مستقبلات الغلوتامات

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
مستقبل AMPA المرتبط بمضاد الغلوتامات يظهر الطرف الأميني، وربط الربيطة، والمجال عبر الغشاء، PDB 3KG2
حمض الجلوتاميك

مستقبلات الغلوتامات هي مستقبلات مشبكية وغير مشبكية تقع في المقام الأول على أغشية الخلايا العصبية والدبقية . [1] الغلوتامات ( القاعدة المترافقة لحمض الغلوتاميك ) وفيرة في جسم الإنسان، ولكن بشكل خاص في الجهاز العصبي وبارزة بشكل خاص في الدماغ البشري حيث أنها الناقل العصبي الأكثر بروزًا في الجسم ، والناقل العصبي المثير الرئيسي في الدماغ ، وأيضًا مقدمة لـ GABA ، الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الدماغ . [2] مستقبلات الغلوتامات مسؤولة عن الإثارة ما بعد المشبكية التي يتوسطها الغلوتامات للخلايا العصبية ، وهي مهمة للتواصل العصبي وتكوين الذاكرة والتعلم والتنظيم .

ترتبط مستقبلات الغلوتامات بعدد من الحالات العصبية . وقد تم ربط دورها المركزي في السمية الإثارية وانتشارها في الجهاز العصبي المركزي أو تم التكهن بأنه مرتبط بالعديد من الأمراض التنكسية العصبية ، كما تم ربط العديد من الحالات الأخرى بطفرات جين مستقبل الغلوتامات أو نشاط المستضد الذاتي للمستقبل / الأجسام المضادة .

وظيفة

الغلوتامات

يُعد الغلوتامات الناقل العصبي الأكثر بروزًا في الجسم، وهو الناقل العصبي المثير الرئيسي ، حيث يوجد في أكثر من 50% من الأنسجة العصبية . [2] [3] تم اكتشاف الغلوتامات في البداية على أنه ناقل عصبي في دراسات الحشرات في أوائل الستينيات.

يستخدم الدماغ أيضًا حمض الجلوتاميك لتخليق حمض جاما أمينوبوتيريك ( GABA )، وهو الناقل العصبي المثبط الرئيسي للجهاز العصبي المركزي لدى الثدييات . يلعب حمض جاما أمينوبوتيريك دورًا في تنظيم الاستثارة العصبية في جميع أنحاء الجهاز العصبي وهو أيضًا مسؤول بشكل مباشر عن تنظيم قوة العضلات لدى البشر. [2] [4]

مستقبلات الغلوتامات

يتم تصنيف مستقبلات الغلوتامات الثديية بناءً على علم الأدوية الخاص بها. [5] ومع ذلك، فإن مستقبلات الغلوتامات في الكائنات الحية الأخرى لها علم أدوية مختلف، وبالتالي فإن هذه التصنيفات لا تصمد. يبدو أن إحدى الوظائف الرئيسية لمستقبلات الغلوتامات هي تعديل اللدونة المشبكية، وهي خاصية للدماغ يُعتقد أنها حيوية للذاكرة والتعلم. وقد ثبت أن مستقبلات الغلوتامات الأيضية والأيونوتروبية لها تأثير على اللدونة المشبكية . [6] قد تؤدي الزيادة أو النقصان في عدد مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية على خلية ما بعد المشبك إلى تعزيز طويل الأمد أو اكتئاب طويل الأمد لتلك الخلية، على التوالي. [7] [8] [9] بالإضافة إلى ذلك، قد تعدل مستقبلات الغلوتامات الأيضية اللدونة المشبكية عن طريق تنظيم تخليق البروتين ما بعد المشبك من خلال أنظمة الرسل الثانوية. [10] تظهر الأبحاث أن مستقبلات الغلوتامات موجودة في الخلايا الدبقية للجهاز العصبي المركزي وكذلك الخلايا العصبية. [11] يُقترح أن تلعب مستقبلات الغلوتامات هذه دورًا في تعديل التعبير الجيني في الخلايا الدبقية، سواء أثناء تكاثر وتمايز الخلايا الدبقية السلفية في نمو الدماغ وفي الخلايا الدبقية الناضجة. [12]

تعمل مستقبلات الغلوتامات على تسهيل تأثير الناقل العصبي الغلوتامات في الجهاز العصبي المركزي. تلعب هذه المستقبلات دورًا محوريًا في النقل المشبكي المثير، والمرونة المشبكية، والتطور العصبي. وهي حيوية لوظائف مثل التعلم والذاكرة والتواصل العصبي. [13] تلعب الأنواع الفرعية المختلفة من مستقبلات الغلوتامات، مثل NMDA (N-methyl-D-aspartate)، وAMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)، ومستقبلات الكاينات، أدوارًا مميزة في النقل المشبكي والمرونة. [13] [14]

1. مستقبلات NMDA (N-methyl-D-aspartate): تشارك هذه المستقبلات في اللدونة المشبكية والتعلم والذاكرة. وهي فريدة من نوعها لأنها تتطلب كل من الجلوتامات والجليسين المساعد لتنشيطها، كما أنها تعتمد على الجهد، مما يعني أنها تفتح فقط عندما يتم استقطاب الغشاء ما بعد المشبكي. مستقبلات NMDA قابلة للنفاذ لأيونات الكالسيوم، والتي يمكن أن تحفز مسارات الإشارات داخل الخلايا التي تؤدي إلى تغييرات في قوة المشبك. [14]

2. مستقبلات AMPA (حمض ألفا أمينو 3 هيدروكسي 5 ميثيل 4 إيزوكسازول بروبيونيك): تتوسط هذه المستقبلات غالبية عمليات النقل المشبكي السريع المثير في المخ. وهي نفاذة لأيونات الصوديوم والبوتاسيوم وهي مسؤولة عن الاستقطاب السريع للغشاء ما بعد المشبكي الذي يشكل أساس الجهد ما بعد المشبكي المثير (EPSP). كما تشارك مستقبلات AMPA في اللدونة المشبكية، وخاصة في المراحل المبكرة من التعزيز طويل الأمد (LTP).

3. مستقبلات الكاينات: تشارك هذه المستقبلات في كل من الإشارات قبل وبعد المشبكية، ويُعتقد أنها تلعب دورًا في تنظيم النقل المشبكي والمرونة. يتم تنشيطها بواسطة الناقل العصبي الكاينات وهي نفاذة لكل من أيونات الصوديوم والبوتاسيوم. يتم التعبير عن مستقبلات الكاينات في مجموعة متنوعة من مناطق الدماغ وتشارك في عمليات مثل المعالجة الحسية والتحكم الحركي والتعلم والذاكرة.

كل نوع فرعي من مستقبلات الغلوتامات له وظيفة فريدة ويلعب دورًا حاسمًا في الاتصال العصبي والمرونة. [14]

أنواع

تشكل مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية (iGluRs) مسام القناة الأيونية التي تنشط عندما يرتبط الغلوتامات بالمستقبل. تؤثر مستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGluRs) على الخلية من خلال سلسلة من انتقال الإشارة ، وقد تكون في المقام الأول منشطة (mGlur 1/5 ) أو مثبطة في المقام الأول (mGlur 2/3 و mGlur 4/6/7/8 ). تميل المستقبلات الأيونوتروبية إلى أن تكون أسرع في نقل المعلومات، لكن المستقبلات الأيضية ترتبط بمحفز أطول أمدًا. تعني سلسلة الإشارات التي يحفزها تنشيط المستقبل الأيضي أنه حتى الإشارة المشبكية القصيرة أو الصغيرة نسبيًا يمكن أن يكون لها تأثيرات كبيرة وطويلة الأمد، أي أن النظام يمكن أن يكون له " مكسب " مرتفع. إن تنشيط مستقبل NMDA معقد بشكل خاص، حيث يتطلب فتح القناة ليس فقط ربط الغلوتامات ولكن أيضًا ربط الجلايسين أو السيرين في وقت واحد في موقع منفصل ، كما يُظهر أيضًا درجة من الاعتماد على الجهد بسبب ربط Zn 2+ أو Mg 2+ في المسام. [15] علاوة على ذلك، لا تعمل تيارات Ca 2+ عبر مستقبل NMDA على تعديل جهد الغشاء فحسب، بل تعمل أيضًا كنظام رسول ثانوي مهم. تسمح الديناميكيات الخاصة لمستقبل NMDA له بالعمل ككاشف للصدفة العصبية، وتيارات Ca 2+ لمستقبل NMDAR مهمة في اللدونة المشبكية ( LTP و LTD ) والتعلم والذاكرة بشكل عام. [15]

