TRPV1

📅 آخر تحديث: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ بروتين TRPV1 ( العضو 1 من العائلة الفرعية V لقنوات الكاتيونات ذات الجهد العابر )، والمعروف أيضًا باسم مستقبل الكابسيسين ومستقبل الفانيلويد 1 ، بروتينًا يُشفّر في الإنسان بواسطة جين TRPV1 . وكان أول عضو معزول من بروتينات مستقبلات الفانيلويد ذات الجهد العابر ، والتي بدورها تُشكّل عائلة فرعية من مجموعة بروتينات الجهد العابر. [ 5 ] [ 6 ] ينتمي هذا البروتين إلى مجموعة TRPV من عائلة قنوات الأيونات ذات الجهد العابر . [ 7 ] تُنتج البكتيريا الزرقاء ، التي انفصلت عن حقيقيات النوى منذ ملياري عام على الأقل ، مستقلبات الأحماض الدهنية ذات الألفة لهذا المستقبل. [ 8 ] تتمثل وظيفة TRPV1 في الكشف عن درجة حرارة الجسم وتنظيمها . بالإضافة إلى ذلك، يُوفّر TRPV1 إحساسًا بالحرارة الشديدة والألم ( استقبال الألم ). في الخلايا العصبية الحسية الواردة الأولية ، يتعاون مع TRPA1 [ 9 ] [ 10 ] ( مستقبل كيميائي مهيج ) للتوسط في الكشف عن المحفزات البيئية الضارة. [ 11 ] 

وظيفة

يُعدّ TRPV1 عنصرًا أو آليةً يستخدمها الجهاز الحسي الجسدي لدى الثدييات . [ 12 ] وهو قناة كاتيونية غير انتقائية يمكن تنشيطها بواسطة مجموعة واسعة من المحفزات الفيزيائية والكيميائية الخارجية والداخلية . من أبرز مُنشطات TRPV1 المعروفة: درجة حرارة أعلى من 43 درجة مئوية (109 درجة فهرنهايت) ، والظروف الحمضية، والكابسيسين (المركب المُهيّج في الفلفل الحار)، وأليل إيزوثيوسيانات ( المركب اللاذع في الخردل والوسابي). [ 13 ] يؤدي تنشيط TRPV1 إلى إحساس مؤلم وحارق. تشمل مُنشطاته الداخلية: انخفاض الرقم الهيدروجيني (الظروف الحمضية)، والإندوكانابينويد أنانداميد ، وN-أوليل-دوبامين، و N-أراشيدونيل-دوبامين . توجد مستقبلات TRPV1 بشكل رئيسي في الخلايا العصبية الحسية للألم في الجهاز العصبي المحيطي ، ولكن تم وصفها أيضًا في العديد من الأنسجة الأخرى، بما في ذلك الجهاز العصبي المركزي . يشارك TRPV1 في نقل وتعديل الألم ( استقبال الألم )، بالإضافة إلى دمج مختلف المحفزات المؤلمة. [ 14 ] [ 15 ]  

التحسس

إن حساسية مستقبل TRPV1 للمؤثرات الضارة، كارتفاع درجة الحرارة، ليست ثابتة. فعند تلف الأنسجة وما يتبعه من التهاب ، تُفرز مجموعة من الوسائط الالتهابية، مثل البروستاجلاندينات المختلفة والبراديكينين . تزيد هذه العوامل من حساسية مستقبلات الألم للمؤثرات الضارة، ويتجلى ذلك في زيادة الحساسية للمؤثرات المؤلمة ( فرط التألم ) أو الإحساس بالألم استجابةً للمؤثرات غير المؤلمة ( ألودينيا ). تُنشط معظم العوامل المُحسِّسة المُحفِّزة للالتهاب مسار فوسفوليباز C. وقد ثبت أن فسفرة TRPV1 بواسطة بروتين كيناز C تلعب دورًا في تحسيس TRPV1. كما أن انقسام PIP2 بواسطة PLC-beta قد يؤدي إلى إزالة تثبيط TRPV1، وبالتالي يُسهم في زيادة حساسيته للمؤثرات الضارة.

إزالة التحسس

عند التعرض المطول للكابسيسين ، ينخفض ​​نشاط مستقبل TRPV1، وهي ظاهرة تُعرف باسم فقدان الحساسية . وتُعد أيونات الكالسيوم خارج الخلية ضرورية لهذه الظاهرة، وبالتالي فإن تدفق الكالسيوم إلى داخل الخلية وما يتبعه من زيادة في تركيزه داخلها يُساهم في هذا التأثير. [ 16 ] وقد أشارت الدراسات إلى أن مسارات إشارات متنوعة، مثل الفسفرة بواسطة بروتين كيناز A (PKA) وبروتين كيناز C (PKC)، والتفاعل مع الكالمودولين ، وإزالة الفسفرة بواسطة الكالسينيورين ، [ 17 ] وانخفاض مستوى PIP2 ، تُشارك في تنظيم فقدان حساسية مستقبل TRPV1. ويُعتقد أن فقدان حساسية مستقبل TRPV1 هو السبب الكامن وراء التأثير المسكن المتناقض للكابسيسين.

الأهمية السريرية

الجهاز العصبي المحيطي

نتيجةً لدوره في الإحساس بالألم ، أصبح مستقبل TRPV1 هدفًا لتطوير مسكنات الألم . وقد استُخدمت ثلاث استراتيجيات رئيسية:

استخدام TRPV1

يمكن استخدام مستقبل TRPV1 لقياس قدرة الكائن الحي على استشعار تغيرات درجة الحرارة. في المختبر، يُستأصل هذا المستقبل من الفئران، مما يُفقدها القدرة على إدراك اختلافات درجة الحرارة المحيطة. في المجال الصيدلاني، يُتيح ذلك حجب مستقبلات الحرارة، مما يمنح المرضى الذين يعانون من اضطرابات التهابية أو آلام حارقة شديدة فرصة للشفاء دون ألم. يُتيح غياب مستقبل TRPV1 فهمًا أعمق لتطور الدماغ، إذ أن الحرارة قد تقتل معظم الكائنات الحية بجرعات كبيرة، لذا تُظهر عملية الاستئصال هذه للباحثين كيف يُمكن أن يُؤثر فقدان القدرة على استشعار الحرارة سلبًا على بقاء الكائن الحي، ومن ثم يُمكن تطبيق ذلك على اضطرابات الحرارة لدى الإنسان.

TRPV1 في الخلايا المناعية

يلعب TRPV1 دورًا هامًا ليس فقط في الخلايا العصبية ، بل أيضًا في الخلايا المناعية. يُنظّم تنشيط TRPV1 الاستجابة المناعية، بما في ذلك إطلاق السيتوكينات الالتهابية والكيموكينات ، وقدرة الخلايا على البلعمة . مع ذلك، لا يزال دور TRPV1 في الخلايا المناعية غير مفهوم تمامًا، ويخضع حاليًا لدراسات مكثفة. ولا يُعد TRPV1 قناة TRP الوحيدة الموجودة في الخلايا المناعية، إذ تُعتبر قنوات TRPA1 و TRPM8 و TRPV4 من أهم قنوات TRP التي تُدرس أيضًا في الخلايا المناعية. [ 18 ]

تم تأكيد وجود بروتين TRPV1 في خلايا المناعة الفطرية وخلايا المناعة المكتسبة. يتواجد TRPV1 في الخلايا الوحيدة ، والبلعميات ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والعدلات . [ 19 ] يُعتقد أن TRPV1 ذو أهمية بالغة في وظائف الخلايا المناعية، إذ يستشعر ارتفاع درجة الحرارة وانخفاض الرقم الهيدروجيني، مما قد يؤثر على أداء هذه الخلايا. [ 20 ]

TRPV1 والمناعة التكيفية

يُعدّ TRPV1 قناة غشائية مهمة في الخلايا التائية ، إذ يُنظّم تدفق أيونات الكالسيوم. ويتمثل دور TRPV1 الرئيسي في إشارات مستقبلات الخلايا التائية ( TCR )، وتنشيط الخلايا التائية، وتدفق أيونات الكالسيوم عبر TCR، [ 19 ] ولكنه يُشارك أيضًا في إنتاج السيتوكينات في الخلايا التائية. [ 20 ] في الواقع، تُظهر الخلايا التائية التي تم تعطيل جين TRPV1 فيها ضعفًا في امتصاص الكالسيوم بعد تنشيطها عبر TCR، مما يُشير إلى وجود خلل في مسارات الإشارات مثل NF-κB و NFAT . [ 18 ]

