ريزينيفيراتوكسين

مادة الريزينيفيراتوكسين ( RTX ) هي مادة كيميائية طبيعية توجد في نبات حشيشة اللبن الراتنجية ( Euphorbia resinifera )، وهو نبات يشبه الصبار وينتشر في المغرب ، وفي نبات Euphorbia poissonii الموجود في شمال نيجيريا . ^{[ 1 ]} وهي نظير وظيفي قوي للكابسيسين ، المكون النشط في الفلفل الحار . ^{[ 2 ]}

تبلغ درجة حرارة مادة الريزينيفيراتوكسين 16 مليار وحدة سكوفيل ، مما يجعلها أكثر حرارة من الكابسيسين النقي بحوالي 500 إلى 1000 مرة . ^{[ 3 ] [ 4 ]} يُنشّط الريزينيفيراتوكسين مستقبل الفانيلويد العابر 1 (TRPV1) في مجموعة فرعية من الخلايا العصبية الحسية الأولية المسؤولة عن الإحساس بالألم ، أي نقل الإشارات الفسيولوجية للألم. ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعدّ TRPV1 قناة أيونية في الغشاء البلازمي للخلايا العصبية الحسية، ويؤدي تحفيزها بواسطة الريزينيفيراتوكسين إلى زيادة نفاذية هذه القناة للأيونات الموجبة ، وخاصة الكالسيوم . يتسبب تدفق الأيونات الموجبة في إزالة استقطاب الخلية العصبية، ناقلاً إشارات مشابهة لتلك التي تُنقل في حالة احتراق أو تلف النسيج المُعصّب. يتبع هذا التحفيز فقدان الإحساس وتسكين الألم ، ويعود ذلك جزئيًا إلى موت النهايات العصبية نتيجة فرط الكالسيوم. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

أنجز فريق بول ويندر في جامعة ستانفورد عملية التخليق الكلي لمركب (+)-ريسينيفيراتوكسين عام 1997. ^{[ 9 ]} تبدأ العملية بمادة أولية هي 1،4-بنتادين-3-أول، وتتألف من أكثر من 25 خطوة رئيسية. وحتى عام 2007، مثّل هذا التخليق الكلي الوحيد لأي فرد من عائلة جزيئات الدافنان. ^{[ 10 ]}

يُعدّ تكوين الهيكل ثلاثي الحلقات أحد التحديات الرئيسية في تصنيع جزيء مثل الريزينيفيراتوكسين. تمكّن فريق ويندر من تكوين الحلقة الأولى من خلال تصنيع البنية 1 الموضحة في الشكل 1. وباختزال مجموعة الكيتون في البنية 1، ثم أكسدة نواة الفيوران باستخدام m-CPBA ، وتحويل مجموعة الهيدروكسيل الناتجة إلى أوكسي أسيتات، يُمكن الحصول على البنية 2. تحتوي البنية 2 على الحلقة الأولى من البنية ثلاثية الحلقات للريزينيفيراتوكسين. تتفاعل هذه البنية من خلال إضافة حلقية للأكسيدوبيريليوم عند تسخينها مع DBU في الأسيتونيتريل لتكوين البنية 4 عبر المركب الوسيط 3. تتطلب عملية تصنيع البنية 5 من البنية 4 عدة خطوات، والهدف الرئيسي هو وضع الفرع الأليلي للحلقة السباعية في هيئة ترانس . بمجرد الوصول إلى هذا التكوين، يمكن أن تحدث عملية التكوير الحلقي للبنية 5 بوساطة الزركونوسين، وسيؤدي أكسدة مجموعة الهيدروكسيل الناتجة باستخدام TPAP إلى الحصول على البنية 6. تحتوي البنية 6 على جميع الحلقات الثلاث للهيكل الأساسي لـ RTX، ويمكن بعد ذلك تحويلها إلى ريزينيفيراتوكسين من خلال خطوات تركيب إضافية لربط المجموعات الوظيفية المطلوبة. ^{[ 9 ]}

تعتمد طريقة بديلة لتخليق الهيكل الأساسي ثلاثي الحلقات على تفاعلات جذرية لتكوين الحلقتين الأولى والثالثة في خطوة واحدة، تليها عملية تكوين الحلقة المتبقية. وقد اقترحت هذه الطريقة مجموعة ماسايوكي إينوي من جامعة طوكيو . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يُعدّ الريزينيفيراتوكسين سامًا، إذ تبلغ حرارته 16 مليار وحدة سكوفيل، ويمكنه إحداث حروق كيميائية بكميات ضئيلة. يتمثل التأثير الرئيسي للريزينيفيراتوكسين في تنشيط الخلايا العصبية الحسية المسؤولة عن الإحساس بالألم. وهو حاليًا أقوى مُنشِّط معروف لمستقبل TRPV1، ^{[ 13 ]} إذ تبلغ ألفته لمستقبل TRPV1 حوالي 500 ضعف ألفة الكابسيسين النقي ، وهو المكون النشط في الفلفل الحار، مثل الفلفل الذي ينتجه نبات الفليفلة الحولية (Capsicum annuum) . كما أنه أقوى من الكابسيسين بمقدار 1000 إلى 10000 ضعف في تأثيره على تنظيم درجة حرارة الجسم والالتهاب العصبي . ^{[ 14 ]} بالنسبة للفئران، تبلغ الجرعة المميتة الوسطية (LD50) عند تناوله عن طريق الفم 148.1 ملغم/كغم. ^{[ 15 ]} ويُسبب ألمًا حارقًا شديدًا بكميات ضئيلة جدًا (أقل من 1/1,000,000 من الغرام) عند تناوله عن طريق الفم.

يُعتقد أن خصائص RTX المُثبِّطة للأعصاب تُفيد في علاج فرط نشاط المثانة ، وذلك بمنع المثانة من إرسال إشارات الإلحاح البولي إلى الدماغ، على غرار منعها للأعصاب من إرسال إشارات الألم. لم يحصل RTX على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لهذا الاستخدام. ^{[ 4 ]} كما دُرِسَ RTX سابقًا كعلاج لالتهاب المثانة الخلالي ، والتهاب الأنف ، وسرعة القذف المزمنة . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

• اكتشاف وتطوير مضادات مستقبلات TRPV1
• يودوريسينيفيراتوكسين
• قائمة المسكنات التجريبية
• فينيل أسيتيل رينفانيل
• جهد المستقبل العابر
• تينياتوكسين

• "الفلفل الحار قد يحمل مفتاح تخفيف الألم" . لوران نيرغارد، أسوشيتد برس ، 16 يناير 2006.
• مادة ريزينيفيراتوكسين من موقع PubChem