من بين الأنواع الفرعية العديدة المحددة لمستقبلات الغلوتامات، من المعتاد الإشارة إلى الأنواع الفرعية الأولية من خلال مادة كيميائية ترتبط بها بشكل أكثر انتقائية من الغلوتامات. ومع ذلك، فإن البحث مستمر، حيث يتم تحديد الأنواع الفرعية وقياس التقارب الكيميائي. تُستخدم العديد من المركبات بشكل روتيني في أبحاث مستقبلات الغلوتامات وترتبط بالأنواع الفرعية للمستقبلات:

يكتب اسم ناهض(ات) الخصوم
أيونوتروبي مستقبل NMDA نمدا كيتامين
مستقبلات الكاينات كاياناتي يو بي بي-302
مستقبلات AMPA أمبا بيرامبانيل
المجموعة 1 الأيضية مجليور 1 ، مجليور 5 دي إتش بي جي لي-344,545
المجموعة 2 الأيضية مجليور 2 ، مجليور 3 دي سي جي-4 لي-341,495
المجموعة 3 الأيضية مجليور 4 ، مجليور 6 ، مجليور 7 ، مجليور 8 ل-ايه بي 4 MMPIP (مجلور 7 )

بسبب تنوع مستقبلات الغلوتامات، يتم ترميز وحداتها الفرعية بواسطة العديد من عائلات الجينات. تُظهر أوجه التشابه في التسلسل بين الثدييات أصلًا تطوريًا مشتركًا للعديد من جينات mGluR وجميع جينات iGluR. [16] إن الحفاظ على إطارات القراءة ومواقع الوصل لجينات GluR بين الشمبانزي والبشر مكتمل، مما يشير إلى عدم وجود تغييرات هيكلية جسيمة بعد انحراف البشر عن السلف المشترك للإنسان والشمبانزي. ومع ذلك، هناك احتمال أن يكون استبدالان "ثابتان" للأحماض الأمينية خاصان بالبشر، D71G في GRIN3A و R727H في GRIN3B ، مرتبطين بشكل خاص بوظيفة الدماغ البشري. [17]

أيونوتروبي

وحدات مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية الثديية وجيناتها: [18] [19]

عائلة المستقبلات الثديية وحدة فرعية

(التسمية القديمة)

جين الكروموسوم
(البشري)
أمبا GluA1 ( GluR1 ) جريا1 5س33
GluA2 ( GluR2 ) جريا2 4س32-33
GluA3 ( GluR3 ) جريا3 إكس كيو 25-26
GluA4 ( GluR4 ) جريا4 11q22-23
كاياناتي جلوكوز1 (جلوكوز 5 ) جريك1 21س21.1-22.1
جلوكوز2 (جلوكوز 6 ) جريك 2 6س16.3-س21
جلوكوز3 (جلوكوز 7 ) جريك3 1ص34-ص33
جلوكوز4 (KA-1) جريك4 11س22.3
جلوكوز 5 (KA-2) جريك5 19س13.2
نمدا غلوكون1(NR1) ابتسامة 1 9س34.3
غلوكون2أ (NR2A) غرين2ا 16ص13.2
غلوكون2بي (NR2B) غرين2بي 12ص12
غلوكونات الجليسريد 2 سي (NR2C) GRIN2C 17س24-س25
غلوكون2دي (NR2D) GRIN2D 19q13.1الربع
غلوكون3أ (NR3A) غرين3ا 9q31.1
غلوكون3ب (NR3B) غرين3ب 19ص13.3

الميتابوتروبيك

تُسمى جميع مستقبلات الغلوتامات الأيضية الثديية بـ mGluR# وتنقسم إلى ثلاث مجموعات:

مجموعة المُستقبِل جين الكروموسوم
(البشري) 		تأثير
1 مجلورور 1 جي آر إم 1 6س24 زيادة تركيز Ca2 + في السيتوبلازم.
مجليور 5 جي آر إم 5 11س14.3 إطلاق أيون البوتاسيوم من الخلية عن طريق تنشيط القنوات الأيونية لأيون البوتاسيوم
2 مجليور 2 جي آر إم 2 3ص21.2 تثبيط أدينيلات سيكليز مما يؤدي إلى إيقاف المسار المعتمد على cAMP
وبالتالي تقليل كمية cAMP
مجليور 3 جي آر إم 3 7س21.1-س21.2
3 مجليور 4 جي آر إم 4 6ص21.3 تنشيط قنوات Ca2 + ، مما يسمح بدخول المزيد من Ca2 + إلى الخلية [20]
مجليور 6 جي ار ام 6 5س35
مجليور 7 جي ار ام 7 3ص26-ص25
مجليور 8 جي آر إم 8 7س31.3-س32.1

في الكائنات الحية الأخرى (غير الثدييات)، يختلف تصنيف وتركيب وحدات مستقبلات الغلوتامات الفرعية.

البنية والآلية والوظيفة

توجد مستقبلات الغلوتامات بشكل أساسي في الجهاز العصبي المركزي . يمكن العثور على هذه المستقبلات على التشعبات الشجرية للخلايا ما بعد المشبكية وترتبط بالغلوتامات التي تطلقها الخلايا قبل المشبكية في الشق المشبكي. وهي موجودة أيضًا على كل من الخلايا النجمية والخلايا القليلة التغصنات . [12] توجد مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية والأيضية، باستثناء NMDA، على الخلايا الدبقية المزروعة، والتي يمكن أن تفتح استجابةً للغلوتامات وتتسبب في تنشيط الخلايا للرسل الثانويين لتنظيم التعبير الجيني وإطلاق المركبات العصبية النشطة. [11] علاوة على ذلك، تُظهر شرائح الدماغ أن مستقبلات الغلوتامات يتم التعبير عنها في كل مكان في كل من الخلايا النجمية والخلايا القليلة التغصنات النامية والناضجة في الجسم الحي . ولهذا السبب، يُعتقد أن مستقبلات الغلوتامات الدبقية حيوية لتطور الخلايا الدبقية. [12]

أيونوتروبي

مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية، بحكم التعريف، هي قنوات كاتيونية غير انتقائية مرتبطة بالربيطة تسمح بتدفق أيونات البوتاسيوم والصوديوم وأحيانًا الكالسيوم استجابةً لارتباط الغلوتامات. (في الديدان الأسطوانية ودروسوفيلا ، تمكن الوحدات الفرعية الخاصة باللافقاريات تدفق أيونات الكلوريد السالبة بدلاً من الكاتيونات). عند الارتباط، سيحفز المحفز العمل المباشر للمسام المركزي للمستقبل، وهي قناة أيونية، مما يسمح بتدفق الأيونات ويسبب تيار ما بعد المشبك المثير (EPSC). هذا التيار مستقطب، وإذا تم تنشيط عدد كافٍ من مستقبلات الغلوتامات، فقد يؤدي إلى إحداث جهد فعل في الخلية العصبية ما بعد المشبكية. تنتج جميعها تيارًا ما بعد المشبك المثير، لكن سرعة ومدة التيار تختلف لكل نوع. تحتوي مستقبلات NMDA على موقع ارتباط داخلي لأيون Mg 2+ ، مما يخلق كتلة تعتمد على الجهد، والتي يتم إزالتها عن طريق التدفق الخارجي للتيار الإيجابي. [21] نظرًا لأنه يجب إزالة الكتلة عن طريق تدفق التيار الخارجي، تعتمد مستقبلات NMDA على EPSC التي تنتجها مستقبلات AMPA للفتح. مستقبلات NMDA نافذة لـ Ca 2+ ، [22] وهو كاتيون مهم في الجهاز العصبي [23] وقد ارتبط بتنظيم الجينات. [24] يُعتقد أن تدفق Ca 2+ عبر مستقبلات NMDA يسبب كل من التعزيز طويل الأمد (LTP، لفعالية المشبك) والاكتئاب طويل الأمد (LTD) عن طريق تحويل سلاسل الإشارات وتنظيم التعبير الجيني.

الميتابوتروبيك

تنقسم مستقبلات الغلوتامات الأيضية، التي تنتمي إلى العائلة الفرعية C من مستقبلات البروتين ج المقترنة، إلى ثلاث مجموعات، بإجمالي ثمانية أنواع فرعية (في الثدييات؛ وهذا ليس بالضرورة هو الحال بالنسبة لمعظم الكائنات الحية). تتكون مستقبلات الغلوتامات الأيضية من ثلاث مناطق مميزة: المنطقة خارج الخلية، والمنطقة عبر الغشاء، والمنطقة داخل الخلايا. [25] تتكون المنطقة خارج الخلية من وحدة مصيدة فينوس (VFT) التي تربط الغلوتامات ، [26] ومجال غني بالسيستين يُعتقد أنه يلعب دورًا في نقل التغيير التكويني الناجم عن ربط الربيطة من وحدة VFT إلى المنطقة عبر الغشاء. [25] تتكون المنطقة عبر الغشاء من سبعة مجالات عبر الغشاء وتربط المنطقة خارج الخلية بالمنطقة داخل الخلايا حيث يحدث اقتران البروتين ج. [26] يؤدي ارتباط الغلوتامات بالمنطقة خارج الخلية من مستقبلات الغلوتامات mGluR إلى فسفرة البروتينات G المرتبطة بالمنطقة داخل الخلية، مما يؤثر على مسارات كيميائية حيوية متعددة وقنوات أيونية في الخلية. [27] وبسبب هذا، يمكن لمستقبلات الغلوتامات mGluRs أن تزيد أو تقلل من استثارة الخلية ما بعد المشبكية، وبالتالي تسبب مجموعة واسعة من التأثيرات الفسيولوجية.