TRPV1 والمناعة الفطرية

فيما يتعلق بالمناعة الفطرية، فقد ثبت أن تنشيط مستقبل TRPV1 بواسطة الكابسيسين يثبط إنتاج جذور النتريت، وأنيون فوق الأكسيد، وبيروكسيد الهيدروجين بواسطة البلاعم . علاوة على ذلك، فإن إعطاء الكابسيسين، وما يتبعه من تنشيط لمستقبل TRPV1، يثبط عملية البلعمة في الخلايا المتغصنة . في نموذج الفئران، يؤثر مستقبل TRPV1 على نضج الخلايا المتغصنة ووظيفتها، ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح هذا التأثير لدى البشر. في العدلات ، تؤدي الزيادة في كاتيونات الكالسيوم السيتوبلازمية إلى تخليق البروستاجلاندينات . ويُعدِّل تنشيط مستقبل TRPV1 بواسطة الكابسيسين الاستجابة المناعية للعدلات نتيجة لزيادة تدفق أيونات الكالسيوم إلى داخل الخلية. [ 19 ]

يُعتبر TRPV1 أيضًا عاملًا علاجيًا جديدًا في العديد من الأمراض الالتهابية. وقد أثبتت دراسات متعددة أن TRPV1 يؤثر على مآل العديد من الأمراض الالتهابية، مثل الربو المزمن ، والتهاب المريء، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والسرطان . وأظهرت الدراسات التي استخدمت منشطات ومثبطات TRPV1 أن إعطاءها يُغير مسار الالتهاب بالفعل. ومع ذلك، لا تزال هناك أدلة متضاربة حول نوع الاستجابة التي يُحفزها تنشيط TRPV1، سواء كانت مُحفزة للالتهاب أم مُثبطة له. لذا، يلزم إجراء المزيد من البحوث. وفي الوقت نفسه، من المهم الإشارة إلى أن تأثير TRPV1 على الأمراض الالتهابية لا يقتصر على الخلايا المناعية فحسب، بل هو تفاعل بين الخلايا المناعية والخلايا العصبية وأنواع أخرى من الخلايا (الخلايا الظهارية، وغيرها). [ 20 ]

TRPV1 والسرطان

وُجد أن مستقبل TRPV1 يُفرط في التعبير في أنواع عديدة من السرطانات ، مثل سرطان البنكرياس وسرطان القولون الغدي . يشير هذا إلى أن بعض أنواع السرطانات قد تكون أكثر عرضة لموت الخلايا الناتج عن الكابسيسين (وكذلك الفانيلويدات الأخرى ). في الواقع، أظهرت الدراسات وجود علاقة عكسية بين استهلاك الأطعمة المحتوية على الفلفل الحار ومعدل الوفيات الإجمالي، وكذلك بين السرطانات. يُعزى هذا التأثير الإيجابي لاستهلاك الأطعمة المحتوية على الفلفل الحار إلى محتوى الكابسيسينويد. [ 19 ]

أظهرت الدراسات أن تنشيط مستقبل TRPV1 بواسطة الكابسيسين ، وهو أحد محفزاته، يحفز توقف دورة الخلية في المرحلة G0-G1 وموت الخلايا المبرمج في سلالات خلايا سرطان الدم، وسرطان الدم الليمفاوي التائي لدى البالغين، والورم النخاعي المتعدد . يقلل الكابسيسين من التعبير عن البروتين المضاد للموت المبرمج Bcl-2 ، كما يعزز تنشيط البروتين p53 ، وهو بروتين كابح للأورام يُعرف بأنه منظم رئيسي لموت الخلايا . يؤدي هذا التأثير للكابسيسين في كلتا الحالتين إلى موت الخلايا المبرمج المذكور آنفًا. [ 19 ]

TRPV1 والالتهاب العصبي

يُعدّ التفاعل بين الخلايا العصبية والخلايا المناعية ظاهرة معروفة. [ 21 ] يلعب TRPV1 دورًا في الالتهاب العصبي، إذ يُعبّر عنه في كلٍّ من الخلايا العصبية والخلايا المناعية. وينبغي إيلاء أهمية بالغة للتعبير المؤكد عن TRPV1 في الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية ، وهي خلايا تقع بالقرب من الخلايا العصبية. ويُمثّل المحور العصبي المناعي موقع إنتاج جزيئات ومستقبلات الالتهاب العصبي التي تتفاعل بين النظامين وتضمن استجابة معقدة للمؤثرات الخارجية (أو لأمراض الجسم نفسه). ولدراسة دور TRPV1 في الالتهاب العصبي أهمية علاجية كبيرة في المستقبل. [ 22 ]

وُجد أن الخلايا العصبية الجلدية التي تُعبّر عن TRPV1 والخلايا المتغصنة تقع بالقرب من بعضها البعض. يرتبط تنشيط قنوات TRPV1 في الخلايا العصبية بإنتاج لاحق للإنترلوكين 23 (IL-23) بواسطة الخلايا المتغصنة، وإنتاج إضافي للإنترلوكين 17 (IL-17) بواسطة الخلايا التائية . تُعدّ هذه الإنترلوكينات مهمة للدفاع المناعي ضد الفطريات الممرضة (مثل المبيضات البيضاء ) والبكتيريا (مثل المكورات العنقودية الذهبية )، وبالتالي فإن تنشيط TRPV1 يُمكن أن يُؤدي إلى دفاع أفضل ضد هذه المُمرضات ، بفضل المحور العصبي المناعي. [ 20 ]

يُعتقد أن قناة TRPV1 تُساهم في الالتهام الذاتي للخلايا الدبقية الصغيرة عبر إشارات الكالسيوم (Ca2 +) ، مما يؤدي إلى موت الخلايا الناجم عن الميتوكوندريا . كما تؤثر قناة TRPV1 على الالتهاب الناجم عن الخلايا الدبقية الصغيرة. ويبدو أن هجرة وانجذاب الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية يتأثران بتفاعل TRPV1 مع الهيكل الخلوي وإشارات الكالسيوم (Ca2 +) . ولذلك، تُشارك TRPV1 في المحور العصبي المناعي من خلال وظيفتها في الخلايا الدبقية الصغيرة أيضًا. [ 22 ]

ثبت أن لـ TRPV1 تأثيرًا وقائيًا في الاضطرابات العصبية مثل مرض هنتنغتون والخرف الوعائي ومرض باركنسون . ومع ذلك، فإن وظيفته الدقيقة تحتاج إلى مزيد من البحث. [ 22 ]

الروابط

الخصوم

تعمل مضادات مستقبلات TRPV1 على تثبيط نشاطها، مما يُخفف الألم. ومن بين هذه المضادات المعروفة، مضاد الكابسازيبين التنافسي ومضاد الروثينيوم الأحمر غير التنافسي . وقد تكون هذه العوامل مفيدة عند استخدامها بشكل جهازي. [ 23 ] وقد طورت شركات الأدوية العديد من مضادات مستقبلات TRPV1. وأظهرت هذه المضادات فعالية في تخفيف الألم الناتج عن نماذج الألم الالتهابي والعصبي في الفئران. [ 24 ] وهذا يُقدم دليلاً على أن TRPV1 هو المستقبل الوحيد للكابسيسين. [ 25 ] أما في البشر، فيمكن استخدام الأدوية التي تعمل على مستقبلات TRPV1 لعلاج الألم العصبي المصاحب للتصلب المتعدد ، أو العلاج الكيميائي ، أو البتر ، بالإضافة إلى الألم المصاحب للاستجابة الالتهابية للأنسجة المتضررة، كما هو الحال في التهاب المفاصل . [ 26 ]

