مباشرةً بواسطة منظمات الساعة البيولوجية من خلال تفاعلات وسيطة بواسطة صندوق E. ^{[ 17 ]} علاوةً على ذلك، تُظهر الفئران التي تم تعطيل جين mPer2 لديها حساسيةً متزايدةً لأشعة غاما ونمو الأورام، مما يُشير إلى تورط mPer2 في تطور السرطان من خلال تنظيمه لمسارات الاستجابة لتلف الحمض النووي. ^{[ 17 ]} وبالتالي، فإن التحكم اليومي في الجينات التي تتحكم بها الساعة البيولوجية والتي تعمل على تنظيم نمو الخلايا والاستجابة لتلف الحمض النووي قد يؤثر على تطور السرطان في الجسم الحي . ^{[ 17 ]}

ثبت أن جين per ضروري وكافٍ لتكوين الذاكرة طويلة الأمد (LTM) في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster ). تُظهر الطفرات في جين per قصورًا في تكوين الذاكرة طويلة الأمد، يمكن علاجه بإدخال جين per مُعدَّل وراثيًا ، وتعزيزه بزيادة التعبير عن جين per . ^{[ 18 ]} يغيب هذا التأثير في طفرات جينات الساعة الأخرى ( timeless و dClock و cycle ). ^{[ 18 ]} تشير الأبحاث إلى أن النقل المشبكي عبر الخلايا المُعبِّرة عن جين per ضروري لاسترجاع الذاكرة طويلة الأمد. ^{[ 18 ]}

وقد ثبت أيضاً أن مادة البير تطيل عمر ذبابة الفاكهة، مما يشير إلى دورها في الشيخوخة. ^{[ 19 ]} ومع ذلك، لا تزال هذه النتيجة مثيرة للجدل، حيث لم تتمكن مجموعة بحثية أخرى من تكرار التجارب بنجاح.

أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران وجود صلة بين جين per2 وتفضيل تناول الكحول. ^{[ 20 ]} كما رُبط استهلاك الكحول بتقصير فترة التشغيل الحر. ^{[ 21 ]} وارتبط تأثير إدمان الكحول على جيني per1 وper2 بالاكتئاب المصاحب للكحول، بالإضافة إلى ميل الفرد للانتكاس إلى الإدمان. ^{[ 21 ]}

متلازمة طور النوم المتقدم العائلي، والمعروفة بارتباطها بطفرات في جين Per2 لدى الثدييات. يعاني المصابون بهذا الاضطراب من فترة نوم أقصر ومرحلة نوم متقدمة، حيث ينامون في وقت مبكر من المساء (حوالي الساعة 7 مساءً) ويستيقظون قبل شروق الشمس (حوالي الساعة 4 صباحًا). في عام 2006، حدد مختبر في ألمانيا بقايا مُفسفرة معينة من جين PER2، والتي تُصاب بطفرات لدى المصابين بمتلازمة طور النوم المتقدم العائلي. ^{[ 25 ]} يُستخدم العلاج الزمني أحيانًا كعلاج، في محاولة لتغيير طور الساعة البيولوجية للفرد باستخدام دورات من الضوء الساطع.