خارج الجهاز العصبي المركزي

يُعتقد أن مستقبلات الغلوتامات مسؤولة عن استقبال ونقل منبهات طعم الأومامي . تشارك مستقبلات التذوق من عائلة T1R، التي تنتمي إلى نفس فئة مستقبلات GPCR مثل مستقبلات الغلوتامات الأيضية. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على مستقبلات الغلوتامات mGluRs، بالإضافة إلى مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية في الخلايا العصبية، في براعم التذوق وقد تساهم في طعم الأومامي. [28] يتم التعبير عن العديد من وحدات مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية بواسطة أنسجة القلب، لكن وظيفتها المحددة لا تزال غير معروفة. أكدت لطخات ويسترن ولطخات نورثرن وجود iGluRs في أنسجة القلب. حددت المناعة النسيجية iGluRs في النهايات العصبية للقلب والعقد والألياف الموصلة وبعض الخلايا العضلية القلبية. [29] يتم التعبير عن مستقبلات الغلوتامات (كما ذكر أعلاه) أيضًا في خلايا جزر البنكرياس. [30] تعمل مستقبلات AMPA iGluRs على تعديل إفراز الأنسولين والجلوكاجون في البنكرياس، مما يفتح المجال لعلاج مرض السكري من خلال مضادات مستقبلات الجلوتامات. [31] [32] تعبر النهايات العصبية الحسية الصغيرة غير الميالينية في الجلد أيضًا عن مستقبلات NMDA وغير NMDA. نجحت الحقن تحت الجلد من حاصرات المستقبلات في الفئران في تخفيف آلام الجلد الناتج عن الالتهاب الناجم عن الفورمالين، مما يزيد من احتمالات استهداف مستقبلات الجلوتامات الطرفية في الجلد لعلاج الألم. [33]

التأثيرات السريرية العامة

سيتم مناقشة الحالات الطبية والأعراض المحددة أدناه.

التفاعلات المناعية الذاتية والأجسام المضادة مع مستقبلات الغلوتامات وجينات وحداتها الفرعية

تصاحب الاضطرابات العصبية المختلفة نشاط الأجسام المضادة أو المستضدات الذاتية المرتبطة بمستقبلات الغلوتامات أو جينات الوحدات الفرعية الخاصة بها (على سبيل المثال GluR3 في التهاب الدماغ راسموسن ، [34] و GluR2 في التنكس الزيتوني الجسري المخيخي غير العائلي). [35] في عام 1994، تبين أن GluR3 يعمل كمستضد ذاتي في التهاب الدماغ راسموسن، مما أدى إلى تكهنات بأن النشاط المناعي الذاتي قد يكون أساس الحالة. [36] تشير مثل هذه النتائج إلى أن الروابط بين مستقبلات الغلوتامات والتفاعلات المناعية الذاتية ممكنة وقد تكون مهمة في بعض الأمراض التنكسية ، [35] ومع ذلك فإن الدور الدقيق لهذه الأجسام المضادة في ظهور المرض لا يزال غير معروف تمامًا. [37]

السمية الإثارية

يؤدي الإفراط في تحفيز مستقبلات الغلوتامات إلى التنكس العصبي وتلف الخلايا العصبية من خلال عملية تسمى السمية الإثارية . تؤدي زيادة الغلوتامات، أو السموم الإثارية التي تعمل على نفس مستقبلات الغلوتامات، إلى زيادة تنشيط مستقبلات الغلوتامات (على وجه التحديد مستقبلات NMDA)، مما يتسبب في تدفق مستويات عالية من أيونات الكالسيوم (Ca 2+ ) إلى الخلية ما بعد المشبكية. [38]

تؤدي تركيزات Ca2 + العالية إلى تنشيط سلسلة من عمليات تحلل الخلايا التي تنطوي على البروتياز والليباز وأكسيد النيتريك سينثيز وعدد من الإنزيمات التي تلحق الضرر بهياكل الخلايا غالبًا إلى حد موت الخلية. [39] يمكن أن يؤدي تناول أو التعرض للسموم الإثارية التي تعمل على مستقبلات الغلوتامات إلى إحداث سمية إثارية وتسبب تأثيرات سامة على الجهاز العصبي المركزي. [40] يصبح هذا مشكلة للخلايا، لأنه يغذي دورة موت الخلايا بالتغذية الراجعة الإيجابية.

تساهم السمية الإثارية للغلوتامات الناتجة عن الإفراط في تحفيز مستقبلات الغلوتامات أيضًا في الإجهاد التأكسدي داخل الخلايا . تستخدم الخلايا الدبقية القريبة ناقل السيستين/الغلوتامات المضاد (xCT) لنقل السيستين إلى داخل الخلية وإخراج الغلوتامات. تعكس تركيزات الغلوتامات الزائدة خارج الخلية ناقل السيستين/الغلوتامات المضاد، لذلك لم تعد الخلايا الدبقية تحتوي على ما يكفي من السيستين لتوليف الغلوتاثيون (GSH)، وهو مضاد للأكسدة . [41] يؤدي نقص GSH إلى المزيد من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROSs) التي تلحق الضرر بالخلايا الدبقية وتقتلها، والتي لا يمكنها بعد ذلك إعادة امتصاص الغلوتامات خارج الخلية ومعالجتها. [42] هذه ردود فعل إيجابية أخرى في السمية الإثارية للغلوتامات. بالإضافة إلى ذلك، تعمل تركيزات Ca2 + المتزايدة على تنشيط أكسيد النيتريك سينثيز (NOS) والإفراط في تخليق أكسيد النيتريك (NO). يؤدي تركيز NO العالي إلى إتلاف الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى المزيد من استنزاف الطاقة، ويضيف إجهادًا تأكسديًا إلى الخلايا العصبية حيث أن NO هو نوع من أنواع الأكسجين التفاعلية. [43]

التنكس العصبي

في حالة إصابة الدماغ الرضحية أو نقص التروية الدماغية (على سبيل المثال، احتشاء دماغي أو نزيف )، قد ينتشر التنكس العصبي الحاد الناجم عن السمية الإثارية إلى الخلايا العصبية القريبة من خلال عمليتين. يؤدي نقص الأكسجين ونقص سكر الدم إلى فشل الطاقة الحيوية؛ تتوقف الميتوكوندريا عن إنتاج طاقة ATP. لم يعد بإمكان Na+/K+-ATPase الحفاظ على تدرجات تركيز أيونات الصوديوم/البوتاسيوم عبر الغشاء البلازمي. تعمل ناقلات الجلوتامات (EAATs)، التي تستخدم تدرج Na + /K + ، على عكس نقل الجلوتامات (التدفق) في الخلايا العصبية والخلايا النجمية المصابة، ويزيد الاستقطاب من الإطلاق المشبكي المباشر للجلوتامات. [44] بالإضافة إلى ذلك، يؤدي موت الخلايا عن طريق التحلل أو موت الخلايا المبرمج إلى إطلاق الجلوتامات السيتوبلازمي خارج الخلية الممزقة. [45] يتسبب هذان الشكلان من إطلاق الغلوتامات في سلسلة متواصلة من موت الخلايا السامة وزيادة تركيزات الغلوتامات خارج الخلية.