يمكن لهذه الأدوية أن تؤثر على درجة حرارة الجسم ( فرط الحرارة )، مما يشكل تحديًا للتطبيقات العلاجية. على سبيل المثال، لوحظ ارتفاع مؤقت في درجة الحرارة (حوالي 1  درجة مئوية لمدة 40 دقيقة تقريبًا، ثم تعود إلى مستواها الطبيعي خلال 40 دقيقة) لدى الفئران عند استخدام مضاد مستقبل TRPV1، وهو AMG-9810 . [ 27 ] وقد برز دور مستقبل TRPV1 في تنظيم درجة حرارة الجسم خلال السنوات القليلة الماضية. فبناءً على عدد من مضادات مستقبل TRPV الانتقائية التي تُسبب ارتفاعًا طفيفًا في درجة حرارة الجسم (فرط الحرارة)، اقتُرح أن مستقبل TRPV1 نشط بشكل دائم في الجسم الحي، وينظم درجة حرارة الجسم [ 27 ] عن طريق إرسال إشارات للجسم "لتبريد نفسه". وبدون هذه الإشارات، ترتفع درجة حرارة الجسم بشكل مفرط. وبالمثل، يُفسر هذا ميل الكابسيسين (محفز مستقبل TRPV1) إلى التسبب في التعرق (أي: إشارة لخفض درجة حرارة الجسم). أظهر تقرير حديث وجود قنوات TRPV1 نشطة بشكل مستمر في الأحشاء، مما يُسهم في خفض درجة حرارة الجسم بشكل دائم. [ 28 ] وقد اقتُرح مؤخرًا أن الوظيفة الأساسية لـ TRPV1 هي الحفاظ على درجة حرارة الجسم. [ 29 ] وأظهرت التجارب أن حجب TRPV1 يزيد من درجة حرارة الجسم في أنواع متعددة، بما في ذلك القوارض والبشر، مما يُشير إلى أن TRPV1 يُشارك في الحفاظ على درجة حرارة الجسم. [ 27 ] في عام 2008، تم استبعاد AMG-517 ، وهو مضاد انتقائي للغاية لمستقبل TRPV1، من التجارب السريرية بسبب تسببه في ارتفاع درجة الحرارة (  بمعدل زيادة يبلغ حوالي 38.3 درجة مئوية، وكانت ذروتها في اليوم الأول، ثم انخفضت في الأيام من 2 إلى 7). [ 30 ] كما تم تقييم جزيء آخر، SB-705498 ، سريريًا، ولكن لم يُبلغ عن تأثيره على درجة حرارة الجسم. [ 31 ] [ 32 ] مع ازدياد فهمنا لتأثيرات تنشيط مستقبل TRPV1 النوعية، يبدو أن علاجات الجيل القادم التي تستهدف TRPV1 لديها القدرة على تجنب ارتفاع درجة الحرارة. [ 33 ] علاوة على ذلك، قد تكون هذه مشكلة ثانوية في حالتين على الأقل من المؤشرات أو الأساليب العلاجية. فعندما يكون النهج العلاجي (مثل تسكين الألم) هو إزالة التحسس بوساطة المُنشط، فقد لا تكون تأثيرات ارتفاع درجة الحرارة للمضادات ذات صلة. أما في تطبيقات مثل TRPV1، فقد تكون هذه المشكلة ثانوية. في حال وجود تعارض في علاج الحالات الخطيرة مثل قصور القلب، فقد يكون هناك حل وسط مقبول يتمثل في ارتفاع طفيف في درجة الحرارة، على الرغم من عدم ملاحظة أي ارتفاع في درجة الحرارة في نماذج القوارض المصابة بقصور القلب والتي عولجت بـ BCTC أو SB-366791 أو AMG-9810. [ 34][ 35 ] يُعدّ تعديل بروتين TRPV1 بعد الترجمة عن طريق فسفرتهأمرًابالغ الأهمية لوظيفته. وتشير التقارير المنشورة من معاهد الصحة الوطنية الأمريكية إلى أن فسفرة TRPV1 بوساطة Cdk5 ضرورية لفتح القناة المحفزة بالرابط . [ 36 ]

موتوجيفاتريب هو مضاد لمستقبلات TRPVI1 يستخدم لعلاج مرض جفاف العين . [ 37 ]

المحفزات

يُفعَّل مستقبل TRPV1 بواسطة العديد من المواد المُنشِّطة من مصادر طبيعية. [ 38 ] تعمل مواد مُنشِّطة مثل الكابسيسين والريزينيفيراتوكسين على تنشيط مستقبل TRPV1، ومع الاستخدام المطوّل، تُقلِّل من نشاطه (إزالة التحسس)، مما يُؤدي إلى تخفيف الألم عبر الانخفاض اللاحق في إطلاق جزيئات الالتهاب بوساطة TRPV1 بعد التعرّض لمُحفِّزات مؤلمة. يُمكن وضع هذه المواد موضعيًا على المنطقة المؤلمة بأشكال مُختلفة، عادةً على شكل لصقة أو مرهم. تتوفر العديد من الكريمات التي تحتوي على الكابسيسين بدون وصفة طبية، بتركيزات منخفضة (0.025 - 0.075%). يُثار جدل حول ما إذا كانت هذه المُستحضرات تُؤدي فعلاً إلى إزالة تحسس مستقبل TRPV1؛ فمن المُحتمل أنها تعمل عن طريق التهييج المُضاد. وتخضع مُستحضرات جديدة تحتوي على تركيز أعلى من الكابسيسين (يصل إلى 10%) لتجارب سريرية. [ 39 ] أصبحت لصقات الكابسيسين بتركيز 8% متاحةً مؤخرًا للاستخدام السريري، مع وجود أدلة داعمة تُشير إلى أن العلاج لمدة 30 دقيقة يُمكن أن يُوفر تسكينًا للألم لمدة تصل إلى 3 أشهر عن طريق إحداث تراجع في الخلايا العصبية التي تحتوي على مستقبلات TRPV1 في الجلد. [ 40 ] حاليًا، يجب إعادة استخدام هذه العلاجات بانتظام (وإن كان على فترات متباعدة) للحفاظ على تأثيرها المسكن للألم.

روابط الكانابينويد

تشمل روابط الكانابينويد ما يلي : [ 41 ]

أميدات N-أسيل

تشمل أميدات N-أسيل التي تنشط مستقبلات الكانابيميميتيك ما يلي: [ 41 ]

  • أنانداميد (AEA) [ 45 ]
  • N-أراشيدونيل دوبامين [ 46 ]
  • N-أوليويل دوبامين [ 47 ]
  • تورين N-أراشيدونيل [ 48 ]
  • N-دوكوساهيكسانويل إيثانولامين [ 49 ]
  • N-Docosahexaenoyl GABA [ 49 ]
  • حمض N-دوكوساهيكسانويل الأسبارتيك [ 49 ]
  • N-Docosahexaenoyl glycine [ 49 ]
  • سيرين N-دوكوساهيكسانويل [ 49 ]
  • N-أراشيدونيل غابا [ 49 ]
  • N-لينوليل GABA [ 49 ]

