دلتا أتراكوتوكسين

الموسوعة الحرة

دلتا أتراكوتوكسين ( δ-ACTX-Ar1 ، أو روبوستوكسين ، أو روبوستوكسين ) هو عديد ببتيد عصبي سام ذو كتلة جزيئية منخفضة موجود في سم عنكبوت سيدني القمعي ( Atrax robustus ).

يُسبب سم دلتا أتراكوتوكسين أعراضًا عصبية سامة قد تكون قاتلة لدى الرئيسيات ، وذلك عن طريق إبطاء تعطيل قنوات أيونات الصوديوم في الخلايا العصبية اللاإرادية والحركية . وفي فرائس العناكب من الحشرات ، يُمارس السم نفس التأثير على قنوات أيونات الكالسيوم . [ 1 ]

يتكون تركيب الأتراكوتوكسين من منطقة بيتا أساسية تحتوي على وحدة عقدة السيستين ، وهي سمة موجودة في عديدات الببتيد الأخرى السامة للأعصاب. [ 1 ] [ 2 ]

تاريخ

منذ عام 1927، تُحفظ سجلات حالات التسمم التي أصابت البشر جراء لدغات عنكبوت سيدني القمعي، وقد سُجلت 14 حالة وفاة في الأدبيات الطبية بين عامي 1927 و1981، وهو العام الذي أصبح فيه المصل المضاد للسم متاحًا. وفي جميع الحالات التي حُدد فيها جنس العنكبوت، حدثت الوفاة بعد لدغة من عنكبوت ذكر. [ 3 ]

بناء

سم دلتا أتراكوتوكسين هو سم ببتيدي يتكون من 42 حمضًا أمينيًا، وصيغته الكيميائية C₂₀₆H₃₁₃N₅₉O₅₉S₉ . [ 4 ] يتميز تسلسل الأحماض الأمينية لسم دلتا أتراكوتوكسين باحتوائه على ثلاثة بقايا سيستين متتالية في المواضع من 14 إلى 16. تسلسل الأحماض الأمينية لسم دلتا أتراكوتوكسين هو :

CAKKRNWCGK NEDCCCPMKC IYAWYNQQGS CQTTITGLFK KC

توجد جسور السيستين بين Cys1 و Cys15، و Cys8 و Cys20، و Cys14 و Cys31، و Cys16 و Cys42.