ترتبط أهمية مستقبلات الجلوتامات في السمية الإثارية أيضًا بالعديد من الأمراض العصبية التوليدية. يمكن أن تؤدي الظروف مثل التعرض للسموم الإثارية، والشيخوخة، والاستعداد الخلقي، وصدمات الدماغ إلى تنشيط مستقبلات الجلوتامات والتنكس العصبي الناتج عن السمية الإثارية. يؤدي هذا الضرر الذي يصيب الجهاز العصبي المركزي إلى انتشار الأعراض المرتبطة بعدد من الأمراض. [46]

الحالات التي تم إثبات ارتباطها بمستقبلات الغلوتامات

هناك عدد من الأمراض التي تصيب البشر لها ارتباط مؤكد بالطفرات الجينية في جينات مستقبلات الغلوتامات، أو تفاعلات المستضد الذاتي / الأجسام المضادة مع مستقبلات الغلوتامات أو جيناتها. كما تعد مستقبلات الغلوتامات والتنظيم المضطرب (وخاصة تلك التي تؤدي إلى مستويات مفرطة من الغلوتامات) أحد أسباب السمية الإثارية (الموصوفة أعلاه)، والتي كانت متورطة أو مرتبطة بعدد من الحالات التنكسية العصبية المحددة حيث يحدث موت الخلايا العصبية أو تدهورها داخل الدماغ بمرور الوقت. [42] [46]

يرتبط التحفيز المفرط لمستقبلات المشابك بواسطة الغلوتامات بشكل مباشر بالعديد من الحالات. يعد المغنيسيوم أحد العديد من العناصر المضادة لمستقبلات الغلوتامات، وقد أثبتت حالات نقص المغنيسيوم وجود علاقات مع العديد من الحالات المرتبطة بمستقبلات الغلوتامات. [47]

وقد وجد أن مستقبلات الغلوتامات لها تأثير في نقص التروية / السكتة الدماغية ، والنوبات ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون ، والألم، [48] والإدمان [49] والارتباط بكل من اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه [50] والتوحد . [51]

وفي أغلب الحالات، تعتبر هذه مجالات بحثية مستمرة.

وجع

يرتبط فرط الحساسية للألم بشكل مباشر بمستقبلات NMDA الشوكية. تنتج مضادات NMDA التي يتم إعطاؤها في بيئة سريرية آثارًا جانبية كبيرة، على الرغم من إجراء المزيد من الأبحاث في الإعطاء داخل النخاع الشوكي . [40] نظرًا لأن مستقبلات NMDA الشوكية تربط منطقة الألم بمركز معالجة الألم في الدماغ، المهاد ، فإن مستقبلات الغلوتامات هذه هي هدف رئيسي للعلاج. إحدى الطرق المقترحة للتعامل مع الألم هي اللاوعي من خلال تقنية التصور. [52] [ مصدر غير موثوق؟ ]

اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD)

في عام 2006، ارتبط جين وحدة مستقبلات الغلوتامات GRIN2B ( المسؤول عن الوظائف الأساسية في الذاكرة والتعلم ) باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط . [53] وقد جاء ذلك في أعقاب دراسات سابقة أظهرت وجود صلة بين تعديل الغلوتامات وفرط النشاط (2001)، [54] ثم بين جين حامل المذاب SLC1A3 الذي يشفر جزء عملية نقل الغلوتامات الذي تم تعيينه على الكروموسوم 5 (5p12) الملحوظ في عمليات مسح جينوم اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط المتعددة . [55]

تم التعرف على المزيد من الطفرات في أربعة جينات مختلفة لمستقبلات الغلوتامات الأيضية في دراسة أجريت على 1013 طفلًا مصابًا باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه مقارنةً بـ 4105 من الضوابط غير المصابين باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، وتم تكرار ذلك في دراسة لاحقة أجريت على 2500 مريض آخر. أثرت عمليات الحذف والتكرار على GRM1 وGRM5 وGRM7 وGRM8. وخلصت الدراسة إلى أن " التغيرات في عدد النسخ التي تؤثر على جينات مستقبلات الغلوتامات الأيضية كانت غنية في جميع الفئات (P = 2.1 × 10−9)"، "أكثر من 200 جين يتفاعل مع مستقبلات الغلوتامات [...] تأثرت بشكل جماعي بالتغيرات في عدد النسخ"، "المحاور الرئيسية لشبكة (الجينات المتأثرة) تشمل TNIK50 وGNAQ51 وCALM"، و"حقيقة أن الأطفال المصابين باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه هم أكثر عرضة للإصابة بتغيرات في هذه الجينات تعزز الأدلة السابقة على أن مسار GRM مهم في اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه". [50]

علقت مقالة في مجلة SciBX في يناير 2012 على أن " فريقي جامعة بنسلفانيا ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا اتفقا بشكل مستقل على أن مستقبلات الغلوتامات أحادية الجليسريد تلعب دورًا في اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط والتوحد. وتشير النتائج إلى أن مستقبلات الغلوتامات أحادية الجليسريد لها تأثير مؤلم على المرضى المصابين باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط". [56]

توحد

قد يشمل سبب التوحد آليات الغلوتامات المفرطة. في دراسات صغيرة، ثبت أن الميمانتين يحسن بشكل كبير وظيفة اللغة والسلوك الاجتماعي لدى الأطفال المصابين بالتوحد. [57] [58] يجري البحث حاليًا حول تأثيرات الميمانتين على البالغين المصابين باضطرابات طيف التوحد. [59]

كما تم التعرف على ارتباط بين مستقبلات الغلوتامات والتوحد من خلال البروتين البنيوي ProSAP1 SHANK2 وربما ProSAP2 SHANK3 . وخلص مؤلفو الدراسة إلى أن الدراسة "توضح الدور المهم الذي تلعبه أنظمة الغلوتامات في التوحد" و"من خلال مقارنة البيانات الخاصة بالطفرات ProSAP1/Shank2 −/− مع فئران ProSAP2/Shank3αβ −/− ، نُظهر أن التشوهات المختلفة في التعبير عن مستقبلات الغلوتامات المشبكية يمكن أن تسبب تغييرات في التفاعلات الاجتماعية والتواصل. وبناءً على ذلك، نقترح أن العلاجات المناسبة لاضطرابات طيف التوحد يجب أن تتوافق بعناية مع النمط الظاهري المشبكي الأساسي." [51]

السكري

يعتبر مرض السكري حالة غريبة لأنه يتأثر بمستقبلات الغلوتامات الموجودة خارج الجهاز العصبي المركزي، كما أنه يؤثر أيضًا على مستقبلات الغلوتامات في الجهاز العصبي المركزي.

يؤدي مرض السكري ، وهو اضطراب غددي، إلى ضعف الإدراك وعيوب في الإمكانات طويلة المدى في الحُصين، مما يتداخل مع اللدونة المشبكية. ترجع عيوب الإمكانات طويلة المدى في الحُصين إلى مستقبلات الغلوتامات غير الطبيعية، وتحديدًا مستقبلات الغلوتامات NMDA التي تعاني من خلل في المراحل المبكرة من المرض. [60]

يتم إجراء الأبحاث لمعالجة إمكانية استخدام ارتفاع سكر الدم والأنسولين لتنظيم هذه المستقبلات واستعادة الوظائف الإدراكية. تعبر جزر البنكرياس التي تنظم مستويات الأنسولين والجلوكاجون أيضًا عن مستقبلات الغلوتامات. [30] علاج مرض السكري عن طريق مضادات مستقبلات الغلوتامات أمر ممكن، ولكن لم يتم إجراء الكثير من الأبحاث. قد يكون سبب ذلك صعوبة تعديل مستقبلات الغلوتامات الطرفية دون حدوث تأثيرات ضارة على الجهاز العصبي المركزي، المشبع بمستقبلات الغلوتامات.

مرض هنتنغتون

في عام 2004، تم اكتشاف أن النمط الجيني المحدد لـ GluR6 البشري له تأثير طفيف على سن ظهور مرض هنتنغتون. [61]

بالإضافة إلى الآليات المماثلة التي تسبب مرض باركنسون فيما يتعلق بمستقبلات NMDA أو AMPA، فقد تم اقتراح أن مرض هنتنغتون يُظهر أيضًا نقصًا أيضيًا وميتوكوندريًا، مما يعرض الخلايا العصبية المخططة للنشاط المفرط لمستقبلات NMDA. [40] تم اقتراح استخدام حمض الفوليك كعلاج محتمل لمرض هنتنغتون بسبب التثبيط الذي يُظهره على الهوموسيستين ، مما يزيد من تعرض الخلايا العصبية للغلوتامات. [62] يمكن أن يقلل هذا من تأثير الغلوتامات على مستقبلات الغلوتامات ويقلل من استجابة الخلايا إلى مستوى أكثر أمانًا، وليس الوصول إلى السمية الإثارية .