مستقلبات الأحماض الدهنية

وقد تبين أن بعض نواتج أيض الأحماض الدهنية غير المشبعة تحفز الخلايا بطريقة تعتمد على TRPV1. تُنشّط نواتج أيض حمض اللينوليك ، بما في ذلك حمض 13( S )-هيدروكسي-9Z،11E-أوكتاديكادينويك (13(S)-HODE)، وحمض 13( R )-هيدروكسي-9Z،11E-أوكتاديكادينويك (13( R )-HODE)، وحمض 9( S )-هيدروكسي-10(E)،12(Z)-أوكتاديكادينويك (9( S )-HODE)، وحمض 9( R )-هيدروكسي-10(E)،12(Z)-أوكتاديكادينويك (9( R )-HODE)، ونظائرها الكيتونية، 13-أوكسو-ODE و9-أوكسو-ODE (انظر قسمي 13-HODE و9- HODE حول التأثيرات المباشرة)، الخلايا العصبية الحسية للألم في الفئران، سواءً في الأطراف أو في الجهاز العصبي المركزي. وتتباين التقارير حول فعالية هذه النواتج الأيضية، فعلى سبيل المثال، يتطلب أقوى هذه النواتج، وهو 9( S )-HODE، ما لا يقل عن 10% من الخلايا العصبية الحسية للألم. ميكرومولات/لتر. [ 50 ] أو تركيز فسيولوجي أكثر يبلغ 10 نانومولات/لتر [ 51 ] لتنشيط TRPV1 في الخلايا العصبية للقوارض. ويبدو أن اعتماد أنشطة هذه المستقلبات على TRPV1 يعكس تفاعلها المباشر مع TRPV1. على الرغم من كونها منبهات ضعيفة نسبيًا لـ TRPV1 مقارنةً بالأناندايد، [ 50 ] فقد اقتُرح أن تعمل مستقلبات حمض اللينوليك هذه من خلال TRPV1 في التوسط في إدراك الألم لدى القوارض [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] وأن تُسبب تلفًا لخلايا الظهارة التنفسية، وبالتالي تُساهم في مرض الربو [ 54 ] لدى الفئران، وربما لدى البشر. بعض مستقلبات حمض الأراكيدونيك ، بما في ذلك حمض 20-هيدروكسي-5 Z ،8Z ، 11Z ، 14Z- إيكوساتيتراينويك (انظر حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ) [ 55 ] و حمض 12( S )-هيدروبيروكسي-5 Z ،8Z ، 10E ، 12S ، 14Z- إيكوساتيتراينويك (12(S)-HpETE)، حمض 12( S )-هيدروكسي-5 Z ،8Z ، 10E ، 12S،14Z- إيكوساتيتراينويك ( 12 ( S )-HETE) (انظر 12-HETE )، هيبوكسيلينينشط كل من A3 (أي حمض 8R/S-هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5Z،9E،14Z-إيكوساتريينويك) وHxB3 (أي حمض 10R/S-هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5Z،8Z،14Z-إيكوساتريينويك) مستقبل TRPV1، وقد يساهمان بالتالي في فرط التألم اللمسي والألم اللمسي (انظر هيبوكسيلين §  إدراك الألم ). [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

تشير الدراسات التي أُجريت على الفئران وخنازير غينيا والأنسجة البشرية، بالإضافة إلى خنازير غينيا، إلى أن أحد نواتج أيض حمض الأراكيدونيك، وهو البروستاغلاندين E2 ، يعمل عبر مستقبل البروستاغلاندين EP3 المقترن بالبروتين G لتحفيز استجابات السعال . وتتضمن آلية عمله تنشيط و/أو تحسيس مستقبلات TRPV1 (وكذلك TRPA1 )، على الأرجح بآلية غير مباشرة. وقد رُبط التعدد الشكلي الجيني في مستقبل EP3 (rs11209716 [ 59 ] ) بالسعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لدى البشر. [ 60 ] [ 61 ]

يُعدّ كلٌّ من ريزولفين E1 (RvE1)، وRvD2 (انظر: ريزولفين )، ونيوروبورتكتين D1 (NPD1)، وماريسين 1 (Mar1) نواتج أيضية لأحماض أوميغا 3 الدهنية ، حمض الإيكوسابنتاينويك (لـ RvE1) أو حمض الدوكوساهيكسانويك (لـ RvD2 وNPD1 وMar1). تنتمي هذه النواتج الأيضية إلى فئة الوسائط المتخصصة المُحفِّزة للشفاء (SPMs)، وهي فئة من النواتج الأيضية التي تعمل على حلّ تفاعلات وأمراض التهابية متنوعة في النماذج الحيوانية، ويُقترح أنها تعمل أيضًا في البشر. كما تُخفِّف هذه الوسائط المتخصصة من الإحساس بالألم الناجم عن أسباب التهابية مختلفة في النماذج الحيوانية. وتتضمن آلية تأثيرها المُسكِّن للألم تثبيط مستقبل TRPV1، على الأرجح (في بعض الحالات على الأقل) من خلال تأثير غير مباشر، حيث تُنشِّط مستقبلات أخرى موجودة على الخلايا العصبية أو الخلايا الدبقية الصغيرة أو الخلايا النجمية المجاورة . يُعتقد أن مستقبلات CMKLR1 و GPR32 و FPR2 و NMDA هي المستقبلات التي تعمل من خلالها هذه الوسائط الدهنية المتخصصة على خفض تنظيم TRPV1 وبالتالي تقليل الإحساس بالألم. [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

مركبات الأحماض الدهنية

إن N-أراشيدونيل دوبامين ، وهو إندوكانابينويد موجود في الجهاز العصبي المركزي البشري، يشبه في تركيبه الكابسيسين، وينشط قناة TRPV1 بقيمة EC50 تبلغ حوالي 50 نانومتر  . [ 15 ]

يرتبط N-Oleyl-dopamine، وهو ناهض داخلي آخر، بـ VR1 البشري بقيمة Ki تبلغ 36  نيوتن متر. [ 67 ]

وقد ثبت أيضاً أن مادة أنانداميد، وهي مادة أخرى من الإندوكانابينويد ، تعمل على مستقبلات TRPV1. [ 68 ]

AM404 - وهو مستقلب نشط للباراسيتامول (المعروف أيضًا باسم الأسيتامينوفين) - يعمل كمثبط لإعادة امتصاص الأناندايد ومثبط لإنزيم COX ، كما أنه يعمل كمحفز قوي لمستقبل TRPV1. [ 69 ]

يُظهر الكانابيديول، وهو أحد الكانابينويدات المُصنّعة حيويًا في النبات، تنشيطًا مباشرًا أو غير مباشر لمستقبلات TRPV1. [ 70 ] [ 43 ] يتواجد TRPV1 مع مستقبلات CB1 و CB2 في الخلايا العصبية الحسية والدماغية على التوالي، كما أن الكانابينويدات النباتية الأخرى مثل CBN و CBG و CBC و THCV و CBDV تُعدّ أيضًا من مُنشّطات هذه القناة الأيونية . [ 71 ] [ 70 ] وهناك أيضًا أدلة على أن مكونات غير كانابينويدية من الأيض الثانوي للقنب، مثل الميرسين، تُنشّط TRPV1. [ 72 ]

مستقلبات فيتامين د

تعمل مستقلبات فيتامين د كالسيفيديول (25-هيدروكسي فيتامين د أو 25OHD) وكالسيتريول (1,25-هيدروكسي فيتامين د أو 1,25OHD) كروابط داخلية لـ TRPV1. [ 73 ]

الجهاز العصبي المركزي

يُعبَّر عن مستقبل TRPV1 بمستويات عالية في الجهاز العصبي المركزي ، وقد اقتُرح كهدف علاجي ليس فقط للألم، بل ولحالات أخرى كالقلق أيضًا . [ 74 ] علاوة على ذلك، يبدو أن TRPV1 يُساهم في تثبيط المشابك العصبية طويل الأمد (LTD) في الحصين . [ 75 ] يرتبط LTD بانخفاض القدرة على تكوين ذكريات جديدة، على عكس التقوية طويلة الأمد (LTP) التي تُساعد في تكوين الذاكرة. يوفر النمط الديناميكي لـ LTD وLTP، الذي يحدث في العديد من المشابك العصبية، آلية لتكوين الذاكرة. يُعد التثبيط طويل الأمد وما يتبعه من تقليم للمشابك العصبية ذات النشاط المنخفض جانبًا مهمًا من تكوين الذاكرة. في شرائح دماغ الفئران، أدى تنشيط TRPV1 بالحرارة أو الكابسيسين إلى تحفيز LTD، بينما منع الكابسازيبين قدرة الكابسيسين على تحفيز LTD. [ 75 ] في جذع الدماغ (نواة السبيل الانفرادي)، يتحكم مستقبل TRPV1 في الإطلاق غير المتزامن والتلقائي للجلوتامات من الألياف الحسية الحشوية القحفية غير المغلفة بالميالين - وهي عمليات إطلاق نشطة في درجات الحرارة الطبيعية، وبالتالي فهي تختلف تمامًا عن استجابات TRPV1 في الحرارة المؤلمة. [ 76 ] لذا، قد يكون هناك إمكانات علاجية في تعديل مستقبل TRPV1 في الجهاز العصبي المركزي، ربما كعلاج للصرع (يُعد TRPV1 هدفًا بالفعل في الجهاز العصبي المحيطي لتسكين الألم).

