ارتباط بروتينات البلازما

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يشير ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما إلى مدى ارتباطها ببروتينات الدم الموجودة في بلازما الدم . وقد تتأثر فعالية الدواء بدرجة ارتباطه. فكلما قلّ ارتباط الدواء، زادت قدرته على اختراق أغشية الخلايا أو الانتشار عبرها . ومن بروتينات الدم الشائعة التي ترتبط بها الأدوية: ألبومين مصل الدم البشري ، والبروتين الدهني ، والبروتين السكري ، والغلوبولينات ألفا وبيتا وجاما .

الارتباط (توزيع الدواء)

يوجد الدواء في الدم في صورتين: مرتبط وغير مرتبط. وبحسب ميل الدواء لبروتينات البلازما ، قد يرتبط جزء منه بهذه البروتينات، بينما يبقى الجزء المتبقي غير مرتبط. إذا كان ارتباط الدواء بالبروتينات قابلاً للانعكاس، فسيوجد توازن كيميائي بين حالتي الارتباط وعدم الارتباط، بحيث:

بروتين + دواء ⇌ مركب بروتين-دواء

تجدر الإشارة إلى أن الجزء غير المرتبط هو الذي يُظهر التأثيرات الدوائية، وهو أيضاً الجزء الذي قد يخضع لعملية الأيض و/أو الإخراج. على سبيل المثال، تبلغ نسبة الجزء المرتبط من مضاد التخثر الوارفارين 97%. وهذا يعني أن 97% من كمية الوارفارين في الدم مرتبطة ببروتينات البلازما، بينما تمثل النسبة المتبقية البالغة 3% (الجزء غير المرتبط) الجزء النشط فعلياً والذي قد يُطرح.

قد يؤثر ارتباط البروتين بالدواء على نصف عمره البيولوجي . قد يعمل الجزء المرتبط كمخزن يُطلق منه الدواء ببطء في صورته غير المرتبطة. وبما أن الصورة غير المرتبطة تُستقلب و/أو تُطرح من الجسم، فإن الجزء المرتبط سيُطلق للحفاظ على التوازن.

بما أن الألبومين قلوي، فإن الأدوية الحمضية والمتعادلة ترتبط به بشكل أساسي . وإذا تشبع الألبومين، فإن هذه الأدوية سترتبط بالبروتينات الدهنية . أما الأدوية القاعدية فترتبط ببروتين ألفا-1 الحمضي السكري . وهذا أمر بالغ الأهمية لأن العديد من الحالات الطبية قد تؤثر على مستويات الألبومين، وبروتين ألفا-1 الحمضي السكري، والبروتينات الدهنية.

تأثير تغير ارتباط البروتين

يخضع الجزء غير المرتبط من الدواء فقط لعملية الأيض في الكبد والأنسجة الأخرى. ومع انفصال الدواء عن البروتين، يزداد تركيزه في الجسم. وتؤدي التغيرات في مستويات الدواء الحر إلى تغيير حجم التوزيع، إذ قد ينتشر الدواء الحر في الأنسجة، مما يؤدي إلى انخفاض تركيزه في البلازما. بالنسبة للأدوية سريعة الأيض، يعتمد معدل التخلص منها على تدفق الدم الكبدي. أما بالنسبة للأدوية بطيئة الأيض، فإن التغيرات في الجزء غير المرتبط من الدواء تؤثر بشكل مباشر على معدل التخلص منه.

تقيس الطرق الأكثر شيوعًا لقياس مستويات تركيز الدواء في البلازما الأجزاء المرتبطة وغير المرتبطة من الدواء.

يمكن تغيير نسبة الدواء غير المرتبط بالبروتين بفعل عدة عوامل، مثل تركيز الدواء في الجسم، وكمية ونوعية بروتينات البلازما، والأدوية الأخرى التي ترتبط ببروتينات البلازما. يؤدي ارتفاع تركيز الدواء إلى زيادة نسبة الدواء غير المرتبط، لأن بروتينات البلازما ستكون مشبعة بالدواء، وأي فائض منه سيكون غير مرتبط. في حال انخفاض كمية بروتينات البلازما (كما في حالات الهدم ، وسوء التغذية ، وأمراض الكبد ، وأمراض الكلى )، ستزداد أيضًا نسبة الدواء غير المرتبط. بالإضافة إلى ذلك، قد تؤثر نوعية بروتينات البلازما على عدد مواقع ارتباط الدواء على هذه البروتينات.

التفاعلات الدوائية

قد يؤثر استخدام دوائين في الوقت نفسه أحيانًا على نسبة الدواء غير المرتبط بالبروتين في كل منهما. على سبيل المثال، لنفترض أن الدواء (أ) والدواء (ب) كلاهما يرتبطان بالبروتين. إذا تم إعطاء الدواء (أ)، فسيرتبط ببروتينات البلازما في الدم. وإذا تم إعطاء الدواء (ب) أيضًا، فإنه قد يُزيح الدواء (أ) من البروتين، مما يزيد من نسبة الدواء (أ) غير المرتبط بالبروتين. وهذا بدوره قد يزيد من فعالية الدواء (أ)، لأن الجزء غير المرتبط بالبروتين هو فقط الذي قد يُظهر فعاليته.

قبل النزوحبعد النزوحالنسبة المئوية للزيادة في الجزء غير المرتبط
الدواء أ
  ٪ مرتبط ب9590
  غير مقيد %510+100
الدواء ب
  ٪ مرتبط ب5045
  غير مقيد %5055+10

لاحظ أنه بالنسبة للدواء (أ)،  تبلغ نسبة الزيادة في الجزء غير المرتبط 100%، وبالتالي، يمكن أن يتضاعف التأثير الدوائي للدواء (أ) (اعتمادًا على ما إذا كانت الجزيئات الحرة تصل إلى هدفها قبل التخلص منها عن طريق التمثيل الغذائي أو الإخراج). قد يكون لهذا التغير في التأثير الدوائي عواقب سلبية.

مع ذلك، لا يُلاحظ هذا التأثير إلا في الأنظمة المغلقة حيث قد يتجاوز عدد جزيئات الدواء مخزون البروتينات المتاحة. أما الأنظمة البيولوجية، كالإنسان والحيوان، فهي أنظمة مفتوحة يمكن فيها اكتساب الجزيئات أو فقدانها أو إعادة توزيعها، ونادرًا ما يتجاوز عدد جزيئات الدواء سعة مخزون البروتينات فيها. فمصطلح "دواء مرتبط بنسبة 99%" يعني أن 99% من جزيئات الدواء مرتبطة ببروتينات الدم، وليس أن 99% من بروتينات الدم مرتبطة بالدواء. عند إضافة دوائين (أ و ب) يرتبطان بالبروتينات بدرجة عالية إلى النظام البيولوجي نفسه، سيؤدي ذلك إلى زيادة طفيفة مبدئية في تركيز الدواء الحر (أ) (حيث يُحرر الدواء (ب) جزءًا من الدواء (أ) من بروتيناته). لكن هذا الدواء الحر (أ) يصبح الآن أكثر توافرًا لإعادة التوزيع في أنسجة الجسم و/أو للإخراج. وهذا يعني أن الكمية الإجمالية للدواء في النظام ستنخفض بسرعة، مما يُبقي نسبة الدواء الحر (تركيز الدواء الحر مقسومًا على تركيز الدواء الكلي) ثابتة، ولا يُحدث أي تغيير يُذكر في التأثير السريري. [ 1 ]

عادةً ما يُبالغ في تقدير تأثير الأدوية على بعضها البعض وتغيير تأثيرها السريري (مع أهميته في بعض الحالات)، ومن الأمثلة الشائعة التي تُستخدم بشكل خاطئ لإظهار أهمية هذا التأثير مضاد التخثر الوارفارين . يرتبط الوارفارين بالبروتين بنسبة عالية (>95%) وله مؤشر علاجي منخفض . وبما أن انخفاض المؤشر العلاجي يشير إلى ارتفاع خطر التسمم عند استخدام الدواء، فإن أي زيادة محتملة في تركيز الوارفارين قد تكون خطيرة للغاية وتؤدي إلى نزيف. في الخيول، من الصحيح أنه إذا تم إعطاء الوارفارين والفينيل بيوتازون معًا، فقد يُصاب الحصان بمشاكل نزيف قد تكون قاتلة. يُفسر هذا غالبًا بتأثير الفينيل بيوتازون في إزاحة الوارفارين من بروتينات البلازما، مما يزيد من تركيز الوارفارين الحر ويزيد من تأثيره المضاد للتخثر. ومع ذلك، تكمن المشكلة الحقيقية في أن الفينيل بيوتازون يُعيق قدرة الكبد على استقلاب الوارفارين، فلا يتم استقلاب الوارفارين الحر أو إخراجه بشكل صحيح. يؤدي هذا إلى زيادة في الوارفارين الحر وما يترتب على ذلك من مشاكل نزيف.

انظر أيضاً

مراجع

للمزيد من القراءة

  • شارجل، ليون (2005). علم الصيدلة الحيوية التطبيقي وعلم حركية الدواء . نيويورك: ماكجرو هيل، قسم النشر الطبي. ISBN 0-07-137550-3.