الإسكيمية

أثناء نقص التروية، لوحظ أن الدماغ يحتوي على تركيز مرتفع بشكل غير طبيعي من الغلوتامات خارج الخلية. [63] يرتبط هذا بإمداد غير كافٍ من ATP، والذي يحرك مستويات نقل الغلوتامات التي تحافظ على تركيزات الغلوتامات في حالة توازن. [64] يؤدي هذا عادةً إلى تنشيط مفرط لمستقبلات الغلوتامات، مما قد يؤدي إلى إصابة عصبية. بعد هذا التعرض المفرط، تميل المحطات الطرفية بعد المشبكية إلى الاحتفاظ بالغلوتامات لفترات طويلة من الزمن، مما يؤدي إلى صعوبة في إزالة الاستقطاب. [64] يبدو أن مضادات مستقبلات NMDA وAMPA لها فائدة كبيرة، مع المزيد من المساعدة كلما تم إعطاؤها في وقت أقرب بعد ظهور نقص التروية العصبية. [65]

تصلب متعدد

لقد استهدف إحداث التهاب الدماغ والنخاع المناعي التجريبي في الحيوانات كنموذج للتصلب المتعدد بعض مستقبلات الغلوتامات كمسار للتطبيقات العلاجية المحتملة. [66] وقد وجد هذا البحث أن مجموعة من الأدوية تتفاعل مع مستقبلات NMDA وAMPA وغلوتامات الكاينات للتحكم في نفاذية الأوعية الدموية العصبية، وتخليق الوسيط الالتهابي، ووظائف الخلايا الدبقية المقيمة بما في ذلك تغميد الجهاز العصبي المركزي. الخلايا الدبقية القليلة التغصن في محاور الجهاز العصبي المركزي تغميد؛ ويعود خلل تغميد الخلايا في التصلب المتعدد جزئيًا إلى السمية الإثارية لتلك الخلايا. من خلال تنظيم الأدوية التي تتفاعل مع مستقبلات الغلوتامات، قد يكون تنظيم ارتباط الغلوتامات ممكنًا، وبالتالي تقليل مستويات تدفق Ca 2+ . أظهرت التجارب تحسن بقاء الخلايا الدبقية القليلة التغصن، وزيادة إعادة التغميد. علاوة على ذلك، تم تقليل التهاب الجهاز العصبي المركزي، وموت الخلايا المبرمج، وتلف المحور العصبي. [66]

مرض باركنسون (الباركنسونية)

قد تكون الاضطرابات العصبية المتأخرة، مثل مرض باركنسون ، ناجمة جزئيًا عن ارتباط الغلوتامات بمستقبلات NMDA وAMPA. [40] أدت مزارع النخاع الشوكي المختبرية مع مثبطات نقل الغلوتامات إلى انحلال الخلايا العصبية الحركية ، والتي تم مواجهتها بواسطة بعض مضادات مستقبلات AMPA مثل GYKI 52466. [40] تشير الأبحاث أيضًا إلى أن مستقبل الغلوتامات الأيضي mGlu4 يشارك بشكل مباشر في اضطرابات الحركة المرتبطة بالعقد القاعدية من خلال تعديل الغلوتامات بشكل انتقائي في المخطط . [67]

التهاب الدماغ راسموسن

في عام 1994، تم إثبات أن GluR3 يعمل كمستضد ذاتي في التهاب الدماغ راسموسن ، مما أدى إلى التكهن بأن النشاط المناعي الذاتي قد يكون وراء هذه الحالة. [36]

فُصام

في الفصام ، وجد أن التعبير عن mRNA لوحدة NR2A الفرعية لمستقبل الغلوتامات NMDA قد انخفض في مجموعة فرعية من الخلايا العصبية المثبطة في القشرة المخية. [68] يُقترح هذا من خلال زيادة تنظيم GABA ، وهو ناقل عصبي مثبط. في الفصام، كان التعبير عن وحدة NR2A الفرعية لمستقبلات NDMA في mRNA غير قابل للكشف تجريبيًا بنسبة 49-73٪ في خلايا GABA التي تعبر عنها عادةً. توجد هذه بشكل أساسي في خلايا GABA التي تعبر عن بروتين البارفالبومين (PV) المخزن للكالسيوم، والذي يُظهر خصائص إطلاق سريع ويستهدف المقصورات المحيطة بالجسم (خلايا السلة) والمقصورة المحورية (خلايا الثريا) للخلايا العصبية الهرمية . [68] وجدت الدراسة أن كثافة الخلايا العصبية PV المعبرة عن mRNA NR2A انخفضت بنسبة تصل إلى 50٪ في الأشخاص المصابين بالفصام.

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت كثافة النهايات الطرفية الغلوتاماتية المصبوغة مناعيًا باستخدام جسم مضاد ضد ناقل الغلوتامات الحويصلي vGluT1 أيضًا انخفاضًا موازيًا للانخفاض في الخلايا العصبية PV المعبرة عن NR2A. تشير هذه الملاحظات مجتمعة إلى أن التعصيب الغلوتاماتي للخلايا العصبية المثبطة المحتوية على PV يبدو ناقصًا في الفصام. [68] كما وجد أن التعبير عن mRNA NR2A قد تغير في الخلايا العصبية المثبطة التي تحتوي على عازل كالسيوم آخر، كالبيندين، يستهدف التشعبات الشجرية للخلايا العصبية الهرمية، [69] كما وجد أن التعبير عن mRNA لمستقبل كينات GluR5 في الخلايا العصبية GABA قد تغير أيضًا لدى الأشخاص المصابين بالفصام. [70]

تستهدف الأبحاث الحالية مضادات مستقبلات الغلوتامات كعلاجات محتملة للفصام. تم استخدام ميمانتين ، وهو مضاد ضعيف غير انتقائي لمستقبلات NMDA، كإضافة إلى علاج كلوزابين في تجربة سريرية. أظهر مرضى الفصام المقاوم تحسنات مرتبطة في كل من الأعراض السلبية والإيجابية، مما يؤكد الاستخدامات المحتملة لمضادات مستقبلات الغلوتامات كمضادات للذهان . [71] علاوة على ذلك، تم اختبار إعطاء مضادات مستقبلات NMDA غير التنافسية على نماذج الفئران. اقترح العلماء أن مضادات معينة يمكن أن تعمل على الخلايا العصبية الداخلية GABAergic، مما يعزز تثبيط القشرة ويمنع انتقال الغلوتامات المفرط المرتبط بالفصام. يمكن استخدام هذه الأدوية المضادة للذهان غير التقليدية وغيرها معًا لتثبيط الاستثارة المفرطة في الخلايا الهرمية، مما يقلل من أعراض الفصام. [72]

النوبات

تم اكتشاف أن مستقبلات الغلوتامات لها دور في ظهور الصرع . وقد وجد أن الأنواع NMDA والميتابوتروبية تسبب التشنجات الصرعية. باستخدام نماذج القوارض ، وجدت المختبرات أن إدخال مضادات لمستقبلات الغلوتامات هذه يساعد في مواجهة الأعراض الصرعية. [73] نظرًا لأن الغلوتامات عبارة عن ربيطة لقنوات الأيونات ذات الربيطة، فإن ارتباط هذا الناقل العصبي سيفتح البوابات ويزيد من توصيل الصوديوم والكالسيوم. تلعب هذه الأيونات دورًا لا يتجزأ في أسباب النوبات. مستقبلات الغلوتامات الأيضية من المجموعة 1 (mGlu1 و mGlu5) هي السبب الرئيسي للنوبات، لذا فإن تطبيق مضاد لهذه المستقبلات يساعد في منع التشنجات. [74]