التفاعلات

ثبت أن TRPV1 يتفاعل مع:

اكتشاف

كان من المعروف أن خلايا العقدة الجذرية الظهرية ( DRG) لدى الثدييات تُعبّر عن قناة أيونية حساسة للحرارة يمكن تنشيطها بواسطة الكابسيسين. [ 80 ] ولذلك، أنشأ فريق بحث ديفيد جوليوس مكتبة cDNA للجينات المُعبّر عنها في خلايا العقدة الجذرية الظهرية، وعبّر عن النسخ المستنسخة في خلايا HEK 293 ، وبحث عن خلايا تستجيب للكابسيسين بتدفق الكالسيوم (وهو ما لا تفعله خلايا HEK 293 عادةً). بعد عدة جولات من الفحص وتقسيم المكتبة، تم تحديد نسخة مستنسخة واحدة تُشفّر قناة TRPV1 في عام 1997. [ 5 ] وكانت هذه أول قناة TRPV يتم تحديدها. مُنح جوليوس جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2021 لاكتشافه هذا.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000196689 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000005952 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 كاترينا إم جيه، شوماخر إم إيه، توميناغا إم، روزن تي إيه، ليفين جيه دي، جوليوس دي (أكتوبر 1997). "مستقبل الكابسيسين: قناة أيونية مُنشَّطة بالحرارة في مسار الألم" . نيتشر . 389 (6653): 816-824 . Bibcode : 1997Natur.389..816C . doi : 10.1038/39807 . PMID 9349813. S2CID 7970319 .  
  6. ↑ Xue Q, Yu Y, Trilk SL, Jong BE, Schumacher MA (أغسطس 2001). "التنظيم الجينومي للجين المشفر لمستقبل الفانيلويد: دليل على وجود متغيرات تضفير متعددة". علم الجينوم . 76 ( 1-3 ): 14-20 . doi : 10.1006/geno.2001.6582 . PMID 11549313 . 
  7. ↑ كلافام دي إي، جوليوس دي، مونتيل سي، شولتز جي (ديسمبر 2005). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. 49. تسمية وعلاقات البنية والوظيفة لقنوات مستقبلات الجهد العابر". مراجعات علم الأدوية . 57 (4): 427-450 . doi : 10.1124/pr.57.4.6 . PMID 16382100. S2CID 17936350 .  
  8. ↑ ماكبارتلاند ، ج. م. (2004-04-01). "التحليل الجينومي والكيميائي التصنيفي لنظام الإندوكانابينويد" . مراجعات أبحاث الدماغ . 45 (1): 18-29 . doi : 10.1016/j.brainresrev.2003.11.005 . ISSN 0165-0173 . PMID 15063097. S2CID 25038370 .   
  9. ↑ بولسن، سي إي، أرماتش، جيه بي، غاو، واي، تشنغ، واي، جوليوس، دي (أبريل 2015). " بنية قناة أيون TRPA1 تشير إلى آليات تنظيمية" . نيتشر . 520 (7548): 511-517 . Bibcode : 2015Natur.520..511P . doi : 10.1038/nature14367 . PMC 4409540. PMID 25855297 .  
  10. ↑ تشاو جيه، لين كينغ جيه في، بولسن سي إي، تشينغ واي، جوليوس دي (سبتمبر 2020). "تنشيط مستقبل TRPA1 وتعديل الكالسيوم له بفعل المهيجات" . نيتشر . 585 ( 7823): 141-145 . Bibcode : 2020Natur.585..141Z . doi : 10.1038 / s41586-020-2480-9 . PMC 7483980. PMID 32641835. S2CID 220407248 .   
  11. ↑ باسباوم إيه آي، باوتيستا دي إم، شيرر جي، يوليوس دي (أكتوبر 2009). " الآليات الخلوية والجزيئية للألم" . مجلة الخلية . 139 (2): 267-284 . doi : 10.1016/j.cell.2009.09.028 . PMC 2852643. PMID 19837031 .  
  12. ↑ لورسن دبليو جيه، شنايدر إي آر، ميريمان دي كيه، باجريانتسيف إس إن، غراتشيفا إي أو (أكتوبر 2016). " اللدونة الوظيفية منخفضة التكلفة لـ TRPV1 تدعم تحمل الحرارة لدى السناجب والإبل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (40): 11342-11347 . Bibcode : 2016PNAS..11311342L . doi : 10.1073/pnas.1604269113 . PMC 5056056. PMID 27638213 .  
  13. ↑ إيفايرتس دبليو، جيز إم، ألبيزار يا، فار آر، ليتن سي، أبيتري أ، وآخرون . (فبراير 2011). "يعد مستقبل الكابسيسين TRPV1 وسيطًا مهمًا للتأثيرات الضارة لزيت الخردل" . علم الأحياء الحالي . 21 (4): 316– 321. بيب كود : 2011CBio...21..316E . دوى : 10.1016/j.cub.2011.01.031 . اتش دي ال : 2078.1/121650 . بميد 21315593 .  
  14. ↑ كوي م، هونور ب، تشونغ س، غوفان د، ميكوسا ج، هيرنانديز ج، وآخرون . (سبتمبر 2006). " تلعب مستقبلات TRPV1 في الجهاز العصبي المركزي دورًا رئيسيًا في التسكين واسع النطاق لمضادات TRPV1" . مجلة علم الأعصاب . 26 (37): 9385-9393 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1246-06.2006 . PMC 6674601. PMID 16971522 .   
  15. 1 2 هوانغ إس إم، بيسوغنو تي، تريفيساني إم، الحياني إيه، دي بتروسيليس إل، فيزا إف، وآخرون . (يونيو 2002). "مادة داخلية شبيهة بالكابسيسين ذات فعالية عالية على مستقبلات الفانيلويد VR1 المؤتلفة والطبيعية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (12): 8400-8405 . Bibcode : 2002PNAS...99.8400H . doi : 10.1073/pnas.122196999 . PMC 123079. PMID 12060783 .   
  16. ^ نيدرلاند الخامس (أكتوبر 1989). “[دعونا نتعرف على الأدبيات الطبية المجرية]”. أورفوسي هيتيلاب . 130 (43): 2339. دوى : 10.1016/s1044-7431(03)00054-x . بميد 2812762 . S2CID 23193940 .  
  17. ↑ موهاباترا دي بي، ناو سي (أبريل 2005). "تنظيم إزالة التحسس المعتمدة على الكالسيوم في مستقبل الفانيلويد TRPV1 بواسطة الكالسينيورين وبروتين كيناز المعتمد على cAMP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (14): 13424-13432 . doi : 10.1074/jbc.M410917200 . PMID 15691846 . 
  18. 1 2 خليل م، أليجر ك، وايدينجر س، يريندي س، ويرتز س، بيكر س، إنجل م أ (2018). " الدور الوظيفي لقنوات مستقبلات الجهد العابر في الخلايا المناعية والأنسجة الظهارية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 : 174. doi : 10.3389/fimmu.2018.00174 . PMC 5808302. PMID 29467763 .  
  19. 1 2 3 4 5 عمري، س. أ.، آدامز، م. ج.، جيراغتي، د. ب. (2017-01-01). "قنوات TRPV1 في الخلايا المناعية والأورام الدموية الخبيثة". في: جيراغتي، د. ب.، راش، ل. د. (محرران). قنوات الأيونات في أستراليا . سلسلة التقدم في علم الأدوية. المجلد 79. دار النشر الأكاديمية. الصفحات 173-198 . doi : 10.1016/bs.apha.2017.01.002 . ISBN   978-0-12-810413-2PMID 28528668​​ 
  20. 1 2 3 4 Bujak JK، Kosmala D، Szopa IM، Majchrzak K، Bednarczyk P (2019-10-16). "الالتهاب والسرطان والمناعة - تأثير قناة TRPV1" . الحدود في علم الأورام . 9 : 1087. دوى : 10.3389/fonc.2019.01087 . بمك 6805766 . بميد 31681615 .  
  21. ↑ جاكوبسون أ، يانغ د، فيلا م، تشيو إم (مايو 2021). "المحور العصبي المناعي المعوي: التفاعل بين الخلايا العصبية والخلايا المناعية والميكروبات" . علم المناعة المخاطية . 14 (3): 555-565 . doi : 10.1038/s41385-020-00368-1 . PMC 8075967. PMID 33542493 .  
