ريبوز-فوسفات ثنائي فوسفات كيناز

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز (أو سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات أو ريبوز-فوسفات بيروفوسفات كيناز ) هو إنزيم يحول ريبوز 5-فوسفات إلى فوسفوريبوزيل بيروفوسفات (PRPP). [ 1 ] [ 2 ] وهو مصنف ضمن EC 2.7.6.1 .

يشارك هذا الإنزيم في تخليق النيوكليوتيدات ( البيورينات والبيريميدينات )، والعوامل المساعدة NAD و NADP ، والأحماض الأمينية الهيستيدين والتريبتوفان ، [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] رابطًا هذه العمليات الحيوية بمسار فوسفات البنتوز، الذي يُشتق منه الركيزة ريبوز-5-فوسفات. يُنتج ريبوز-5-فوسفات عبر مسار فوسفات البنتوز من جلوكوز-6-فوسفات . يعمل الناتج ، فوسفوريبوزيل بيروفوسفات، كمكون أساسي في مسار استعادة البيورينات وتخليقها من الصفر . وبالتالي، فإن أي خلل في وظيفة هذا الإنزيم يُضعف استقلاب البيورينات . يوجد إنزيم ريبوز-فوسفات بيروفوسفات كيناز في البكتيريا والنباتات والحيوانات، وله ثلاثة أشكال متماثلة في الإنسان. [ 2 ] في البشر ، تقع الجينات التي تشفر الإنزيم على الكروموسوم X. [ 2 ]

آلية التفاعل

التفاعل الكلي لإنزيم سينثاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات
التفاعل الكلي لإنزيم سينثاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات

ينقل إنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز مجموعة ثنائي الفوسفات من Mg-ATP (أيون المغنيسيوم المرتبط بـ ATP) إلى ريبوز 5-فوسفات. [ 2 ] يبدأ التفاعل الإنزيمي بارتباط ريبوز 5-فوسفات، يليه ارتباط Mg-ATP بالإنزيم. في حالة الانتقال عند ارتباط كلا الركيزتين، يتم نقل ثنائي الفوسفات. يحرر الإنزيم أولًا AMP قبل تحرير الناتج فوسفوريبوزيل بيروفوسفات. [ 4 ] تُظهر التجارب باستخدام الماء الموسوم بالأكسجين-18 أن آلية التفاعل تتم بهجوم نيوكليوفيلي من مجموعة الهيدروكسيل الأنوميرية لريبوز 5-فوسفات على ذرة الفوسفور بيتا في ATP في تفاعل SN2 . [ 5 ]

آلية SN2 لإنزيم سينثاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات
آلية SN2 لإنزيم سينثاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات

بناء

رسم توضيحي باستخدام برنامج PyMol لوحدة فرعية واحدة من إنزيم سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات الأول (البشري). الحلقة المرنة ملونة باللون الأخضر؛ منطقة ارتباط ريبوز 5-فوسفات ملونة باللون الأزرق.
تمثيل PyMol لإنزيم سينثاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات الأول (البشري) على شكل ثنائي متجانس، يتكون من وحدتين فرعيتين (حمراء وزرقاء). تشكل ثلاث ثنائيات متجانسة معقد الإنزيم النشط.