يُشتبه في أن الأمراض التنكسية العصبية لها صلة يتم التوسط فيها (جزئيًا على الأقل) من خلال تحفيز مستقبلات الغلوتامات: [38] [75]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Brassai A, Suvanjeiev RG, Bán EG, Lakatos M (مارس 2015). "دور مستقبلات الغلوتامات المشبكية وغير المشبكية في السمية العصبية الناجمة عن نقص التروية". مراجعة. نشرة أبحاث الدماغ . 112 (مارس 2015): 1-6. doi :10.1016/j.brainresbull.2014.12.007. PMID  25540918. S2CID  11292811.
  2. ^ abc Petroff OA (ديسمبر 2002). "GABA والغلوتامات في الدماغ البشري". Neuroscientist . 8 (6): 562–573. doi :10.1177/1073858402238515. PMID  12467378. S2CID  84891972. الغلوتامات هو الناقل العصبي الرئيسي المثير و GABA هو الناقل العصبي المثبط الرئيسي في قشرة الثدييات
  3. ^ "مستقبلات الجلوتامات - البنية والوظائف". مركز اللدونة المشبكية . جامعة بريستول. 2007-01-04. مؤرشف من الأصل في 2007-09-15 . تم الاسترجاع في 2009-12-07 .
  4. ^ Watanabe M, Maemura K, Kanbara K, Tamayama T, Hayasaki H (2002). "GABA and GABA receptors in the central nervous system and other devices". دراسة استقصائية لعلم الأحياء الخلوي . المجلة الدولية لعلم الخلايا. المجلد 213. ص. 1-47. doi :10.1016/S0074-7696(02)13011-7. ISBN 978-0-12-364617-0. PMID  11837891. {{cite book}}: |journal=تم تجاهله ( مساعدة )
  5. ^ Reiner A, Levitz J (يونيو 2018). "إشارات الغلوتامات في الجهاز العصبي المركزي: مستقبلات الأيونوتروبيك والميتابوتروبيك في انسجام". Neuron . 98 (6): 1080–1098. doi :10.1016/j.neuron.2018.05.018. PMC 6484838. PMID  29953871 . 
  6. ^ Debanne D, Daoudal G, Sourdet V, Russier M (2003). "مرونة الدماغ والقنوات الأيونية". مجلة علم وظائف الأعضاء، باريس . 97 (4-6): 403-14. doi :10.1016/j.jphysparis.2004.01.004. PMID  15242652. S2CID  19116187.
  7. ^ Maren S, Tocco G, Standley S, Baudry M, Thompson RF (أكتوبر 1993). "العوامل ما بعد المشبكية في التعبير عن التعزيز طويل الأمد (LTP): زيادة ارتباط مستقبلات الجلوتامات بعد تحريض LTP في الجسم الحي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (20): 9654–8. Bibcode :1993PNAS...90.9654M. doi : 10.1073/pnas.90.20.9654 . PMC 47628. PMID  8415757 . 
  8. ^ بيريز-أوتانيو الأول، إهلرز إم دي (مايو 2005). "البلاستيكية الثابتة والاتجار بمستقبلات NMDA". الاتجاهات في علوم الأعصاب . 28 (5): 229-38. doi :10.1016/j.tins.2005.03.004. PMID  15866197. S2CID  22901201.
  9. ^ Asztély F, Gustafsson B (فبراير 1996). "مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية. دورها المحتمل في التعبير عن اللدونة المشبكية الحُصينية". علم الأعصاب الجزيئي . 12 (1): 1-11. doi :10.1007/BF02740744. PMID  8732537. S2CID  42232786.
  10. ^ Weiler IJ, Greenough WT (أغسطس 1993). "مستقبلات الغلوتامات الأيضية تحفز تخليق البروتين بعد المشبكي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (15): 7168-71. Bibcode :1993PNAS...90.7168W. doi : 10.1073/pnas.90.15.7168 . PMC 47097. PMID  8102206 . 
  11. ^ ab Teichberg VI (ديسمبر 1991). "مستقبلات الغلوتامات الدبقية: الجهات الفاعلة المحتملة في إشارات الدماغ". مجلة FASEB . 5 (15): 3086-91. doi : 10.1096/fasebj.5.15.1660422 . PMID  1660422. S2CID  15094280.
  12. ^ abc Steinhäuser C, Gallo V (أغسطس 1996). "أخبار عن مستقبلات الغلوتامات في الخلايا الدبقية". Trends in Neurosciences . 19 (8): 339–45. doi :10.1016/0166-2236(96)10043-6. PMID  8843603. S2CID  31596399.
  13. ^ أب هانسن ، كاسبر ب. وولموث، لوني P.؛ باوي، ديريك. فوروكاوا، هيرو؛ مينيتي، فرانك س.؛ سوبوليفسكي، الكسندر الأول. سوانسون، جيفري T.؛ سوانجر، شارون أ. جريجر، إنجو هـ؛ ناكاجاوا، تيروناجا؛ ماكبين، كريس J.؛ جايارامان، فاسانثي؛ لو، تشيان مينغ؛ ديل أكوا، مارك إل. دايموند ، جيفري س. (أكتوبر 2021). “البنية والوظيفة والصيدلة للقنوات الأيونية لمستقبلات الغلوتامات”. المراجعات الدوائية . 73 (4): 298-487. دوى :10.1124/pharmrev.120.000131. ISSN  1521-0081. بمك 8626789 . PMID  34753794. 
  14. ^ abc Hansen, Kasper B.; Yi, Feng; Perszyk, Riley E.; Furukawa, Hiro; Wollmuth, Lonnie P.; Gibb, Alasdair J.; Traynelis, Stephen F. (2018-08-06). "بنية مستقبلات NMDA ووظيفتها وتعديلها التآزري". مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 150 (8): 1081-1105. doi :10.1085/jgp.201812032. ISSN  1540-7748. PMC 6080888. PMID 30037851  . 
  15. ^ ab Kandel ER (2013). مبادئ العلوم العصبية . McGraw Hill Professional. ISBN 9780071390118. OCLC  970875967.
  16. ^ Suchanek B, Seeburg PH, Sprengel R (يناير 1995). "البنية الجينية لوحدة مستقبلات N-methyl D-aspartate في الفئران NR2C". J. Biol. Chem . 270 (1): 41–4. doi : 10.1074/jbc.270.1.41 . PMID  7814402. S2CID  6758394.
  17. ^ Goto H, Watanabe K, Araragi N, Kageyama R, Tanaka K, Kuroki Y, Toyoda A, Hattori M, Sakaki Y, Fujiyama A, Fukumaki Y, Shibata H (2009). "تحديد وآثار استبدال الأحماض الأمينية "الثابتة" الخاصة بالإنسان في عائلة مستقبلات الجلوتامات" BMC Evol. Biol . 9 (1): 224. Bibcode :2009BMCEE...9..224G. doi : 10.1186/1471-2148-9-224 . PMC 2753569. PMID  19737383 . 
  18. ^ Dingledine R، Borges K، Bowie D، Traynelis SF (مارس 1999). "قنوات أيونات مستقبلات الغلوتامات". Pharmacol. Rev. 51 ( 1): 7–61. PMID  10049997.
  19. ^ Andersson O, Stenqvist A, Attersand A, von Euler G (ديسمبر 2001). "تسلسل النوكليوتيدات والتنظيم الجينومي والتوطين الكروموسومي للجينات التي تشفر وحدات مستقبلات NMDA البشرية NR3A وNR3B". Genomics . 78 (3): 178–84. doi :10.1006/geno.2001.6666. PMID  11735224.
  20. ^ Conn PJ, et al. (2005). "مستقبلات الغلوتامات الأيضية في الدائرة الحركية للعقد القاعدية". Nature Reviews Neuroscience . 6 (10): 787–98. doi :10.1038/nrn1763. PMID  16276355. S2CID  9473598.
  21. ^ Johnson JW, Ascher P (مايو 1990). "الحجب المعتمد على الجهد بواسطة Mg2+ داخل الخلايا للقنوات المنشطة بواسطة N-methyl-D-aspartate". مجلة بيوفيس . 57 (5): 1085-90. رمز Bibcode :1990BpJ....57.1085J. doi :10.1016/S0006-3495(90)82626-6. PMC 1280813. PMID  1692749 . 
  22. ^ Crowder JM, Croucher MJ, Bradford HF, Collins JF (يونيو 1987). "مستقبلات الأحماض الأمينية المثيرة وتدفق الكالسيوم الناتج عن الاستقطاب إلى شرائح الحصين". J. Neurochem . 48 (6): 1917–24. doi :10.1111/j.1471-4159.1987.tb05756.x. PMID  2437250. S2CID  12586076.
  23. ^ Gover TD, Moreira TH, Weinreich D (2009). "دور الكالسيوم في تنظيم الاستثارة العصبية الحسية الأولية". الأعصاب الحسية . دليل الصيدلة التجريبية. المجلد 194. ص 563-87. doi :10.1007/978-3-540-79090-7_16. ISBN 978-3-540-79089-1. PMID  19655118.
  24. ^ بربادو م، فابلت ك، رونجات م، دي ورد م (يونيو 2009). “تنظيم الجينات عن طريق قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد” (PDF) . الكيمياء الحيوية. بيوفيس. اكتا . 1793 (6): 1096–104. دوى :10.1016/j.bbamcr.2009.02.004. بميد  19250948. S2CID  2807929.
  25. ^ ab Muto T, Tsuchiya D, Morikawa K, Jingami H (مارس 2007). "هياكل المناطق خارج الخلية لمستقبلات الغلوتامات الأيضية للمجموعة II/III". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (10): 3759–64. Bibcode :2007PNAS..104.3759M. doi : 10.1073 /pnas.0611577104 . PMC 1820657. PMID  17360426. 