  22. كونغ ، دبليو إل ، بينغ، واي واي، بينغ، بي دبليو (أغسطس 2017). "تعديل الالتهاب العصبي: دور وإمكانات TRPV1 العلاجية في المحور العصبي المناعي". الدماغ ، السلوك، والمناعة . 64 : 354-366 . doi : 10.1016/j.bbi.2017.03.007 . PMID 28342781. S2CID 4525926 .  
  23. ↑ خيراتكار-جوشي ن، زالاسي أ (يناير 2009). "مضادات مستقبل TRPV1: تحديات الاستهداف العلاجي". اتجاهات في الطب الجزيئي . 15 (1): 14-22 . doi : 10.1016/j.molmed.2008.11.004 . hdl : 2437/174621 . PMID 19097938 . 
  24. ↑ جافيري، إم دي، إلمس، إس جيه، كيندال، دي إيه، تشابمان، في (يوليو 2005). "تثبيط مستقبلات الفانيلويد TRPV1 الطرفية يقلل من استجابات الخلايا العصبية في القرن الظهري للخلايا العصبية الناتجة عن الحرارة الضارة في الفئران السليمة، والفئران المصابة بالتهاب الكاراجينان، والفئران المصابة باعتلال الأعصاب". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 22 (2): 361-370 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2005.04227.x . PMID 16045489. S2CID 24664751 .  
  25. ↑ ستوري جي إم، كروس-أورينغو إل (2008). "اشعر بالحرق" . مجلة العالم الأمريكي . 95 (4): 326-333 . doi : 10.1511/2007.66.326 . ISSN 0003-0996 . مؤرشف من الأصل في 19 يناير 2008. 
  26. ↑ غانثورب إم جيه، زالاسي إيه (2008). "مستقبلات TRPV1 الطرفية كأهداف لتطوير الأدوية: جزيئات وآليات جديدة" . التصميم الصيدلاني الحالي . 14 (1): 32-41 . doi : 10.2174/138161208783330754 . PMID 18220816 . 
  27. 1 2 3 جافا إن آر، بانون إيه دبليو، سوراباني إس، هوفلاند دي إن، ليتو إس جي، غور إيه، وآخرون . (مارس 2007). "يتم تنشيط مستقبل الفانيلويد TRPV1 بشكل مستمر في الجسم الحي ويشارك في تنظيم درجة حرارة الجسم" . مجلة علم الأعصاب . 27 (13): 3366-3374 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4833-06.2007 . PMC 6672109. PMID 17392452 .   
  28. ↑ شتاينر، أ.أ.، توريك، ف.ف.، ألميدا، م.س.، بورميستر، ج.ج.، أوليفيرا، د.ل.، روبرتس، ج.ل.، وآخرون . (يوليو 2007). "التنشيط غير الحراري لقنوات مستقبلات الفانيلويد-1 العابرة المحتملة في الأحشاء البطنية يثبط بشكل مستمر المؤثرات اللاإرادية للدفاع ضد البرد" . مجلة علم الأعصاب . 27 (28): 7459-7468 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1483-07.2007 . PMC 6672610. PMID 17626206 .   
  29. ↑ جافا، ن. ر. (نوفمبر 2008). "الحفاظ على درجة حرارة الجسم كوظيفة أساسية لمستقبل الفانيلويد TRPV1". اتجاهات في العلوم الدوائية . 29 (11): 550-557 . doi : 10.1016/j.tips.2008.08.003 . PMID 18805596 . 
  30. ↑ جاففا إن آر، ترينور جي جي، جارامي أ، فانغ إل، سورابانيني إس، أكرامي أ، وآخرون . (مايو 2008). "الحصار الدوائي لمستقبلات الفانيليا TRPV1 يؤدي إلى ارتفاع الحرارة بشكل ملحوظ لدى البشر". ألم . 136 ( 1 – 2): 202 – 210. دوى : 10.1016/j.pain.2008.01.024 . بميد 18337008 . S2CID 11557845 .   
  31. ↑ تشيز، ب. أ.، أودونيل، م. ب.، نابوليتانو، أ.، وانغ، ج.، بروك، أ. س.، أيلوت، م. س.، وآخرون . (نوفمبر 2007). "تأثيرات مضاد مستقبل TRPV1، SB-705498، على النشاط المُعتمد على مستقبل TRPV1 وفرط التألم الالتهابي لدى البشر". الألم . 132 ( 1-2 ) : 132-141 . doi : 10.1016/j.pain.2007.06.006 . PMID 17659837. S2CID 25081522 .   
  32. ↑ Szallasi A, McAlexander MA (9 أبريل 2015). قنوات TRP كأهداف علاجية: من العلوم الأساسية إلى الاستخدام السريري . أمستردام [هولندا]: Elsevier Science. ISBN 978-0-12-420079-1. OCLC 912315205 . 
  33. ↑ جوزيف ج، كو ل، وانغ س، كيم م، بينيت د، رو ج، وآخرون . (ديسمبر 2019). " فسفرة TRPV1 S801 تساهم في فرط التألم النوعي في الفئران" . مجلة علم الأعصاب . 39 (50): 9954-9966 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1064-19.2019 . PMC 6978941. PMID 31676602 .   
  34. ↑ هورتون جيه إس، باكلي سي إل، ستوكس إيه جيه (يناير 2013). "نجاح علاج تضخم عضلة القلب وفشل القلب في الفئران باستخدام مضادات مستقبلات TRPV1" . قنوات . 7 ( 1): 17-22 . doi : 10.4161/chan.23006 . PMC 3589277. PMID 23221478 .  
  35. 1 2 3 هورتون جي إس، شيراشي تي، الفليج إن، سمول هوارد آل، تورنر إتش سي، كوروكاوا تي، وآخرون . (ديسمبر 2019). " "يُعدّ TRPV1 أحد مكونات مركب إشارات الأذين المدر للصوديوم، وباستخدام مضاداته التي تُعطى عن طريق الفم، فإنه يمثل هدفًا علاجيًا صالحًا في الانعكاس طويل الأمد وعلاج تضخم القلب وفشل القلب"." . Channels . 13 (1): 1– 16. doi : 10.1080/19336950.2018.1547611 . PMC 6298697 . PMID 30424709 .  
  36. ↑ باريك تي كيه، كيلر جيه، كيسافاباني إس، أغاروال إن، كونر آر، بانت إتش سي، وآخرون . (يناير 2007). "يُعدِّل كيناز 5 المعتمد على السيكلين إشارات الألم من خلال الفسفرة المباشرة لمستقبل الفانيلويد 1 ذي الجهد العابر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (2): 660-665 . Bibcode : 2007PNAS..104..660P . doi : 10.1073/pnas.0609916104 . PMC 1752192. PMID 17194758 .   
  37. ↑ «موافقة في اليابان على معلق أفاريبت العيني بتركيز 0.3%، وهو علاج جديد لمرض جفاف العين من خلال تثبيط مستقبلات الكاتيونات ذات الإمكانات العابرة من النوع الخامس، العضو 1» . firstwordpharma.com . 22 ديسمبر 2025.
  38. ↑ بونين، بريت؛ ستارتك، جوستينا ب.؛ تالافيرا، كاريل (2016-01-01). التنشيط الكيميائي لقنوات TRP الحسية. مواضيع في الكيمياء الطبية. سبرينغر برلين هايدلبرغ. ص 1-41.doi:10.1007/7355_2015_98.
  39. ↑ كنوتكوفا هـ، باباجالو م، زالاسي أ (فبراير 2008). "علاج الكابسيسين (ناهض مستقبلات TRPV1) لتسكين الألم: وداعًا أم عودة؟". المجلة السريرية للألم . 24 (2): 142-154 . doi : 10.1097/AJP.0b013e318158ed9e . PMID 18209521. S2CID 31394217 .  
  40. ↑ "معلومات وصف دواء كيوتينزا" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 3 أبريل 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2011 .
  41. 1 2 ليشمَن إي، برادشو إتش بي (2015-01-01). "الفصل 3 - أميدات N-أسيل: دهون محاكية للقنب داخلية المنشأ منتشرة في كل مكان وفي الوقت المناسب". في دي مارزو في، وانغ جيه (محرران). الإندوكانابينويدوم . بوسطن: أكاديميك برس. ص 33-48 . doi : 10.1016/B978-0-12-420126-2.00003-1 . ISBN  978-0-12-420126-2.
  42. ^ دي مارزو الخامس، بيسوجنو تي، دي بيتروسيليس إل (يوليو 2001). "أنانداميد: البعض يحبها ساخنة". الاتجاهات في العلوم الدوائية . 22 (7): 346-349 . دوى : 10.1016 / s0165-6147 (00)01712-0 . بميد 11431028 . 
  43. 1 2 ليغريستي أ، موريلو أ.س، ستاروفيتش ك، ماتياس إ، بيسانتي س، دي بتروسيليس ل، وآخرون . (سبتمبر 2006). "النشاط المضاد للأورام للقنب النباتي مع التركيز على تأثير الكانابيديول على سرطان الثدي البشري". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 318 (3): 1375-1387 . doi : 10.1124 / jpet.106.105247 . PMID 16728591. S2CID 1341744 .   
  44. 1 2 دي بتروسيليس إل، ليغريستي أ، مورييلو إيه إس، ألارا إم، بيسوغنو تي، بيتروسينو إس، وآخرون . (أغسطس 2011). "تأثيرات الكانابينويدات ومستخلصات القنب الغنية بالكانابينويدات على قنوات TRP وإنزيمات استقلاب الإندوكانابينويد" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 163 (7): 1479-1494 . doi : 10.1111 / j.1476-5381.2010.01166.x . PMC 3165957. PMID 21175579 .   
  45. ↑ زيغمونت، بي. إم.، بيترسون، ج.، أندرسون، د. أ.، تشوانغ، هـ.، سورغارد، م.، دي مارزو، ف.، وآخرون . (يوليو 1999). "مستقبلات الفانيلويد على الأعصاب الحسية تتوسط تأثير توسيع الأوعية الدموية للأناندايد". نيتشر . 400 (6743): 452-457 . Bibcode : 1999Natur.400..452Z . doi : 10.1038/22761 . PMID 10440374. S2CID 4301578 .   
  46. ↑ هو إس إس، برادشو إتش بي، بينتون في إم، تشن جي إس، هوانغ إس إم، ميناسي أ، وآخرون . (أكتوبر 2009). "التخليق الحيوي لـ N-arachidonoyl dopamine (NADA)، وهو endocannabinoid المفترض وendovanilloid، عن طريق اقتران حمض الأراكيدونيك مع الدوبامين" . البروستاجلاندين واللوكوترين والأحماض الدهنية الأساسية . 81 (4): 291-301 . دوى : 10.1016/j.plefa.2009.05.026 . بمك 2757501 . بميد 19570666 .   
  47. ↑ تشو سي جيه، هوانغ إس إم، دي بتروسيليس إل، بيسوغنو تي، إيوينغ إس إيه، ميلر جيه دي، وآخرون . (أبريل 2003). "إن-أوليويلدوبامين، ليبيد داخلي جديد شبيه بالكابسيسين يُسبب فرط التألم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (16): 13633-13639 . doi : 10.1074/jbc.m211231200 . PMID 12569099 .  
  48. ↑ ساغاتليان أ، ماكيني إم كيه، بانديل إم، باتابوتيان أ، كرافات بي إف (أغسطس 2006). "فئة من التورينات N-أسيلية مُنظَّمة بواسطة FAAH تُنشِّط قنوات أيونات TRP". الكيمياء الحيوية . 45 (30): 9007-9015 . doi : 10.1021/bi0608008 . PMID 16866345 . 
  49. 1 2 3 4 5 6 7 رابون إس، ستيوارت جيه إم، ليشمين إي، تاكاكس إس إم، رودس بي، باسنيت إيه، وآخرون . (2014-08-01). "أميدات N-أسيل داخلية المنشأ جديدة تُفعّل مستقبلات TRPV1-4، وخلايا الدبق الصغير BV-2، ويتم تنظيمها في الدماغ في نموذج حاد للالتهاب" . فرونتيرز إن سيلولار نيوروساينس . 8 : 195. doi : 10.3389/fncel.2014.00195 . PMC 4118021. PMID 25136293 .   
  50. 1 2 دي بتروسيلليس إل، شيانو موريلو أ، إمبيراتوري ر، كريستينو إل، ستاروفيتش ك، دي مارزو ف (ديسمبر 2012). "إعادة تقييم نشاط 9-HODE في قنوات TRPV1 مقارنةً بالأناندايد: الانتقائية الفراغية والتأثيرات على قنوات TRP الأخرى وفي الخلايا العصبية الحسية" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 167 (8): 1643-1651 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2012.02122.x . PMC 3525867. PMID 22861649 .  
  51. باتواردهان إيه إم، سكوتلاند بي إي، أكوبيان إيه إن، هارجريفز كيه إم (نوفمبر 2009). "تنشيط مستقبل TRPV1 في الحبل الشوكي بواسطة مستقلبات حمض اللينوليك المؤكسد يساهم في فرط التألم الالتهابي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 ( 44): 18820-18824 . doi : 10.1073/pnas.0905415106 . PMC 2764734. PMID 19843694 .  
  52. ↑ باتواردهان إيه إم، أكوبيان إيه إن، روباريل إن بي، ديوجينيس إيه، وينتروب إس تي، أولسون سي، وآخرون (مايو 2010). "تُنتج الحرارة مستقلبات حمض اللينوليك المؤكسد التي تُنشط مستقبل TRPV1 وتُسبب الألم لدى القوارض" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (5): 1617-1626 . doi : 10.1172/JCI41678 . PMC 2860941. PMID 20424317 .   
  53. ↑ سيسينانو م، أنجيوني س، فيريروس ن، شو س د، سو ج، شرايبر ي، وآخرون . (2013). "تخليق الوسائط الدهنية أثناء فرط التألم الالتهابي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية ب في الفئران والجرذان" . PLOS ONE . 8 (12) e81228. Bibcode : 2013PLoSO...881228S . doi : 10.1371/journal.pone.0081228 . PMC 3857181. PMID 24349046 .   
  54. ↑ ماباليرجان يو، رحمان آر، أحمد تي، كومار إس، سينغ إس، ليشانغثيم جي دي، وآخرون (2013). " مستقلب حمض اللينوليك يُحفز الربو الحاد عن طريق إحداث تلف في ظهارة مجرى الهواء" . التقارير العلمية . 3 1349. Bibcode : 2013NatSR...3.1349M . doi : 10.1038/srep01349 . PMC 3583002. PMID 23443229 .   
  55. ↑ وين هـ، أوستمان ج، بوب كيه جيه، بانايوتو سي، بريستلي جيه في، بيكر إم دي، أهلواليا أ (أبريل 2012). "حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (20-HETE) مُنشِّط جديد لقناة مستقبل الفانيلويد 1 (TRPV1) ذات الجهد العابر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (17): 13868-13876 . doi : 10.1074/jbc.M111.334896 . PMC 3340178. PMID 22389490 .  
  56. ↑ غريغوس إيه إم، دولين إس، دوملاو دي إس، بوتشينسكي إم دبليو، تاكاسوسوكي تي، فيتزسيمونز بي إل، وآخرون . (أبريل 2012). "يساهم الهيبوكسيلين A3 المشتق من إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في النخاع الشوكي في فرط التألم الالتهابي عبر تنشيط مستقبلات TRPV1 وTRPA1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (17): 6721-6726 . Bibcode : 2012PNAS..109.6721G . doi : 10.1073/pnas.1110460109 . PMC 3340022. PMID 22493235 .   
  57. ↑ غريغوس إيه إم، دوملاو دي إس، وي إس سي، نوريس بي سي، كاتيلا إل سي، مايرشتاين إف جي، وآخرون (مايو 2013). "تحليل منهجي لإنزيمات 12/15-ليب أوكسيجيناز في الفئران يكشف عن دور حاسم لنشاط إنزيم هيبوكسيلين سينثاز eLOX3 في النخاع الشوكي في فرط التألم الالتهابي" . مجلة FASEB . 27 (5): 1939-1949 . doi : 10.1096/fj.12-217414 . PMC 3633813. PMID 23382512 .   
  58. ↑ بيس-أسياك، سي آر (أبريل 2015). "الفيزيولوجيا المرضية للهيبوكسيلينات". مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 383-396 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.09.007 . PMID 25240838 . 
