كازين كيناز 1

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

تُعدّ عائلة كيناز الكازين 1 ( EC 2.7.11.1 ) من كينازات البروتين إنزيمات انتقائية للسيرين / ثريونين ، وتعمل كمنظمات لمسارات نقل الإشارة في معظم أنواع الخلايا حقيقية النواة. وتشارك نظائر CK1 في إشارات Wnt ، والإيقاعات اليومية، ونقل عوامل النسخ بين النواة والسيتوبلازم، وإصلاح الحمض النووي، ونسخ الحمض النووي. [ 1 ]

اكتشاف

بحلول أوائل الخمسينيات من القرن العشرين، عُرف من خلال دراسات الوسم الأيضي باستخدام الفوسفات المشع أن مجموعات الفوسفات المرتبطة بالبروتينات الفسفورية داخل الخلايا قد تخضع أحيانًا لتبادل سريع للفوسفات الجديد بالقديم. ولإجراء تجارب تسمح بعزل وتوصيف الإنزيمات المشاركة في ربط الفوسفات بالبروتينات وإزالته منها، كانت هناك حاجة إلى ركائز ملائمة لكينازات البروتين وفوسفاتازات البروتين . وقد استُخدم الكازين كركيزة منذ بدايات أبحاث فسفرة البروتين . [ 2 ] وبحلول أواخر الستينيات، تم تنقية كيناز البروتين المعتمد على أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي ، وانصبّ معظم الاهتمام على الكينازات والفوسفاتازات التي يمكنها تنظيم نشاط الإنزيمات المهمة. وقد وُصف نشاط كيناز الكازين المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية للغدد الثديية لأول مرة في عام 1974، وثبت أن نشاطه لا يعتمد على أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي . [ 3 ]

عائلة CK1

توجد عائلة CK1 من كينازات البروتين أحادية الوحدة من نوع سيرين-ثريونين في الكائنات حقيقية النواة، بدءًا من الخميرة وصولًا إلى الإنسان . تمتلك الثدييات سبعة أفراد من هذه العائلة (يُشار إليها أحيانًا بالأشكال المتماثلة ، ولكنها مُشفّرة بواسطة جينات مختلفة): ألفا، وبيتا 1، وجاما 1، وجاما 2، وجاما 3، ودلتا، وإبسيلون. يتراوح وزن الأشكال المتماثلة من 22 إلى 55 كيلو دالتون ، وقد تم تحديدها في أغشية ونواة وسيتوبلازم حقيقيات النوى، بالإضافة إلى وجودها في المغزل الانقسامي في خلايا الثدييات. [ 4 ] تتميز أفراد هذه العائلة بأعلى نسبة تشابه في نطاقات الكيناز الخاصة بها (53%–98% تطابق)، وتختلف عن معظم كينازات البروتين الأخرى بوجود التسلسل SIN بدلًا من APE في نطاق الكيناز الثامن. [ 5 ] يبدو أن أفراد هذه العائلة يتمتعون بتخصص مماثل للركائز في المختبر ، [ 6 ] ويُعتقد أن اختيار الركيزة يُنظم في الجسم الحي عبر التموضع الخلوي ومواقع الارتباط في ركائز محددة. أحد مواقع الفسفرة المتفق عليها هو S/Tp-XXS/T، حيث يشير S/Tp إلى سيرين أو ثريونين مُفسفر، وX إلى أي حمض أميني، وتشير البقايا المسطرة إلى الموقع المستهدف. [ 7 ] [ 8 ] وبالتالي، يتطلب موقع CKI المتفق عليه هذا تحفيزًا بواسطة كيناز آخر. يقوم CKI أيضًا بفسفرة موقع غير مُحفز ذي صلة، والذي يحتوي بشكل مثالي على مجموعة من الأحماض الأمينية الحمضية في الطرف الأميني (N-terminal) للهدف S/T، بما في ذلك بقايا حمضية في الموضع n-3 ومنطقة كارهة للماء في الطرف الكربوكسيلي (C-terminal) للهدف S/T. [ 6 ] [ 9 ] لا تكفي بقايا حمضية واحدة في الموضع n-3 لفسفرة CKI. في المقابل، في العديد من الأهداف المهمة، مثل NF-AT [ 10 ] وبيتا-كاتينين [ 11 ] [ 12 ] ، لا يتطلب CKI التمهيد n-3، بل يقوم بدلاً من ذلك بفسفرة السيرين الأول في التسلسل SLS، والذي يليه مجموعة من البقايا الحمضية، وإن كان ذلك بكفاءة أقل من المواقع المثلى. [ 13 ]

الأدوار

وُجد أن نشاط إنزيم كازين كيناز موجود في معظم أنواع الخلايا ويرتبط بالعديد من الإنزيمات. وقد أُطلقت على عائلة كازين كيناز من النوع الأول، والتي تضم منتجات جينية مترابطة، تسميات مثل "كازين كيناز 1 ألفا" و"كازين كيناز 1 إبسيلون".