  26. ^ ab Pin JP, Acher F (يونيو 2002). "مستقبلات الغلوتامات الأيضية: البنية وآلية التنشيط وعلم الأدوية". Curr Drug Targets CNS Neurol Disord . 1 (3): 297–317. doi :10.2174/1568007023339328. PMID  12769621.
  27. ^ Platt SR (2007). "دور الغلوتامات في صحة الجهاز العصبي المركزي وأمراضه - مراجعة". مجلة الطب البيطري 173 (2): 278-86. doi :10.1016/j.tvjl.2005.11.007. PMID  16376594.
  28. ^ Kinnamon SC, Vandenbeuch A (يوليو 2009). "المستقبلات ونقل محفزات طعم الأومامي". Ann. NY Acad. Sci . 1170 (1): 55–9. Bibcode :2009NYASA1170...55K. doi :10.1111/j.1749-6632.2009.04106.x. PMID  19686108. S2CID  20962248.
  29. ^ Gill SS, Pulido OM, Mueller RW, McGuire PF (يوليو 1998). "التوصيف الجزيئي والكيميائي المناعي لمستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية في قلب الفئران". Brain Res. Bull . 46 (5): 429–34. doi :10.1016/S0361-9230(98)00012-4. PMID  9739005. S2CID  36044371.
  30. ^ ab Weaver CD, Yao TL, Powers AC, Verdoorn TA (مايو 1996). "التعبير التفاضلي عن الأنواع الفرعية لمستقبلات الجلوتامات في جزر البنكرياس لدى الفئران". J. Biol. Chem . 271 (22): 12977–84. doi : 10.1074/jbc.271.22.12977 . PMID  8662728. S2CID  36816887.
  31. ^ Bertrand G، Gross R، Puech R، Loubatières-Mariani MM، Bockaert J (يونيو 1993). "يحفز الجلوتامات إفراز الجلوكاجون عبر مستقبل حمض أميني مثير من النمط الفرعي AMPA في بنكرياس الفئران". Eur. J. Pharmacol . 237 (1): 45–50. doi :10.1016/0014-2999(93)90091-U. PMID  7689469.
  32. ^ Weaver CD, Gundersen V, Verdoorn TA (January 1998). "نظام نقل عالي الألفة للغلوتامات/الأسبارتات في جزر لانجرهانز البنكرياسية ينظم إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز". J. Biol. Chem . 273 (3): 1647–53. doi : 10.1074/jbc.273.3.1647 . PMID  9430708. S2CID  27129532.
  33. ^ Carlton SM, Hargett GL, Coggeshall RE (سبتمبر 1995). "تحديد موقع وتنشيط مستقبلات الغلوتامات في المحاور العصبية غير الميالينية للجلد الأملس للفئران". Neurosci. Lett . 197 (1): 25–8. doi :10.1016/0304-3940(95)11889-5. PMID  8545047. S2CID  44486341.
  34. ^ Carlson NG, Gahring LC, Twyman RE, Rogers SW (أبريل 1997). "تحديد الأحماض الأمينية في مستقبل الغلوتامات، GluR3، المهمة لربط الأجسام المضادة والتنشيط الخاص بالمستقبل". J. Biol. Chem . 272 ​​(17): 11295–301. doi : 10.1074/jbc.272.17.11295 . PMID  9111034. S2CID  7239019.
  35. ^ ab Gahring LC, Rogers SW, Twyman RE (فبراير 1997). "الأجسام المضادة الذاتية لوحدة مستقبلات الجلوتامات GluR2 في التنكس الزيتوني الجسري المخيخي غير العائلي". علم الأعصاب . 48 (2): 494-500. doi :10.1212/wnl.48.2.494. PMID  9040745. S2CID  20274921.
  36. ^ ab الأجسام المضادة الذاتية لمستقبلات الغلوتامات GluR3 في التهاب الدماغ راسموسن - 1994
  37. ^ He XP, Patel M, Whitney KD, Janumpalli S, Tenner A, McNamara JO (يناير 1998). "أجسام مضادة لمستقبلات الجلوتامات GluR3 وموت الخلايا القشرية". Neuron . 20 (1): 153–63. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80443-2 . ​​PMID  9459451. S2CID  1742781.
  38. ^ ab Dubinsky JM (فبراير 1993). "مستويات الكالسيوم داخل الخلايا خلال فترة السمية الإثارية المتأخرة". J. Neurosci . 13 (2): 623–31. doi :10.1523/JNEUROSCI.13-02-00623.1993. PMC 6576661 . PMID  8093901. 
  39. ^ Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E (يوليو 1989). "الزيادة المتأخرة في تدفق الكالسيوم الناتج عن الغلوتامات: الدور في موت الخلايا العصبية". Mol. Pharmacol . 36 (1): 106–12. PMID  2568579.
  40. ^ abcde Meldrum B (1993). "الأحماض الأمينية كمحفزات للسموم الغذائية: مساهمة في فهم الاضطرابات العصبية التنكسية". Brain Res. Brain Res. Rev. 18 ( 3): 293–314. doi :10.1016/0165-0173(93)90014-Q. PMID  8401596. S2CID  11003515.
  41. ^ Aoyama K, Watabe M, Nakaki T (نوفمبر 2008). "تنظيم تخليق الجلوتاثيون العصبي". J. Pharmacol. Sci . 108 (3): 227–38. doi : 10.1254/jphs.08R01CR . PMID  19008644.
  42. ^ ab Markowitz AJ, White MG, Kolson DL, Jordan-Sciutto KL (يوليو 2007). "التفاعل الخلوي بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية: نحو آلية شاملة للفقد العصبي الناتج عن الإثارة السامة في التنكس العصبي". Cellscience . 4 (1): 111–146. PMC 2613343. PMID  19122795 . 
  43. ^ Nicholls DG (ديسمبر 2009). "القدرة التنفسية الاحتياطية والإجهاد التأكسدي والسمية الإثارية". Biochem. Soc. Trans . 37 (الجزء 6): 1385–8. doi :10.1042/BST0371385. PMID  19909281. S2CID  14826555.
  44. ^ Hirsch JA, Gibson GE (أغسطس 1984). "التغيير الانتقائي لإطلاق النواقل العصبية من خلال انخفاض الأكسجين في المختبر". Neurochem. Res . 9 (8): 1039–49. doi :10.1007/BF00964800. PMID  6149480. S2CID  22594469.
  45. ^ Obrenovitch TP, Richards DA (1995). "التغيرات في النواقل العصبية خارج الخلية في نقص تروية الدماغ". مجلة Cerebrovasc Brain Metab Rev. 7 ( 1): 1–54. PMID  7742171.
  46. ^ ab Beal MF (ديسمبر 1992). "آليات السمية الإثارية في الأمراض العصبية". FASEB J. 6 ( 15): 3338–44. doi : 10.1096/fasebj.6.15.1464368 . PMID  1464368. S2CID  22958157.
  47. ^ Nechifor M (مارس 2008). "المغنيسيوم في إدمان المخدرات". أبحاث المغنيسيوم . 21 (1): 5-15. doi :10.1684/mrh.2008.0124 (غير نشط 2024-09-12). PMID  18557129.{{cite journal}}:CS1 maint: DOI غير نشط اعتبارًا من سبتمبر 2024 ( الرابط )
  48. ^ "تقرير موجز عن مستقبلات الجلوتامات". CureHunter . تم الاسترجاع في 2009-12-07 .
  49. ^ Vadasz C, Saito M, Gyetvai BM, Oros M, Szakall I, Kovacs KM, Prasad VV, Toth R (2007). "مستقبل الجلوتامات الأيضي 7 يتم تنظيمه بشكل سيس في دماغ الفأر وينظم شرب الكحول". Genomics . 90 (6): 690–702. doi : 10.1016/j.ygeno.2007.08.006 . PMID  17936574.
  50. ^ ab Elia J, Glessner JT, Wang K, Takahashi N, Shtir CJ, Hadley D, Sleiman PM, Zhang H, Kim CE, Robison R, et al. (يناير 2012). "دراسة تباين عدد النسخ على مستوى الجينوم تربط شبكات جينات مستقبلات الجلوتامات الأيضية باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط". Nat. Genet . 44 (1): 78–84. doi :10.1038/ng.1013. PMC 4310555. PMID  22138692 . 
    • "التعرف على تغيرات جين مستقبلات الغلوتامات في اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة". أخبار الهندسة الوراثية والتكنولوجيا الحيوية . 5 ديسمبر 2011.
  51. ^ ab Schmeisser MJ, Ey E, Wegener S, Bockmann J, Stempel AV, Kuebler A, Janssen AL, Udvardi PT, Shiban E, Spilker C, et al. (يونيو 2012). "السلوكيات الشبيهة بالتوحد وفرط النشاط لدى الفئران التي تفتقر إلى ProSAP1/Shank2". Nature . 486 (7402): 256–60. Bibcode :2012Natur.486..256S. doi :10.1038/nature11015. PMID  22699619. S2CID  4412353.
    • "من الفئران والرجال: توصيف جين التوحد الجديد". مؤسسة ألفا جاليليو (بيان صحفي). 3 مايو 2012. مؤرشف من الأصل في 17 مايو 2012.
  52. ^ Plumb B. "الغلوتامات - ناقل للألم قد يكون عقلك الباطن قادرًا على الحد منه". EzineArticles.com . {{cite web}}: مفقود أو فارغ |url=( مساعدة ) [ مصدر منشور ذاتيًا؟ ]