  59. ↑ "تقرير مجموعة SNP المرجعي (refSNP): Rs11209716" .
  60. ↑ ماهر إس إيه، دوبوي إي دي، بيلفيسي إم جي (يونيو 2011). "مستقبلات البروتين جي المقترنة التي تنظم السعال". الرأي الحالي في علم الأدوية . 11 (3): 248-253 . doi : 10.1016/j.coph.2011.06.005 . PMID 21727026 . 
  61. ↑ غريلو أ، سايز-روساس م ب، سانتوس-مورانو ج، سانشيز إ، مورينو-ري س، ريال ل م، وآخرون . (يناير 2011). "تحديد العوامل الوراثية المرتبطة بالاستعداد للسعال الناجم عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين". علم الصيدلة الجينية وعلم الجينوم . 21 (1): 10-17 . doi : 10.1097/FPC.0b013e328341041c . PMID 21052031. S2CID 22282464 .   
  62. ↑ كو كيو، شوان دبليو، فان جي إتش (يناير 2015). " أدوار الريزولفين في حل الالتهاب الحاد". بيولوجيا الخلية الدولية . 39 (1): 3-22 . doi : 10.1002/cbin.10345 . PMID 25052386. S2CID 10160642 .  
  63. ↑ سرحان سي إن، تشيانغ إن، دالي جيه، ليفي بي دي (أكتوبر 2014). "الوسائط الدهنية في حل الالتهاب" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 7 (2) a016311. doi : 10.1101/cshperspect.a016311 . PMC 4315926. PMID 25359497 .  
  64. ↑ ليم جيه واي، بارك سي كيه، هوانغ إس دبليو (2015). "الأدوار البيولوجية للريزولفين والمواد ذات الصلة في تخفيف الألم" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2015 830930. doi : 10.1155/2015/830930 . PMC 4538417. PMID 26339646 .  
  65. ↑ جي آر آر، شو زد زد، ستريشارتز جي، سرحان سي إن (نوفمبر 2011). "الأدوار الناشئة للريزولفين في حل الالتهاب والألم" . اتجاهات في علم الأعصاب . 34 (11): 599-609 . doi : 10.1016/j.tins.2011.08.005 . PMC 3200462. PMID 21963090 .  
  66. ↑ سرحان سي إن، تشيانغ إن، دالي جيه (مايو 2015). "شفرة حل الالتهاب الحاد: وسائط دهنية جديدة محفزة للشفاء" . ندوات في علم المناعة . 27 (3): 200-215 . doi : 10.1016/j.smim.2015.03.004 . PMC 4515371. PMID 25857211 .  
  67. ↑ "N-Oleoyl Dopamine (CAS 105955-11-1)" . www.caymanchem.com .
  68. ↑ روس ، ر. أ. (نوفمبر 2003). "مستقبلات الأناندايد والفانيلويد TRPV1" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 140 (5): 790-801 . doi : 10.1038/sj.bjp.0705467 . PMC 1574087. PMID 14517174 .  
  69. ↑ هوغستات إي دي، جونسون بي إيه، إرموند إيه، أندرسون دي إيه، بيورك إتش، ألكسندر جيه بي، وآخرون . (سبتمبر 2005). "تحويل الأسيتامينوفين إلى N-أسيل فينولامين النشط بيولوجيًا AM404 عبر اقتران حمض الأراكيدونيك المعتمد على هيدرولاز أميد الأحماض الدهنية في الجهاز العصبي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (36): 31405-31412 . doi : 10.1074/jbc.M501489200 . PMID 15987694 .  
  70. 1 2 ستاركوس ج، جانسن س، شيمودا ل م، ستوكس أ ج، سمول-هوارد أ ل، تيرنر هـ (ديسمبر 2019). " استجابات TRPV1 المتنوعة للقنب" . قنوات . 13 (1): 172-191 . doi : 10.1080/19336950.2019.1619436 . PMC 6557596. PMID 31096838 .  
  71. ↑ موراليس، ب.، هيرست، د.ب.، ريجيو، ب.هـ. (2017). "الأهداف الجزيئية للفيتوكانابينويدات: صورة معقدة". الفيتوكانابينويدات . التقدم في كيمياء المنتجات الطبيعية العضوية. المجلد 103. الصفحات 103-131 . doi : 10.1007/978-3-319-45541-9_4 . ISBN   978-3-319-45539-6. PMC 5345356 . PMID 28120232 .  
  72. ↑ جانسن سي، شيمودا إل إم، كاواكامي جيه كيه، أنج إل، باكاني إيه جيه، بيكر جيه دي، وآخرون . (ديسمبر 2019). " تنظيم الميرسين والتربين لـ TRPV1" . قنوات . 13 (1): 344-366 . doi : 10.1080/19336950.2019.1654347 . PMC 6768052. PMID 31446830 .   
  73. ↑ لونغ دبليو، جونسون جيه، كاليانامورثي إس، لايت بي (ديسمبر 2021). "قنوات TRPV1 كهدف تم تحديده حديثًا لفيتامين د" . قنوات . 15 ( 1): 360-374 . doi : 10.1080/19336950.2021.1905248 . PMC 8032246. PMID 33825665 .  
  74. ↑ ستاروفيتش ك، كريستينو ل، دي مارزو ف (2008). "مستقبلات TRPV1 في الجهاز العصبي المركزي: إمكانية تطبيقات علاجية غير متوقعة سابقًا". التصميم الصيدلاني الحالي . 14 (1): 42-54 . doi : 10.2174/138161208783330790 . PMID 18220817 . 
  75. 1 2 جيبسون، هـ. إي.، إدواردز، ج. ج.، بيج، ر. س.، فان هوك، م. ج.، كاور، ج. أ. (مارس 2008). " قنوات TRPV1 تتوسط الاكتئاب طويل الأمد في المشابك العصبية على الخلايا العصبية البينية في الحصين" . نيرون . 57 (5): 746-759 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.12.027 . PMC 2698707. PMID 18341994 .  
  76. ↑ بيترز جيه إتش، ماكدوغال إس جيه، فولي جيه إيه، سميث إس إم، أندريسن إم سي (مارس 2010). "تنشيط الألياف الحسية الأولية لمستقبل TRPV1 الحساس للحرارة يحفز إطلاق الغلوتامات غير المتزامن في الخلايا العصبية المركزية" . مجلة Neuron . 65 (5): 657-669 . doi : 10.1016/j.neuron.2010.02.017 . PMC 2837850. PMID 20223201 .  
  77. ↑ نومازاكي م، توميناغا ت، تاكيوتشي ك، موراياما ن، تويوكا ه، توميناغا م (يونيو 2003). " المحدد البنيوي لإزالة حساسية TRPV1 يتفاعل مع الكالمودولين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (13): 8002-8006 . Bibcode : 2003PNAS..100.8002N . doi : 10.1073/pnas.1337252100 . PMC 164702. PMID 12808128 .  
  78. 1 2 مورينيلا-بالاو سي، بلانيلس-كازيز آر، غارسيا-سانز إن، فيرير-مونتيل أ (يونيو 2004). "يساهم خروج الخلايا المنظم في تقوية بروتين كيناز سي لنشاط مستقبلات الفانيلويد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (24): 25665–25672 . دوى : 10.1074/jbc.M311515200 . بميد 15066994 . 
  79. 1 2 فونسيكا بي إم، كوريا دا سيلفا جي، تيكسيرا إن إيه (مايو 2018). "موت الخلايا الناجم عن القنب في خلايا سرطان بطانة الرحم: دور مستقبلات TRPV1 في الاستماتة الخلوية". مجلة علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية . 74 (2): 261-272 . doi : 10.1007/s13105-018-0611-7 . PMID 29441458. S2CID 25294779 .  
  80. ↑ هيمان، آي.، ورانج، إتش. بي. (مايو 1985). "استجابات إزالة الاستقطاب للكابسيسين في مجموعة فرعية من خلايا العقدة الجذرية الظهرية للفئران". رسائل علم الأعصاب . 56 (1): 69-75 . doi : 10.1016/0304-3940(85)90442-2 . PMID 4011050. S2CID 42235338 .  

للمزيد من القراءة