مسار إشارات Wnt

يُعتقد أن كيناز الكازين 1 إبسيلون يلعب دورًا في فسفرة بروتين Disheveled في مسار إشارات Wnt . [ 14 ] يرتبط كيناز الكازين 1 ألفا (CK1α) ببروتين β-catenin ويقوم بفسفرته. [ 15 ]

في النباتات يتم تنظيم فسفرة بروتين Jade-1 بواسطة كازين كيناز 1. [ 16 ] يوجد في البشر ثلاثة إنزيمات كازين كيناز 1 جاما.

يرتبط إنزيم كازين كيناز 1 غاما (CK1gamma) من الضفدع الأفريقي بالغشاء الخلوي ويرتبط ببروتين LRP. وقد وُجد أن CK1gamma ضروري لإشارات Wnt عبر LRP، وهو ضروري وكافٍ لنقل إشارات LRP6 في خلايا الفقاريات وذبابة الفاكهة . يؤدي ارتباط Wnt بـ LRP إلى زيادة سريعة في فسفرة النطاق السيتوبلازمي لـ LRP بواسطة CK1gamma. تعزز فسفرة LRP6 بواسطة CK1gamma ارتباط الأكسين بـ LRP وتفعيل مسار إشارات Wnt. [ 17 ]

الإيقاع اليومي

يُعد كل من CK1ε و CK1δ ضروريين في حلقات التغذية الراجعة للنسخ والترجمة الجينية (وما بعد الترجمة) التي تولد الإيقاع اليومي في الثدييات. [ 18 ]

تم ربط النظير CK1ε، الذي سبق توصيفه، لأول مرة بجين الساعة البيولوجية عندما تم اكتشاف نظيره في ذبابة الفاكهة ، وهو جين Double-time ( Doubletime )، في عام 1998. [ 4 ] [ 19 ] [ 20 ] يتطابق جين Double-time بنسبة 86% مع CK1ε البشري. [ 1 ] أظهر كل من كلوس وآخرون وبرايس وآخرون أن الطفرات في جين Double-time تُغير الإيقاع اليومي. ووجدوا طفرتين في جين DBT لهما فترات حرة غير طبيعية، وطفرة أخرى مميتة في طور العذراء ولكنها تؤدي إلى تراكم بروتين PER ناقص الفسفرة . ومنذ ذلك الحين، تم توصيف بروتين DBT، وهو ناتج جين الساعة البيولوجية في ذبابة الفاكهة، بشكل دقيق لدوره في فسفرة بروتين PER، وهو ناتج جين الساعة البيولوجية period .

تم تحديد دور CK1 في الإيقاعات اليومية للثدييات لأول مرة من خلال طفرة تلقائية في الهامستر. [ 21 ] ثم تم تحديد نظائر له في الفئران، [ 22 ] وأظهرت الدراسات أنه يؤدي دورًا مشابهًا للدور المقترح في ذبابة الفاكهة. [ 23 ] [ 24 ]

في عام 2021، أعلن العلماء عن تطوير مُعدِّل يستجيب للضوء ويستمر تأثيره لعدة أيام، وينظم الإيقاعات اليومية للأنسجة عبر تثبيط إنزيم CK1. قد تكون هذه المُعدِّلات مفيدة في أبحاث علم الأحياء الزمني وإصلاح الأعضاء التي تعاني من خلل في التزامن. [ 25 ] [ 26 ]

التفاعلات

ثبت أن DBT يتفاعل فيزيائيًا مع PER في المختبر وفي الجسم الحي، ويُكوّن مُركّبًا مستقرًا معه طوال الدورة اليومية. [ 27 ] يتعرف بروتين Slimb على PER المُفسفر بواسطة DBT. Slimb هو أحد مكونات مُركّب إنزيم يوبيكويتين ليغاز Skp1/Cullin/F-box (SCF)، الذي يُعلّم البروتينات للتحلل البروتيني بطريقة تعتمد على الفسفرة. [ 27 ] من المتوقع أن يؤدي تسارع تحلل PER في السيتوبلازم إلى تأخير انتقال كل من PER وTIM إلى النواة، وبالتالي التأثير على دورة الإيقاعات اليومية.

تؤدي الطفرة dbtS، المرتبطة باستبدال البرولين بالسيرين في الموضع 47 [P47S]، إلى تقصير مدة الدورة بحوالي 6 ساعات. أما الطفرة dbtL، فتتضمن استبدال الميثيونين بالإيزولوسين في الموضع 80 (M80I)، مما يطيل مدة الدورة إلى 29 ساعة. [ 27 ] وترتبط طفرة ثالثة، dbtAR، بتغير من الهيستيدين 126 إلى التيروسين، وتسبب اضطرابًا في نظم القلب. ويكون بروتين PER في هذه الطفرة ناقص الفسفرة. [ 27 ] وتقع كل من هذه الطفرات في نطاق الكيناز لجين DBT. ويعمل كل من الأليلين ذي الدورة القصيرة والطويلة لجين DBT على تعزيز أو إضعاف تحلل بروتين PER في النواة، على التوالي، مما يُبرز أهمية تحلل بروتين PER في الوقت المناسب كعامل حاسم في إرساء إيقاعية مدتها 24 ساعة. وبالإضافة إلى تأثيره على تحلل البروتين، يؤثر جين DBT على توقيت تراكم بروتين PER في النواة. يؤدي الطفرة قصيرة المدى dbtS إلى تأخير تراكم PER النووي، وهو أمر مستقل عن استقرار بروتين PER، وتتسبب الأليلات غير المنتظمة لـ dbt في تراكم PER النووي في الخلايا التي تحتوي على الساعة في يرقات وذبابة الفاكهة البالغة . [ 27 ]

يحتوي كل من CK1δ وCK1ε في الثدييات على نطاقات طرفية كربوكسيلية متقاربة تتكون من 123 حمضًا أمينيًا، قادرة على تنظيم نشاط الكيناز ذاتيًا. يتطابق CK1δ وCK1ε بنسبة 53%. [ 1 ] لا ترتبط هذه النطاقات بالنطاق الطرفي الكربوكسيلي لبروتين Double-Time، مما يشير إلى انفصال في تطور نظائر الثدييات والذباب. [ 28 ] وقد تم الإبلاغ عن وظيفة مماثلة لكيناز الكازين 2 في نبات رشاد أذن الفأر (Arabidopsis thaliana) وذبابة الفاكهة (Drosophila ) وفطر Neurospora . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

التغذية الراجعة الإيجابية والسلبية

في حلقات التغذية الراجعة السلبية ، يرتبط إنزيم CK1ε دوريًا ببروتينات PER ( PER1 ، PER2 ، و PER3 ) ويُفسفرها ، والتي تُشكّل ثنائيات غير متجانسة فيما بينها وتتفاعل مع CRY1 و CRY2 . [ 32 ] للفسفرة تأثيران: فقد ثبت في ذبابة الفاكهة أن فسفرة بروتينات PER تزيد من يوبيكويتينها، مما يؤدي إلى تحللها. [ 28 ] كما أن فسفرة بروتينات PER تجعلها غير قادرة على دخول النواة، حيث تُثبّط نسخ جينات الساعة البيولوجية. [ 33 ] يحدث منع الانتقال النووي عبر فسفرة PER عند إشارة التموضع النووي ، مما يحجب الإشارة ويمنع دخولها إلى النواة. مع ذلك، يمكن التغلب على هذا التقييد الذي يُسببه CK1ε للبروتينات في السيتوبلازم عندما يرتبط مُركّب بروتين PER بـ CRY. [ 32 ] [ 34 ] لقد ثبت أن CK1ε يقوم بفسفرة CRY عندما يكون كل من CK1ε وCRY مرتبطين بـ PER في المختبر، ولكن الأهمية الوظيفية لهذا الأمر لا تزال غير محددة. [ 32 ]

قد يكون لـ CK1ε دورٌ في التغذية الراجعة الإيجابية ؛ إذ يُعد عامل النسخ BMAL1 ركيزةً لـ CK1ε في المختبر، وقد ثبت أن زيادة نشاط CK1ε تُنظّم إيجابًا نسخ الجينات الخاضعة لتأثير مُحفّزات جينات الساعة البيولوجية المعتمدة على BMAL1 . [ 32 ] لم تُدرس هذه الظاهرة في الكائنات الحية بعد .

الأهمية في المرض

ثبتت أهمية CK1δ وCK1ε في الأمراض البشرية. وتشير نتائج حديثة إلى أن التثبيط الدوائي لـ CK1 قد يكون علاجًا واعدًا لاضطرابات الساعة البيولوجية. [ 35 ] ترتبط الطفرات والمتغيرات في موقع فسفرة CK1ε في PER2 بحالات متلازمة طور النوم المتقدم العائلي (FASPS). [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] وبالمثل، وُجد أن اختلافات الطول في موقع فسفرة CK1ε في PER3 ترتبط بـ "الاستيقاظ مبكرًا" و"الاستيقاظ مساءً"؛ إذ ترتبط الأليلات الأطول بالأشخاص الذين يستيقظون مبكرًا، بينما ترتبط الأليلات الأقصر بالأشخاص الذين يستيقظون متأخرًا. بالإضافة إلى ذلك، فإن 75% من مرضى متلازمة طور النوم المتأخر متماثلو الزيجوت للأليل الأقصر. [ 38 ]

أظهرت الدراسات أن الطفرات في جين CK1 تُغير السلوك اليومي لدى الثدييات الأخرى أيضًا. ففي عام 1988، كان طفرة تاو في الهامستر الذهبي ، والتي تتميز بفترة حرة مدتها 22 ساعة، أول طفرة يومية مكتشفة لدى الثدييات. [ 39 ] وبعد اثني عشر عامًا، في عام 2000، تم تحديد موقع طفرة تاو في جين CK1ε. [ 40 ] ومنذ اكتشافها، أثبتت طفرة تاو أنها أداة بحثية قيّمة في علم الأحياء اليومي. تُعد طفرة CK1ε تاو ، وهي استبدال T178C، طفرة اكتساب وظيفة تُسبب زيادة في تحلل بروتين PER، ولكن ليس بروتين CRY. [ 41 ] يُؤدي هذا إلى خلل في حلقة التغذية الراجعة التي يُنظمها بروتين PER، وبالتالي تسارع في التذبذبات الجزيئية. تُظهر الطفرات المتماثلة (CK1ε( tau/tau )) انخفاضًا ملحوظًا في الفترة الزمنية، سواءً في الجسم الحي (سلوكيًا) أو في المختبر (مقاسًا بمعدلات إطلاق النبضات في النواة فوق التصالبية ). [ 42 ] كما حددت الأبحاث الحديثة وجود صلة بين الطفرات في جين CK1δ والصداع النصفي العائلي ومرحلة النوم المتقدمة، وهي نتيجة تم تأكيدها في نماذج الصداع النصفي لدى الفئران. [ 43 ]

أدوار الأشكال المتغايرة

كان يُعتقد أن CK1δ وCK1ε متطابقان بشكل عام في طول الدورة اليومية واستقرار البروتين. [ 41 ] ومع ذلك، أظهرت الأبحاث الحديثة أن نقص CK1δ يُطيل الدورة اليومية، بينما لا يُطيلها نقص CK1ε. [ 41 ] كما اقتُرح مؤخرًا أن CK1α يلعب دورًا متطابقًا مع دور CK1δ في فسفرة PER1 [ 37 ]، على الرغم من أن هذا لا يتوافق مع بيانات أخرى. [ 44 ]

التنظيم النووي السيتوبلازمي لعوامل النسخ

يُعدّ كلٌّ من CKIα وCKIδ ضروريًا لتنظيم تصدير عامل بدء الترجمة حقيقي النواة 6 ( eIF6 ) من النواة، وهو بروتين ذو أدوار أساسية في النواة والسيتوبلازم في تكوين الوحدة الفرعية 60S للريبوسوم حقيقي النواة . [ 45 ] يُعزز فسفرة سيرين-174 وسيرين-175 بواسطة CKI تصدير eIF6 من النواة، بينما يُعزز نزع الفسفرة بواسطة الكالسينيورين تراكم eIF6 في النواة. [ 45 ] من غير الواضح ما إذا كانت الآلية نفسها مسؤولة عن دورة eIF6 في الخميرة، وما إذا كانت كينازات أخرى تؤدي أدوارًا في هذه العمليات.

كما أن نظائر CKI متورطة في النقل السيتوبلازمي للعامل النووي للخلايا التائية المنشطة ( NFAT ) من خلال ملاحظة أن عامل النسخ Crz1p يتم فسفرته بواسطة نظير CKI في الخميرة. [ 46 ]

الطور البيني، الانقسام المتساوي، وإصلاح الحمض النووي

يُعتقد أن نشاط CKIδ يلعب دورًا في الانقسام الخلوي والاستجابة لتلف الحمض النووي. [ 47 ] خلال الطور البيني ، يرتبط CKIδ بجهاز جولجي ، ويبدو أنه ينظم تبرعم الحويصلات المغلفة بالكلاثرين من شبكة جولجي عبرية؛ كما يبدو أنه يرتبط بالتيوبيولين . [ 47 ] في حين أن الخلايا الانقسامية غير المتضررة لا تُظهر أي ارتباط لـ CKIδ بالتيوبيولين ، فقد تم استقطاب الكيناز أثناء الانقسام الخلوي في الخلايا التي تعاني من تلف الحمض النووي، مما يشير إلى دور CKIδ في تنظيم شبكة الأنيبيبات الدقيقة أثناء الانقسام الخلوي. [ 47 ] لا تزال آليات هذه التفاعلات الكيميائية الحيوية غير معروفة.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 إيدي إي جيه، فيرشوب دي إم (مايو 2001). "كيناز الكازين الأول: عنصر آخر في آلية الساعة البيولوجية". مجلة علم الأحياء الزمني الدولي . 18 (3): 389-398 . doi : 10.1081/CBI-100103963 . PMID 11475410. S2CID 8581064 .  
  2. ↑ بورنيت، جي، وكينيدي، إي بي (ديسمبر 1954). "الفسفرة الأنزيمية للبروتينات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 211 (2): 969-980 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)71184-8 . PMID 13221602 . 
  3. ↑ بينغهام إي دبليو، فاريل إتش إم (يونيو 1974). "كيناز الكازين من جهاز غولجي في الغدة الثديية المرضعة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 249 (11): 3647-51 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)42622-7 . PMID 4364664 . 
  4. ١ ٢ فيش كيه جيه، سيجيلسكا إيه، جيتمان إم إي، لاندز جي إم، فيرشوب دي إم (يونيو ١٩٩٥). "عزل وتوصيف كيناز الكازين البشري الأول إبسيلون (CKI)، وهو عضو جديد في عائلة جينات CKI" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٧٠ (٢٥): ١٤٨٧٥-٨٣ . doi : 10.1074/jbc.270.25.14875 . PMID 7797465 . 
  5. ↑ هانكس إس كيه، وهنتر تي (مايو 1995). "كينازات البروتين 6. عائلة كينازات البروتين حقيقية النواة: بنية وتصنيف نطاق الكيناز (التحفيزي)" . مجلة FASEB . 9 (8): 576-96 . doi : 10.1096/fasebj.9.8.7768349 . PMID 7768349. S2CID 21377422 .  
  6. 1 2 بولغار ف، مارين أ، ميجيو ف، أليندي س س، أليندي ج إ، بينا ل أ (مارس 1999). "التسلسلات المثلى للفسفرة غير الموجهة بالفوسفات بواسطة بروتين كيناز CK1 (كيناز الكازين-1) - إعادة تقييم" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 260 (2): 520-526 . doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00195.x . PMID 10095790 . 
  7. ↑ فلوتو إتش، روش بي جيه (يونيو 1989). "الفسفرة التآزرية لإنزيم سينثاز الجليكوجين في عضلات الأرانب بواسطة بروتين كيناز المعتمد على AMP الحلقي وكازين كيناز I. الآثار المترتبة على التنظيم الهرموني لإنزيم سينثاز الجليكوجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (16): 9126-9128 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)60501-0 . PMID 2498326 . 
  8. ↑ فلوتو إتش، غريفز بي آر، وانغ إيه كيو، فيول سي جيه، روسكي آر دبليو، روش بي جيه (أغسطس 1990). "مجموعات الفوسفات كمحددات للركيزة لعمل كيناز الكازين الأول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 265 (24): 14264-14269 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)77295-5 . PMID 2117608 . 
  9. ↑ فلوتو إتش، روش بي جيه (فبراير 1991). "دور البقايا الحمضية كمحددات للركيزة لكيناز الكازين الأول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 266 (6): 3724-3727 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)67854-3 . PMID 1995625 . 
  10. ↑ Zhu J, Shibasaki F, Price R, Guillemot JC, Yano T, Dötsch V, Wagner G, Ferrara P, McKeon F (مايو 1998). "الحجب الجزيئي الداخلي لإشارة الاستيراد النووي على NF-AT4 بواسطة كازين كيناز I وMEKK1" . Cell . 93 (5): 851–61 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81445-2 . PMID 9630228 . 
  11. ↑ أميت س، هاتزوباي أ، بيرمان ي، أندرسن ج س، بن شوشان إ، مان م، بن نيريا ي، ألكالاي إ (مايو 2002). "فسفرة بيتا-كاتينين عند سيرين 45 بوساطة أكسين: مفتاح جزيئي لمسار Wnt" . الجينات والتطور . 16 (9): 1066-1076 . doi : 10.1101/gad.230302 . PMC 186245. PMID 12000790 .  
  12. ↑ ليو سي، لي واي، سيمينوف إم، هان سي، بايغ جي إتش، تان واي، تشانغ زد، لين إكس، هي إكس (مارس 2002). "التحكم في فسفرة/تحلل بيتا-كاتينين بواسطة آلية كيناز مزدوجة" . الخلية . 108 (6): 837-47 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00685-2 . PMID 11955436 . 
  13. ↑ مارين أو، بوستوس في إتش، سيزارو إل، ميجيو إف، باجانو إم إيه، أنتونيلي إم، أليندي سي سي، بينا إل إيه، أليندي جيه إي (سبتمبر 2003). "قد يلعب تسلسل غير تقليدي مُفسفر بواسطة كازين كيناز 1 في بيتا-كاتينين دورًا في استهداف كازين كيناز 1 لبروتينات الإشارة المهمة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (18): 10193-200 . Bibcode : 2003PNAS..10010193M . doi : 10.1073/pnas.1733909100 . PMC 193538. PMID 12925738 .  
  14. ↑ تاكادا ر، هيجيكاتا هـ، كوندوه هـ، تاكادا س (سبتمبر 2005). "تحليل التأثيرات التجميعية لبروتينات Wnt وFrizzled على استقرار بيتا-كاتينين/أرماديلو وفسفرة ديشيفيلد" . جينات إلى خلايا . 10 (9): 919-28 . doi : 10.1111/j.1365-2443.2005.00889.x . PMID 16115200 . 
  15. ↑ زينغ إكس، تاماى كيه، دوبل بي، لي إس، هوانغ إتش، هاباس آر، أوكامورا إتش، وودجيت جيه، هي إكس (ديسمبر 2005). "آلية كيناز مزدوجة لفسفرة وتنشيط مستقبل Wnt المساعد" . نيتشر . 438 (7069): 873-877 . Bibcode : 2005Natur.438..873Z . doi : 10.1038/ nature04185 . PMC 2100418. PMID 16341017 .  
  16. ↑ بورغال إل، رينشن إم إم، دافينجر سي، هوف إس، رينرت إم جيه، لامكيمير تي، لينكامب إس إس، بنزينج تي، شيرمر بي (سبتمبر 2014). "إنزيم كازين كيناز 1 ألفا يُفسفر منظم Wnt ، Jade-1، ويُعدّل نشاطه" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (38): 26344-56 . doi : 10.1074/jbc.M114.562165 . PMC 4176241. PMID 25100726 .  
  17. ↑ ديفيدسون جي، وو دبليو، شين جي، بيليك جي، فينغر يو، ستانيك بي، غلينكا إيه، نيهرز سي (ديسمبر 2005). "كيناز الكازين 1 غاما يربط تنشيط مستقبل Wnt بنقل الإشارة السيتوبلازمية". نيتشر . 438 ( 7069): 867-72 . Bibcode : 2005Natur.438..867D . doi : 10.1038/nature04170 . PMID 16341016. S2CID 4322672 .  
  18. ↑ لي هـ، تشين ر، لي ي، يو س، لي س (ديسمبر 2009). "الأدوار الأساسية لـ CKIdelta وCKIepsilon في الساعة البيولوجية للثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (50): 21359-64 . doi : 10.1073/pnas.0906651106 . PMC 2795500. PMID 19948962 .  
  19. ↑ برايس جيه إل، بلاو جيه، روثنفلوه إيه، أبوديلي إم، كلوس بي، يونغ إم دبليو (يوليو 1998). "دابل تايم هو جين ساعة جديد في ذبابة الفاكهة ينظم تراكم بروتين PERIOD" . مجلة Cell . 94 (1): 83-95 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81224-6 . PMID 9674430 . 
  20. ↑ كلوس ب، برايس جيه إل، سايز إل، بلاو جيه، روثنفلوه أ، ويسلي سي إس، يونغ إم دبليو (يوليو 1998). "جين الساعة في ذبابة الفاكهة double-time يُشفّر بروتينًا وثيق الصلة بكيناز الكازين البشري Iepsilon" . مجلة Cell . 94 (1): 97-107 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81225-8 . PMID 9674431 . 
  21. ↑ رالف، مارتن ر.؛ ميناكر، مايكل (2 سبتمبر 1988). "طفرة في النظام اليومي لدى الهامستر الذهبي" . مجلة ساينس . 241 (4870): 1225-1227 . رمز Bibcode : 1988Sci...241.1225R . doi : 10.1126/science.3413487 . ISSN 0036-8075 . PMID 3413487 .  
  22. ↑ مينغ، تشينغ جون؛ لوغونوفا، لاريسا؛ ماي وود، إليزابيث س.؛ غاليغو، مونيكا؛ ليبكي، جيك؛ براون، تيموثي م.؛ سلادك، مارتن؛ سيميكودسكي، أندريه س.؛ غلوسوب، نيكولاس آر جيه؛ بيغينز، هيو د.؛ تشيشام، جوانا إي.؛ بيشتولد، ديفيد أ.؛ يو، سيونغ هي؛ تاكاهاشي، جوزيف س.؛ فيرشوب، ديفيد م. (أبريل 2008). "ضبط سرعة الساعة البيولوجية لدى الثدييات: طفرة CK1ɛ تاو في الفئران تُسرّع عمل منظمات الساعة البيولوجية عن طريق زعزعة استقرار بروتينات PERIOD بشكل انتقائي" . مجلة Neuron . 58 (1): 78–88 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.01.019 . ISSN 0896-6273 . PMC 3756141. PMID 18400165 .​   
  23. ↑ نواثيان ب، روشباش م (يناير 2004). "تتعاون كينازات دبل تايم وCKII لتعزيز نشاط مثبط النسخ PER في ذبابة الفاكهة" . الخلية الجزيئية . 13 (2): 213-223 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00503-3 . PMID 14759367 . 
  24. ↑ تاكانو أ، شيميزو ك، كاني س، بويجس ر.م، أوكادا م، ناغاي ك (يوليو 2000). "استنساخ وتوصيف كيناز الكازين 1 إبسيلون في الفئران". رسائل FEBS . 477 ( 1-2 ): 106-112 . doi : 10.1016/s0014-5793(00)01755-5 . PMID 10899319. S2CID 84666478 .  
  25. ↑ "إعادة ضبط الساعة البيولوجية عن طريق قلب مفتاح" . phys.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 يونيو 2021 .
  26. ↑ كولارسكي د، ميرو-فينيالس س، سوجياما أ، سريفاستافا أ، أونو د، ناغاي ي، وآخرون . (مايو 2021). "تعديل عكسي للتوقيت اليومي باستخدام علم الأدوية الضوئي الزمني" . نيتشر كوميونيكيشنز . 12 (1): 3164. Bibcode : 2021NatCo..12.3164K . doi : 10.1038/s41467-021-23301- x . PMC 8155176. PMID 34039965 .   متاح بموجب ترخيص CC BY 4.0 .
  27. 1 2 3 4 5 Kivimäe S, Saez L, Young MW (يوليو 2008). Schibler U (محرر). "تفعيل مثبط PER من خلال مفتاح فسفرة موجه بواسطة DBT" . PLOS Biology . 6 (7) e183. doi : 10.1371/journal.pbio.0060183 . PMC 2486307. PMID 18666831 .  
  28. 1 2 Knippschild U, Gocht A, Wolff S, Huber N, Löhler J, Stöter M (يونيو 2005). "عائلة كيناز الكازين 1: المشاركة في عمليات خلوية متعددة في حقيقيات النوى". الإشارات الخلوية . 17 (6): 675-89 . doi : 10.1016/j.cellsig.2004.12.011 . PMID 15722192 . 
  29. ↑ لين جيه إم، كيلمان في إل، كيغان كيه، بادوك بي، إيمري-لي إم، روشباش إم، ألادا آر (2002). "دور كيناز الكازين 2 ألفا في الساعة البيولوجية لذبابة الفاكهة". نيتشر . 420 ( 6917): 816-820 . Bibcode : 2002Natur.420..816L . doi : 10.1038/nature01235 . PMID 12447397. S2CID 4392513 .  
  30. ↑ أوتشوا ج، ماروت ل (أغسطس 1973). "طبيعة تلف العصب الناتج عن الانحصار المزمن في خنزير غينيا". مجلة العلوم العصبية . 19 (4): 491-495 . doi : 10.1016/0022-510X(73)90045-2 . PMID 4724822 . 
  31. ↑ يانغ واي، تشنغ بي، ليو واي (أبريل 2002). "تنظيم الساعة البيولوجية لفطر نيوروسبورا بواسطة كازين كيناز II" . الجينات والتطور . 16 (8): 994-1006 . doi : 10.1101/gad.965102 . PMC 152355. PMID 11959847 .  
  32. 1 2 3 4 إيدي إي جيه، فيلهابر إي إل، هينز دبليو إيه، فيرشوب دي إم (مايو 2002). "بروتينات تنظيم الساعة البيولوجية BMAL1 والكريبتوكرومات هي ركائز لكيناز الكازين إبسيلون" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (19): 17248-54 . doi : 10.1074/jbc.M111466200 . PMC 1513548. PMID 11875063 .  
  33. ↑ فيرشوب دي إم، إيدي إي جيه، فورجر دي بي، جاليجو إم، هارنيش إي في (2007). "الفسفرة العكسية للبروتين تنظم الإيقاعات اليومية" . ندوة كولد سبرينج هاربور حول البيولوجيا الكمية . 72 : 413-420 . doi : 10.1101/sqb.2007.72.048 . PMID 18419299 . 
  34. ↑ فيلهابر إي، إيدي إي، ريفرز إيه، غاو زد إتش، فيرشوب دي إم (يوليو 2000). "يُتحكم في دخول منظم الساعة البيولوجية mPER1 إلى النواة بواسطة كيناز الكازين I إبسيلون في الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (13): 4888-99 . doi : 10.1128/MCB.20.13.4888-4899.2000 . PMC 85940. PMID 10848614 .  
  35. 1 2 Xu Y, Padiath QS, Shapiro RE, Jones CR, Wu SC, Saigoh N, Saigoh K, Ptácek LJ, Fu YH (مارس 2005). "الآثار الوظيفية لطفرة CKIdelta المسببة لمتلازمة طور النوم المتقدم العائلي". Nature . 434 ( 7033): 640–4 . Bibcode : 2005Natur.434..640X . doi : 10.1038/nature03453 . PMID 15800623. S2CID 4416575 .  
  36. ↑ مينغ كيو جيه، ماي وود إي إس، بيشتولد دي إيه، لو دبليو كيو، لي جيه، جيبس ​​جيه إي، دوبري إس إم، تشيشام جيه إي، راجاموهان إف، كنافيلز جيه، سنيد بي، زوادزكي إل إي، أورين جيه إف، والتون كيه إم، واغر تي تي، هاستينغز إم إتش، لاودون إيه إس (أغسطس 2010). "مزامنة السلوك اليومي المضطرب من خلال تثبيط إنزيمات كازين كيناز 1 (CK1)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (34): 15240-5 . Bibcode : 2010PNAS..10715240M . doi : 10.1073/pnas.1005101107 . PMC 2930590 . PMID 20696890 .  
  37. 1 2 هيروتا تي، لي جيه دبليو، لويس دبليو جي، تشانغ إي إي، بريتون جي، ليو إكس، غارسيا إم، بيترز إي سي، إتشيغاراي جيه بي، ترافر دي، شولتز بي جي، كاي إس إيه (ديسمبر 2010). "فحص كيميائي عالي الإنتاجية يُحدد مُعدِّلًا جديدًا وفعالًا للإيقاعات اليومية الخلوية ، ويكشف عن CKIα ككيناز مُنظِّم للساعة البيولوجية" . PLOS Biology . 8 (12) e1000559. doi : 10.1371/journal.pbio.1000559 . PMC 3001897. PMID 21179498 .  
  38. ↑ آرتشر، سيمون ن.؛ روبيليارد، دونا ل.؛ سكين، ديبرا ج .؛ سميتس، مارسيل؛ ويليامز، أدريان؛ أرندت، جوزفين؛ فون شانتز، مالكولم (2003). "تعدد أشكال الطول في جين الساعة البيولوجية Per3 مرتبط بمتلازمة تأخر طور النوم والتفضيل النهاري الشديد" . مجلة النوم . 26 (4): 412-415 . doi : 10.1093/sleep/26.4.413 . PMID 12841365 . 
  39. ↑ رالف إم آر، ميناكر إم (سبتمبر 1988). "طفرة في النظام اليومي لدى الهامستر الذهبي". مجلة ساينس . 241 (4870): 1225-1227 . رمز Bibcode : 1988Sci...241.1225R . doi : 10.1126/science.3413487 . PMID 3413487 . 
  40. ↑ لوري، ب. ل.، شيمومورا، ك.، أنتوش، م. ب.، يامازاكي، س.، زيمينيدس، ب. د.، رالف، م. ر.، ميناكر، م.، تاكاهاشي، ج. س. (أبريل 2000). " الاستنساخ الموضعي المتجانس والوصف الوظيفي لطفرة تاو في الساعة البيولوجية لدى الثدييات" . مجلة ساينس . 288 (5465): 483-492 . Bibcode : 2000Sci...288..483L . doi : 10.1126/science.288.5465.483 . PMC 3869379. PMID 10775102 .  
  41. إتشيغاراي جيه بي ، ماتشيدا كيه كيه، نوتون إي، كونستانس سي إم، دالمان آر، دي نابولي إم إن، ديبروين جيه بي، لامبرت سي إم، يو إي إيه، ريبيرت إس إم، ويفر دي آر (يوليو 2009). "كيناز الكازين 1 دلتا ينظم وتيرة الساعة البيولوجية لدى الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 29 (14): 3853-66 . doi : 10.1128/MCB.00338-09 . PMC 2704743. PMID 19414593 .  
  42. ↑ مينغ كيو جيه، لوغونوفا إل، ماي وود إي إس، غاليغو إم، ليبيكي جيه، براون تي إم، سلادك إم، سيميكهودسكي إيه إس، غلوسوب إن آر، بيغينز إتش دي، تشيشام جيه إي، بيشتولد دي إيه، يو إس إتش، تاكاهاشي جيه إس، فيرشوب دي إم، بوت-هاندفورد آر بي، هاستينغز إم إتش، لاودون إيه إس (أبريل 2008). " ضبط سرعة الساعة البيولوجية لدى الثدييات: طفرة CK1 إبسيلون تاو في الفئران تُسرّع عمل منظمات الساعة البيولوجية عن طريق زعزعة استقرار بروتينات PERIOD بشكل انتقائي" . نيرون . 58 (1): 78-88 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.01.019 . PMC 3756141. PMID 18400165 .  
  43. ↑ برينان كيه سي، بيتس إي إيه، شابيرو آر إي، زيوزين جيه، هالوز دبليو سي، هوانغ واي، لي إتش واي، جونز سي آر، فو واي إتش، تشارلز إيه سي، بتاتشيك إل جيه (مايو 2013). "طفرات كيناز الكازين iδ في الصداع النصفي العائلي ومرحلة النوم المتقدمة" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 5 (183): 183ra56، 1-11 . doi : 10.1126/scitranslmed.3005784 . PMC 4220792. PMID 23636092 .  
  44. ↑ فيلهابر، إي.؛ إيدي، إي.؛ ريفرز، أ.؛ غاو، ز.-هـ.؛ فيرشوب، د.م. (2000-07-01). " دخول منظم الساعة البيولوجية mPER1 إلى النواة يُنظَّم بواسطة كيناز الكازين I varepsilon في الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (13): 4888-4899 . doi : 10.1128/MCB.20.13.4888-4899.2000 . ISSN 0270-7306 . PMC 85940. PMID 10848614 .   
  45. 1 2 بيسواس أ، موخرجي س، داس س، شيلدز د، تشاو س و، مايترا يو (يناير 2011). " التأثير المتضاد لكيناز الكازين 1 والكالسينيورين في النقل النووي-السيتوبلازمي لعامل بدء الترجمة eIF6 في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (4): 3129-3138 . doi : 10.1074/jbc.M110.188565 . PMC 3024805. PMID 21084295 .  
  46. ↑ كافادار، ك. أ.، تشو، هـ.، سنايدر، م.، سايرت، م. س. (نوفمبر 2003). " التنظيم السلبي لإشارات الكالسينيورين بواسطة Hrr25p، وهو نظير الخميرة لكيناز الكازين الأول" . الجينات والتطور . 17 (21): 2698-2708 . doi : 10.1101/gad.1140603 . PMC 280619. PMID 14597664 .  
  47. 1 2 3 Behrend L, Stöter M, Kurth M, Rutter G, Heukeshoven J, Deppert W, Knippschild U (أبريل 2000). "تفاعل كيناز الكازين 1 دلتا (CK1delta) مع تراكيب ما بعد جهاز غولجي، والأنيبيبات الدقيقة، وجهاز المغزل". المجلة الأوروبية لبيولوجيا الخلية . 79 (4): 240-251 . doi : 10.1078/S0171-9335(04)70027-8 . PMID 10826492 .