كشفت دراسات التبلور وحيود الأشعة السينية عن بنية الإنزيم، الذي تم عزله بتقنيات الاستنساخ والتعبير البروتيني والتنقية. تتكون الوحدة الفرعية الواحدة من إنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز من 318 حمضًا أمينيًا؛ ويتكون المركب الإنزيمي النشط من ثلاثة متجانسات ثنائية (أو ست وحدات فرعية، أي سداسي). تتكون بنية الوحدة الفرعية الواحدة من صفيحة بيتا متوازية خماسية الخيوط (اللب المركزي) محاطة بأربعة حلزونات ألفا في الطرف الأميني وخمسة حلزونات ألفا في الطرف الكربوكسيلي ، مع صفيحتين بيتا قصيرتين متوازيتين عكسيًا تمتدان من اللب. [ 2 ] يرتبط الموقع التحفيزي للإنزيم بجزيء ATP وريبوز 5-فوسفات. تتألف منطقة ارتباط ATP من الحلقة المرنة (Phe92–Ser108)، وحلقة ارتباط البيروفوسفات (Asp171–Gly174)، ومنطقة العلم (Val30–Ile44 من وحدة فرعية مجاورة)، وتقع هذه المنطقة عند نقطة التقاء نطاقين من وحدة فرعية واحدة. سُميت الحلقة المرنة بهذا الاسم نظرًا لتنوع بنيتها الكبير. [ 6 ] أما منطقة ارتباط ريبوز 5-فوسفات فتتكون من الأحماض الأمينية Asp220–Thr228، وتقع في النطاق الطرفي الكربوكسيلي لوحدة فرعية واحدة. [ 2 ] [ 6 ] بينما تتكون منطقة الارتباط التغايرية، التي ترتبط بـ ADP، من بقايا الأحماض الأمينية من ثلاث وحدات فرعية. [ 2 ]

وظيفة

يُستخدم ناتج هذا التفاعل، وهو فوسفوريبوزيل بيروفوسفات (PRPP)، في العديد من مسارات التخليق الحيوي ( التخليق من الصفر وإعادة التدوير ). يوفر PRPP سكر الريبوز في التخليق الحيوي للبيورينات والبيريميدينات، المستخدمة في قواعد النيوكليوتيدات التي تُكوّن الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين ( DNA) . يتفاعل PRPP مع الأوروتات لتكوين أوروتيديلات، والذي يمكن تحويله إلى يوريديلات (UMP). يمكن بعد ذلك تحويل UMP إلى نيوكليوتيد سيتيدين ثلاثي الفوسفات (CTP). ينتج عن تفاعل PRPP مع الجلوتامين والأمونيا 5-فوسفوريبوزيل-1-أمين، وهو طليعة الإينوزينات (IMP)، والذي يمكن تحويله في النهاية إلى أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) أو غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP). يؤدي PRPP دورًا في مسارات استعادة البيورينات من خلال تفاعله مع قواعد البيورين الحرة لتكوين الأدينيلات والغوانيلات والإينوزينات. [ 7 ] [ 8 ] كما يُستخدم PRPP في تخليق NAD : إذ ينتج عن تفاعل PRPP مع حمض النيكوتينيك مركب أحادي نيوكليوتيد حمض النيكوتينيك. [ 9 ]

أنظمة

يتطلب إنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز أيونات المغنيسيوم (Mg²⁺ ) للنشاط؛ إذ يعمل هذا الإنزيم فقط على جزيئات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) المرتبطة بأيونات المغنيسيوم . يُنظَّم هذا الإنزيم عن طريق الفسفرة والتعديل التآزري. يُنشَّط بواسطة الفوسفات ويُثبَّط بواسطة الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) ؛ ويُعتقد أن الفوسفات وADP يتنافسان على نفس الموقع التنظيمي. عند التركيزات الطبيعية، يُنشِّط الفوسفات الإنزيم عن طريق الارتباط بموقعه التنظيمي التآزري. مع ذلك، عند التركيزات العالية، يُظهر الفوسفات تأثيرًا مثبطًا من خلال التنافس مع الركيزة ريبوز-5-فوسفات على الارتباط بالموقع النشط. يُعد الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) المُثبِّط التآزري الرئيسي لإنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز. وقد ثبت أنه عند التركيزات المنخفضة للركيزة ريبوز-5-فوسفات، قد يُثبِّط الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) الإنزيم تنافسيًا. كما يُثبَّط إنزيم ريبوز-فوسفات بيروفوسفات كيناز بواسطة بعض نواتج التخليق الحيوي اللاحقة له. [ 2 ] [ 6 ]