  53. ^ Dorval KM, Wigg KG, Crosbie J, Tannock R, Kennedy JL, Ickowicz A, Pathare T, Malone M, Schachar R, Barr CL (يوليو 2007). "ارتباط جين الوحدة الفرعية لمستقبل الغلوتامات GRIN2B باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط". Genes Brain Behav . 6 (5): 444–52. doi :10.1111/j.1601-183X.2006.00273.x. PMC 4833492. PMID  17010153 . 
  54. ^ Gainetdinov RR, Mohn AR, Bohn LM, Caron MG (سبتمبر 2001). "التعديل الغلوتاماتي لفرط النشاط لدى الفئران التي تفتقر إلى ناقل الدوبامين". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (20): 11047–54. Bibcode : 2001PNAS...9811047G. doi : 10.1073/pnas.191353298 . PMC 58681. PMID  11572967. 
  55. ^ Turic D, Langley K, Williams H, Norton N, Williams NM, Moskvina V, Van den Bree MB, Owen MJ, Thapar A, O'Donovan MC (يونيو 2005). "دراسة قائمة على الأسرة تشير إلى ارتباط جين عائلة الناقل المذاب المكون من عضو واحد وثلاثة أفراد (SLC1A3) باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط". Biol. Psychiatry . 57 (11): 1461–6. doi :10.1016/j.biopsych.2005.03.025. PMID  15950021. S2CID  26867098.
  56. ^ Osherovich L (2012). "ضبط دقيق لمستقبلات الغلوتامات متعددة الغلوتامات". Science-Business EXchange . 5 (1): 3. doi : 10.1038/scibx.2012.3 .
  57. ^ Chez MG, Burton Q, Dowling T, Chang M, Khanna P, Kramer C (مايو 2007). "Memantine كعلاج مساعد للأطفال المصابين باضطرابات طيف التوحد: ملاحظة الاستجابة السريرية الأولية وتحمل الصيانة". مجلة طب الأعصاب للأطفال . 22 (5): 574-9. doi :10.1177/0883073807302611. PMID  17690064. S2CID  41428656.
  58. ^ Erickson CA, Posey DJ, Stigler KA, Mullett J, Katschke AR, McDougle CJ (مارس 2007). "دراسة استرجاعية للميمانتين عند الأطفال والمراهقين المصابين باضطرابات النمو الشاملة". علم الأدوية النفسية . 191 (1): 141–7. doi :10.1007/s00213-006-0518-9. PMID  17016714. S2CID  13128356.
  59. ^ رقم التجربة السريرية NCT01333865 لـ "دراسة ميمانتين هيدروكلوريد (Namenda®) لعلاج ضعف الإدراك والسلوك لدى البالغين المصابين باضطرابات طيف التوحد" على ClinicalTrials.gov
  60. ^ Trudeau F, Gagnon S, Massicotte G (أبريل 2004). "اللدونة المشبكية الحُصينية وتنظيم مستقبلات الجلوتامات: تأثيرات مرض السكري". Eur. J. Pharmacol . 490 (1–3): 177–86. doi :10.1016/j.ejphar.2004.02.055. PMID  15094084.
  61. ^ Diguet E, Fernagut PO, Normand E, Centelles L, Mulle C, Tison F (أبريل 2004). "الأساس التجريبي للدور المفترض لوحدة مستقبلات الجلوتامات GluR6/kainate في التاريخ الطبيعي لمرض هنتنغتون". Neurobiol. Dis . 15 (3): 667–75. doi :10.1016/j.nbd.2003.12.010. PMID  15056475. S2CID  41752581.
  62. ^ وو جيه، تانج تي، بيزبروزفاني آي (أكتوبر 2006). "تقييم مثبطات مسار الجلوتامات ذات الصلة السريرية في نموذج مرض هنتنغتون في المختبر". مجلة علوم الأعصاب . 407 (3): 219-23. doi :10.1016/j.neulet.2006.08.036. PMID  16959411. S2CID  18046017.
    • "اختبار يكشف عن فعالية أدوية محتملة لعلاج مرض هنتنغتون". تقرير الابتكارات . 2006-10-31.
  63. ^ Nishizawa Y. (2001). "إفراز الجلوتامات والتلف العصبي في نقص التروية الدموية". Life Sci . 69 (4): 369–81. doi :10.1016/S0024-3205(01)01142-0. PMID  11459428.
  64. ^ ab Ottersen OP. "مصادر الجلوتامات في نقص التروية الدموية". مجموعة أبحاث التنكس العصبي . جامعة أوسلو. مؤرشف من الأصل في 1998-12-02 . تم الاسترجاع في 2009-12-07 .
  65. ^ Meldrum BS (2000). "الغلوتامات كناقل عصبي في الدماغ: مراجعة الفسيولوجيا وعلم الأمراض". J. Nutr . 130 (4S Suppl): 1007S–15S. doi : 10.1093/jn/130.4.1007s . PMID  10736372.
  66. ^ ab Bolton C, Paul C (2006). "مستقبلات الجلوتامات في مرض نزع الميالين العصبي الالتهابي". وسطاء الالتهاب . 2006 (2): 93684. doi : 10.1155/MI/2006/93684 . PMC 1592583. PMID  16883070 . 
  67. ^ Cuomo D, et al. (2009). "مستقبل الغلوتامات الأيضي من النوع الفرعي 4 ينظم بشكل انتقائي كل من الغلوتامات ونقل حمض جاما أمينوبوتيريك في المخطط: الآثار المترتبة على علاج مرض باركنسون" . J Neurochem . 109 (4): 1096–105. doi : 10.1111/j.1471-4159.2009.06036.x . PMID  19519781. S2CID  23414211.
  68. ^ abc Bitanihirwe BK, Lim MP, Kelley JF, Kaneko T, Woo TU (نوفمبر 2009). "العجز في الغلوتامات والخلايا العصبية المثبطة المحتوية على البارفالبومين في القشرة الجبهية في مرض انفصام الشخصية". BMC Psychiatry . 9 : 71. doi : 10.1186/1471-244X-9-71 . PMC 2784456. PMID  19917116 . 
  69. ^ Woo TU, Shrestha K, Lamb D, Minns MM, Benes FM (أبريل 2008). "مستقبلات N-Methyl-D-Aspartate والخلايا العصبية المحتوية على كالبيندين في القشرة الحزامية الأمامية في الفصام والاضطراب ثنائي القطب". Biol Psychiatry . 64 (9): 803–809. doi :10.1016/j.biopsych.2008.04.034. PMC 3877780. PMID  18585682 . 
  70. ^ Woo TU, Shrestha K, Armstrong C, Minns MM, Walsh JP, Benes FM (أغسطس 2007). "التغيرات التفاضلية لوحدات مستقبلات الكاينات في الخلايا العصبية المثبطة في القشرة الحزامية الأمامية في الفصام والاضطراب ثنائي القطب". أبحاث الفصام . 96 (1-3): 46-61. doi :10.1016/j.schres.2007.06.023. PMC 2712609. PMID  17698324 . 
  71. ^ de Lucena D, Fernandes BS, Berk M, et al. (أكتوبر 2009). "تحسين الأعراض السلبية والإيجابية في الفصام المقاوم للعلاج: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي باستخدام الميمانتين كعلاج إضافي للكلوزابين". J Clin Psychiatry . 70 (10): 1416–23. doi :10.4088/JCP.08m04935gry. PMID  19906345. S2CID  26374475.
  72. ^ لوبيز-جيل إكس، أرتيجاس إف، أديل إيه (نوفمبر 2009). "كشف مستقبلات أحادي الأمين المشاركة في عمل مضادات الذهان التقليدية وغير التقليدية على انتقال الجلوتامات والسيروتونين في القشرة الجبهية الأمامية". مجلة الصيدلة الحالية . 16 (5): 502-15. doi :10.2174/138161210790361416. hdl : 10261/77721 . PMID  19909228.
  73. ^ Chapman AG (أبريل 2000). "الغلوتامات والصرع". J. Nutr . 130 (4S Suppl): 1043S–5S. doi : 10.1093/jn/130.4.1043S . PMID  10736378.
  74. ^ Moldrich RX, Chapman AG, De Sarro G, Meldrum BS (أغسطس 2003). "مستقبلات الجلوتامات الأيضية كأهداف للعلاج الدوائي في الصرع". Eur. J. Pharmacol . 476 (1–2): 3–16. doi :10.1016/S0014-2999(03)02149-6. PMID  12969743.
  75. ^ Gillessen T, Budd SL, Lipton SA (2003). "السمية العصبية للأحماض الأمينية المثيرة". علم الأحياء الجزيئي والخلوي للحماية العصبية في الجهاز العصبي المركزي . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 513. ص 3-40. doi :10.1007/978-1-4615-0123-7_1. ISBN 978-1-4613-4934-1. PMID  12575816.
  • مستقبلات الغلوتامات في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب (MeSH)
  • "مستقبلات الغلوتامات الأيضية". قاعدة بيانات IUPHAR للمستقبلات والقنوات الأيونية . الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسية والسريرية. مؤرشف من الأصل في 2016-03-03 . تم الاسترجاع في 2007-10-25 .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=مستقبل_الغلوتامات&oldid=1245372698"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate