RHOT1

إنزيم Rho GTPase 1 الميتوكوندري (MIRO1) هو إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين RHOT1 الموجود على الكروموسوم 17. ^{[ 5 ] [ 6 ]} وبصفته أحد نظائر بروتين Miro ، يُسهِّل هذا البروتين النقل الميتوكوندري عن طريق ربط الميتوكوندريا بمركب المحرك/المُهايئ. ^{[ 7 ] ومن خلال دوره المحوري في النقل الميتوكوندري ،} يُشارك RHOT1 في استتباب الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج ، بالإضافة إلى مرض باركنسون والسرطان . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9} ]

في الثدييات، يُعدّ RHOT1 أحد نظيرين من بروتين Miro. يشترك كلا النظيرين في بنية تتكون من نمطين من نوع EF-hand يربطان نطاقين لربط GTP، ونطاق غشائي طرفي C يربط البروتين بالغشاء الخارجي للميتوكوندريا (OMM). ^{[ 7 ] [ 10 ]} تعمل أنماط EF-hand كمواقع ربط لبروتين Milton المُكيِّف وسلسلة الكينيسين الثقيلة . ^{[ 11 ]} يمكن لهذه النطاقات أيضًا ربط أيونات الكالسيوم، ويؤدي هذا الربط إلى تغيير في البنية الفراغية يُفصل سطح الميتوكوندريا عن الكينيسين. ^{[ 7 ] [ 10 ]}

يُعدّ RHOT1 أحد أفراد عائلة بروتينات Rho GTPase ، وهو أحد نظيرين لبروتين Miro: RHOT1 (Miro1) و RHOT2 (Miro2). ^{[ 7 ] [ 11 ]} بالمقارنة مع باقي أفراد عائلة Rho GTPase، تُعتبر نظائر Miro غير نمطية نظرًا لاختلاف تنظيمها. ^{[ 9 ]} علاوة على ذلك، تُعبّر نظائر Miro فقط في الميتوكوندريا. ^{[ 12 ]}

يرتبط بروتين ميرو ببروتين ميلتون ( TRAK1 / 2 ) والبروتينات الحركية كينيسين وداينين ​​لتشكيل مُركّب المحرك/المُكيّف الميتوكوندري. يعمل ميرو على ربط هذا المُركّب بالميتوكوندريا، بينما يقوم المُركّب بنقل الميتوكوندريا عبر الأنيبيبات الدقيقة داخل الخلايا. ^{[ 7 ] [ 8 ]} على الرغم من أن دراسة ميرو تركزت بشكل أساسي في الخلايا العصبية ، فقد لوحظ أيضًا أن هذا البروتين يشارك في نقل الميتوكوندريا في الخلايا اللمفاوية باتجاه البطانة الملتهبة . ^{[ 11 ]}

يُنظَّم مُركَّب المحرك/المُكيِّف بواسطة مستويات أيونات الكالسيوم. عند التركيزات العالية، تُوقف أيونات الكالسيوم النقل الميتوكوندري عن طريق الارتباط ببروتين ميرو، مما يؤدي إلى انفصال المُركَّب عن العضي. ونظرًا لأن العوامل الفيزيولوجية، مثل تنشيط مستقبلات الغلوتامات في التغصنات، وجهود الفعل في المحاور العصبية، والمُعدِّلات العصبية، قد ترفع مستويات أيونات الكالسيوم، فمن المُرجَّح أن هذه الآلية التنظيمية تُسهم في إبقاء الميتوكوندريا في هذه المناطق لتوفير مُوازنة أيونات الكالسيوم والتصدير النشط، وبالتالي الحفاظ على التوازن الداخلي. ^{[ 7 ]}

بالإضافة إلى ذلك، ينظم بروتين ميرو اندماج الميتوكوندريا والالتهام الذاتي للميتوكوندريا بالاشتراك مع بروتين ميتوفوسين . ووفقًا لأحد النماذج، تُعزل الميتوكوندريا التالفة عن الميتوكوندريا السليمة عن طريق تحلل بروتين ميرو وبروتين ميتوفوسين. ويؤدي تحلل بروتين ميرو إلى إيقاف حركتها، بينما يمنع تحلل بروتين ميتوفوسين اندماجها مع الميتوكوندريا السليمة، مما يسهل إزالتها بواسطة الجسيمات الذاتية. ^{[ 7 ]}

على الرغم من أن الآليات الدقيقة لا تزال بحاجة إلى توضيح، فقد تم ربط RHOT1 بتعزيز موت الخلايا المبرمج المعتمد على الكاسبيز . ^{[ 5 ]}

تشير الدراسات إلى أن بروتين ميرو قد يكون له دور في مرض باركنسون. ^{[ 8 ]} في الخلايا العصبية، يتفاعل ميرو مع بروتينين رئيسيين مرتبطين بمرض باركنسون، وهما PINK1 وباركين. ^{[ 7 ]} بعد زوال استقطاب الميتوكوندريا، يقوم PINK1 بفسفرة ميرو في مواقع متعددة، بما في ذلك الموقع S156، ويقوم باركين بإضافة اليوبيكويتين إلى ميرو، مما يؤدي إلى تحلله بواسطة البروتيازوم. ^{[ 7 ] [ 8 ]} يؤدي تحلل ميرو إلى توقف النقل الميتوكوندري. ^{[ 7 ]}

على الرغم من ارتباط عائلة بروتينات Rho GTPase ارتباطًا وثيقًا بتطور السرطان، إلا أن الدراسات التي تُظهر هذا الارتباط مع بروتينات Miro غير النمطية قليلة. ومع ذلك، فقد ثبت تورط بروتين RHOT1 في سرطان البنكرياس كمثبط للأورام من خلال تنظيمه لتوازن الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج. وبالتالي، يمكن أن يكون هذا البروتين هدفًا علاجيًا لعلاج السرطان. ^{[ 9 ]}

ثبت أن RHOT1 يتفاعل مع:

• ALEX3 ، ^{[ 7 ]}
• DISC1 ، ^{[ 12 ]}
• الداينين ، ^{[ 7 ]}
• همم ، ^{[ 7 ]}
• سلسلة الكينيسين الثقيلة (KHC)، ^{[ 7 ]}
• ميتوفوسين ( MFN1 / MFN2 ), ^{[ 7 ]}
• ميلتون ( TRAK1 / TRAK2 )، ^{[ 7 ]}
• باركين ، ^{[ 7 ]}
• PINK1 ، ^{[ 7 ]} و
• OGT . ^{[ 7 ]}