دورها في المرض

نظرًا لأن منتجه مركب أساسي في العديد من المسارات الحيوية، فإن إنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز يشارك في بعض الاضطرابات النادرة والأمراض المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X. تؤدي الطفرات التي تُسبب فرط النشاط (زيادة نشاط الإنزيم أو خلل في تنظيمه) إلى فرط إنتاج البيورين وحمض اليوريك. تشمل أعراض فرط النشاط النقرس ، وفقدان السمع الحسي العصبي، [ 10 ] وضعف توتر العضلات (نقص التوتر العضلي)، وضعف التناسق العضلي (الرنح)، والاعتلال العصبي المحيطي الوراثي، [ 11 ] واضطرابات النمو العصبي. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] أما الطفرات التي تُسبب فقدان وظيفة إنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز فتؤدي إلى مرض شاركو-ماري-توث ومتلازمة آرتس . [ 15 ]

مراجع

  1. 1 2 فيسينتين إل بي، حسنين إس، جالين دبليو (يوليو 1977). "بروتين الريبوسوم S1/S1A في البكتيريا" . فيبس ليت . 79 (2): 258– 63. بيب كود : 1977FEBSL..79..258V . دوى : 10.1016/0014-5793(77)80799-0 . بميد 330231 . S2CID 38926849 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 لي إس، لو واي، بينغ بي، دينغ جيه (يناير 2007). "البنية البلورية لإنزيم فوسفوريبوزيل بيروفوسفات سينثيتاز 1 البشري تكشف عن موقع ألوستيري جديد" . مجلة الكيمياء الحيوية. 401 ( 1): 39-47 . doi : 10.1042/BJ20061066 . PMC 1698673. PMID 16939420 .  
  3. ↑ تانغ و، لي إكس، تشو زد، تونغ إس، لي إكس، تشانغ إكس، تينغ إم، نيو إل (مايو 2006). "التعبير والتنقية والتبلور والتحليل الأولي باستخدام حيود الأشعة السينية لإنزيم سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات سينثيتاز 1 البشري (PRS1)" . مجلة أكتا كريستالوغرافيكا، القسم F. 62 ( الجزء 5): 432-434 . doi : 10.1107/S1744309106009067 . PMC 2219982. PMID 16682768 .  
  4. ↑ فوكس آي إتش، كيلي دبليو إن (أبريل 1972). "إنزيم سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات البشري. الآلية الحركية وتثبيط الناتج النهائي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 247 (7): 2126-31 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)45500-2 . PMID 4335863 . 
  5. ↑ ميلر، جي. أ.، روزنزويغ، س.، سويتزر، ر. ل. (ديسمبر 1975). "دراسات الأكسجين-18 لآلية نقل مجموعة البيروفوسفوريل المحفزة بواسطة سينثاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 171 (2): 732-736 . doi : 10.1016/0003-9861(75)90086-7 . PMID 173242 . 
  6. 1 2 3 إريكسن، ت. أ.، كادزيولا، أ.، بنتسن، أ. ك.، هارلو، ك. و.، لارسن، س. (أبريل 2000) . "الأساس البنيوي لوظيفة إنزيم سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات في بكتيريا باسيلوس سوبتيليس". نات. ستراكت. بيول . 7 (4): 303-308 . doi : 10.1038/74069 . PMID 10742175. S2CID 23115108 .  
  7. ↑ فوكس آي إتش، كيلي دبليو إن (مارس 1971). "فوسفوريبوزيل بيروفوسفات في الإنسان: الأهمية البيوكيميائية والسريرية". حوليات الطب الباطني . 74 (3): 424-33 . doi : 10.7326/0003-4819-74-3-424 . PMID 4324023 . 
  8. ↑ جيريمي م. بيرغ؛ جون ل. تيموتشكو؛ لوبيرت ستراير؛ غريغوري ج. غاتو الابن (2012). الكيمياء الحيوية ( الطبعة السابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان. ISBN  978-1429229364.
  9. ↑ رونغفو أ، أندريس ف، فان غول ف، ليو أ (يوليو 2003). "إعادة بناء استقلاب NAD في حقيقيات النوى". مقالات بيولوجية . 25 (7): 683-90 . doi : 10.1002/bies.10297 . PMID 12815723 . 
  10. ↑ ليو إكس، هان دي، لي جيه، هان بي، أويانغ إكس، تشنغ جيه، لي إكس، جين زد، وانغ واي، بيتنر-غليندزيتش إم، كونغ إكس، شو إتش، كانتاردزييفا إيه، إيفي آر دي، سيدمان سي إي، سيدمان جيه جي، دو إل إل، تشن زد واي، داي بي، تنغ إم، يان دي، يوان إتش (يناير 2010). " طفرات فقدان الوظيفة في جين PRPS1 تسبب نوعًا من الصمم الحسي العصبي غير المتلازمي المرتبط بالكروموسوم X، DFN2" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 86 (1): 65-71 . doi : 10.1016/j.ajhg.2009.11.015 . PMC 2801751. PMID 20021999 .  
  11. ↑ كيم إتش جيه، سون كيه إم، شاي إم إي، كراجيفسكي كيه إم، هوانغ إم، بارك جيه إتش، جانغ إس واي، وون إتش إتش، تشوي بي أو، هونغ إس إتش، كيم بي جيه، سوه واي إل، كي سي إس، لي إس واي، كيم إس إتش، كيم جيه دبليو (سبتمبر 2007). "الطفرات في جين PRPS1، الذي يشفر إنزيم سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات الضروري لتخليق النيوكليوتيدات، تسبب اعتلالًا عصبيًا محيطيًا وراثيًا مصحوبًا بفقدان السمع واعتلال العصب البصري (cmtx5)" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 81 (3): 552-558 . doi : 10.1086/519529 . PMC 1950833. PMID 17701900 .  
  12. ↑ بيكر إم إيه، سميث بي آر، تايلور دبليو، مصطفي آر، سويتزر آر إل (نوفمبر 1995). "الأساس الجيني والوظيفي لفرط نشاط إنزيم سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات المقاوم للتغذية الراجعة لنيوكليوتيدات البيورين" . مجلة التحقيقات السريرية . 96 (5): 2133-2141 . doi : 10.1172/JCI118267 . PMC 185862. PMID 7593598 .  
  13. ↑ زوريف إي، دي فريس أ، سبيرلينغ أو (نوفمبر 1975). "إنزيم سينثيتاز فوسفوريبوزيل بيروفوسفات طافر مقاوم للتغذية الراجعة مرتبط بفرط إنتاج البيورين والنقرس. فوسفوريبوزيل بيروفوسفات واستقلاب البيورين في الخلايا الليفية المستزرعة" . مجلة التحقيقات السريرية . 56 (5): 1093-1099 . doi : 10.1172/JCI108183 . PMC 301970. PMID 171280 .  
  14. ↑ "فرط نشاط إنزيم فوسفوريبوزيل بيروفوسفات سينثيتاز" . مركز ليستر هيل الوطني للاتصالات الطبية الحيوية. مؤرشف من الأصل في 10 يونيو 2010. تم الاطلاع عليه في 25 فبراير 2014 .
  15. ^ Synofzik M، Müller Vom Hagen J، Haack TB، Wilhelm C، Lindig T، Beck-Wödl S، Nabuurs SB، van Kuilenburg AB، de Brouwer AP، Schöls L (2014). "يشكل مرض شاركو-ماري-توث المرتبط بـ X، ومتلازمة الفنون، والصمم غير المتلازمي قبل اللغة، سلسلة مرضية متواصلة: دليل من عائلة لديها طفرة PRPS1 جديدة" . Orphanet J Rare Dis . 9 (1): 24. دوى : 10.1186/1750-1172-9-24 . بمك 3931488 . بميد 24528855 .