يتكون التركيب من صفيحة بيتا صغيرة ثلاثية الخيوط، مثبتة بعقدة ثنائية الكبريتيد، تليها امتداد طرفي كربوكسيلي يتألف من ثلاثة انعطافات على شكل حرف Y، كلاسيكية أو معكوسة. عقدة ثنائية الكبريتيد عبارة عن حلقة تتكون من رابطتين ثنائيتي الكبريتيد (1-15 و8-20) والعمود الفقري الرابط بينهما، والذي تمر من خلاله رابطة ثنائية الكبريتيد ثالثة (14-31). تتكون صفيحة بيتا، المُعرَّفة بناءً على الروابط الهيدروجينية بين الصفائح ، من البقايا 6-8 (الخيط الأول)، و19-21 (الخيط الثاني)، و29-32 (الخيط الثالث)، بطوبولوجيا +2x، -1. الرابطتان الهيدروجينيتان (إحداهما تحتوي على بروتون أميد بطيء التبادل) بين الخيطين الأول والثالث مشوهتان (المسافة بين NH وCO تتراوح بين 2.5 و3.0 أنغستروم). توجد أربع روابط هيدروجينية بين السلسلتين الثانية والثالثة (جميعها تحتوي على بروتونات أميد متقابلة تتبادل ببطء)، ثلاث منها موجودة في معظم البنى، وواحدة في نصفها. تحتوي البنية على عدد من انعكاسات السلسلة. الأول غير محدد بدقة، وهو إما انعطاف بيتا من النوع الثاني (Lys3-Asn6) أو انعطاف y متمركز حول Arg5. انعكاس السلسلة الثاني هو انعطاف y متمركز حول Gly9. انعكاس السلسلة الثالث غير محدد بدقة، وهو إما انعطاف بيتا من النوع الأول (Asnn-Cys14) أو انعطاف y معكوس متمركز حول Asn11. انعكاس السلسلة الرابع (Cys15-Met18) غير مستقر برابطة هيدروجينية، ولكنه يحتوي على رابطة ببتيدية من نوع cis بين Cys16 وPro17، ويشبه انعطاف Via من النوع . يحدث انعكاس السلسلة الخامس في منطقة البقايا 22-28، والتي تستوفي معايير حلقة i2. يتكون الامتداد الطرفي الكربوكسيلي، المُثبَّت برابطة ثنائية الكبريتيد بين السيستين 16 والسيستين 42، من ثلاثة انعطافات على شكل حرف Y، من السادس إلى الثامن، وهي على التوالي: انعطاف معكوس متمركز حول الثريونين 33، وانعطاف كلاسيكي متمركز حول الإيزولوسين 35، وانعطاف معكوس متمركز حول الفينيل ألانين 39. تتميز جميع روابط الهيدروجين في الانعطافات الثلاثة بتبادل بطيء لبروتونات الأميد (على عكس الانعطافات الأخرى). بروتون الأميد الوحيد ذو التبادل البطيء الذي لا يُفسَّر بروابط الهيدروجين المتفق عليها في أي عنصر من عناصر البنية الثانوية هو بروتون الجليسين 37 (الذي يرتبط برابطة هيدروجينية مع الثريونين 34 في إحدى البنى). تتميز هيئات روابط ثنائية الكبريتيد بين السيستين 1 والسيستين 15 وبين السيستين 8 والسيستين 20 بتحديد دقيق، ولها قيم Xss سالبة وموجبة على التوالي؛ أما الرابطتان الأخريان فلهما معاملات ترتيب أقل. النواة الكارهة للماء في RBX محدودة، وتتكون أساسًا من بقايا السيستين في عقدة ثنائية الكبريتيد والميثيونين 18 المدفون. تحتوي الحلقة 22-28 على بقايا غير قطبية واحدة، Ala23، وثلاثة أحماض أمينية عطرية، Tyr22 وTrp24 وTyr25، ويحيط بها Ile21 عند طرفها الأميني.ووجود التربتوفان 7 بالقرب من نهايته الكربوكسيلية، يجعل هذه المنطقة سطحًا غير قطبي هامًا على الجزيء. يتميز RBX بشحنة موجبة عالية، حيث يحتوي على حمض أرجينين واحد (في الموضع 5 من التسلسل) وستة أحماض ليسين (3، 4، 10، 19، 40، و41)، متوازنة فقط بواسطة حمض الجلوتاميك 12 وحمض الأسبارتيك 13. تشكل هذه الأحماض الأمينية المشحونة ثلاث مناطق على السطح. تتكون المنطقة A من الأحماض الأمينية المشحونة 3 و4 و5، والمنطقة B من الأحماض الأمينية 10 و12 و13 والنهاية الأمينية (بما في ذلك الجسور الملحية المحتملة بين ليسين 10 وجلوتاميك 12، وبين أسبارتيك 13 والنهاية الأمينية)، والمنطقة C من الأحماض الأمينية 19 و40 و41 والنهاية الكربوكسيلية. [ 2 ]

آلية العمل

يُعدّ سم دلتا أتراكوتوكسين مسؤولاً عن متلازمة التسمم التي قد تكون مميتة، والتي تُلاحظ بعد التسمم بسم عنكبوت الشبكة القمعية. تُحفّز سموم دلتا أتراكوتوكسين إطلاقًا تلقائيًا ومتكررًا لكمونات الفعل ، مما يؤدي إلى إطلاق مستمر للناقل العصبي أستيل كولين من النهايات العصبية الجسدية واللاإرادية. وينتج عن ذلك تباطؤ في تعطيل قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية، وتحول استقطابي زائد في اعتماد التنشيط على الفولتية. ويعود هذا التأثير إلى ارتباط معتمد على الفولتية بموقع مستقبل السم العصبي رقم 3، بطريقة مشابهة، ولكنها ليست مطابقة تمامًا، لسموم ألفا للعقارب وسموم شقائق النعمان البحرية. في سموم شقائق النعمان البحرية والعقارب، تُعدّ تركيبات السلاسل الجانبية المشحونة (وخاصة الكاتيونية) والكارهة للماء مهمة للارتباط بموقع مستقبلها (الموقع 3) على قناة الصوديوم. وينطبق الأمر نفسه على سم دلتا أتراكوتوكسين وسم فيرسوتوكسين (وهو نظير قريب لسم دلتا أتراكوتوكسين). يُظهر سم دلتا أتراكوتوكسين ثلاث بقع مشحونة متميزة على سطحه، بالإضافة إلى منطقة غير قطبية تتمركز حول الحلقة 22-28. قد تلعب هاتان السمتان البنيويتان دورًا في ارتباطه بقناة الصوديوم ذات البوابات الفولتية، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الأحماض الأمينية المهمة للتفاعل مع قناة الصوديوم، وذلك لبناء نموذج معقول لموقع ارتباطه. [ 2 ]

هندوسي

أتاح توفر السموم الاصطناعية للعلماء استكشاف النشاط البيولوجي لهذه السموم بشكل أعمق، مما أسفر عن ملاحظة أن سم d-ACTX-Ar1a يُسبب إطلاقًا متكررًا للنبضات العصبية وإطالة مدة جهد الفعل. وتُفسر هذه التأثيرات الأعراض السريرية التي تظهر بعد التسمم، كما تُسهم في فهم الأساس الجزيئي لتأثير هذا السم العصبي القوي على قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية.

في ظل ظروف تثبيت الجهد في خلايا العقدة الجذرية الظهرية، وُجد أن تأثيرات السم الاصطناعي على تيارات الصوديوم لم تكن مختلفة بشكل ملحوظ عن تلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا للسم الطبيعي. لم يكن للسم الطبيعي أو الاصطناعي d-ACTX-Ar1a أي تأثير على تيارات الصوديوم المقاومة لـ TTX، لكن كلاهما أحدث تعديلًا انتقائيًا قويًا لتيارات الصوديوم الحساسة لـ TTX، بما يتوافق مع تأثيراته على موقع مستقبل السم العصبي-3. يشمل ذلك إبطاء تعطيل قناة الصوديوم، وتحولًا استقطابيًا زائدًا في اعتماد التنشيط على الجهد، وتحولًا استقطابيًا زائدًا في تعطيل قناة الصوديوم في حالة الاستقرار.

يُسبب d-ACTX-Ar1a إطالةً في مدة جهد الفعل، مصحوبةً بإطلاق نبضات متكررة تلقائية، ولكنه لا يُزيل استقطاب جهد غشاء الراحة. وتُعزى التأثيرات على الجهاز العصبي اللاإرادي، بما في ذلك القيء، والتعرق الغزير، وسيلان اللعاب، والدمع، وارتفاع ضغط الدم الشديد الذي يتبعه انخفاض ضغط الدم، بالإضافة إلى تأثيره على الجهاز العصبي الجسدي الذي يُسبب ارتعاش العضلات وضيق التنفس، على الأرجح إلى إطلاق مفرط للناقلات العصبية. ولتحديد سطح ارتباط d-ACTX-Ar1a بقناة الصوديوم، يجب على العلماء تصنيع نظائر مع تغييرات مُختارة في الأحماض الأمينية. وستُساهم هذه الدراسات في رسم خريطة أكثر تفصيلًا للموقع 3، وهو موقع مستقبل السم العصبي على قناة الصوديوم، وستُوفر بيانات عن العلاقة بين التركيب والنشاط، وهي بيانات بالغة الأهمية لتحديد التأثيرات الخاصة بكل شعبة لهذا السم والأتراكوتوكسينات ذات الصلة. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

سمية

تتأثر سمية سم العنكبوت بجنسه. ويبدو أن سم ذكر عنكبوت الشبكة القمعية أقوى بست مرات من سم الأنثى، استنادًا إلى تحديد الحد الأدنى للجرعة المميتة. إضافةً إلى ذلك، تميل أنواع الحيوانات المختلفة إلى التفاعل مع السم بطرق متباينة. فعلى سبيل المثال، لا تتأثر الفئران والأرانب والقطط بلدغة أنثى عنكبوت الشبكة القمعية، بينما كانت لدغة الأنثى قاتلة لـ 20% من الفئران وخنازير غينيا. أما لدغة ذكر عنكبوت الشبكة القمعية، فقد أدت إلى نفوق جميع الفئران وخنازير غينيا تقريبًا. وعلى الرغم من أن سم الذكر يبدو أكثر فتكًا، إلا أن لدغاته تُسبب آثارًا طفيفة مؤقتة لدى الكلاب والقطط. ويبدو أن معظم الرئيسيات، بما في ذلك البشر، شديدة الحساسية لسم عنكبوت الشبكة القمعية. [ 7 ]

وُجد أن الجرعة المميتة الوسطية (LD50 ) لسم العناكب الذكر الخام في الفئران تبلغ 11.3  ملغم/كغم، بينما تبلغ 80  ملغم/كغم لسم العناكب الأنثى. أما قيمة LD50 لسم دلتا أتراكوتوكسين النقي المعزول من عنكبوت ذكر، فكانت 0.16  ملغم/كغم عند اختباره على فئران عمرها أقل من يومين. [ 8 ]

العلامات والأعراض

تكون لدغة عنكبوت سيدني القمعي مؤلمة في البداية، نظرًا لأنيابه الكبيرة ودرجة حموضة سمه. في حال عدم تلقي العلاج الفوري، قد تظهر الأعراض بعد عشر دقائق من اللدغة. [ 3 ] قد يحدث ارتفاع في ضغط الدم، يتبعه غالبًا انخفاض حاد في ضغط الدم وفشل في الدورة الدموية. تشمل الأعراض الأخرى ضيق التنفس ، وفي النهاية فشلًا تنفسيًا، وارتعاشًا عضليًا هيكليًا عامًا ، وسيلان اللعاب ، والدموع ، والتعرق، والغثيان، والقيء، والإسهال ، ووذمة رئوية ، وألمًا.

تُدرس مراحل التسمم بدقة في الرئيسيات، حيث تتشابه أعراضه إلى حد كبير مع أعراض البشر. في أول 25 دقيقة بعد التسمم، تحدث اضطرابات في التنفس، تتفاقم تدريجيًا. احتاجت بعض القرود إلى التنفس الاصطناعي. في البداية، انخفض ضغط الدم، ثم ارتفع بسرعة، وبعد ذلك انخفض تدريجيًا. بعد 40-100 دقيقة، حدث انخفاض حاد في ضغط الدم. بدأ إفراز الدموع بعد 6-15 دقيقة، وتلاه سيلان اللعاب. كانت هذه الأعراض في أشدها خلال 15-35 دقيقة بعد التسمم. بدأ ارتعاش العضلات الهيكلية بعد 8-10 دقائق، وبلغ ذروته بين 20 و45 دقيقة. ترافق ذلك مع ارتفاع في درجة حرارة الجسم.

أدى التسمم بسم الذكر إلى ظهور أعراض مشابهة في الغالب، على الرغم من تأخر ظهورها قليلاً. كما أن سم الأنثى يُسبب أعراضاً مشابهة، ولكنها أقل حدة بكثير. [ 9 ]

مضاد السموم

طُوِّر المصل المضاد للسم بواسطة فريق بقيادة ستروان ساذرلاند في مختبرات الكومنولث للأمصال (CSL) في ملبورن. ومنذ توفر المصل عام ١٩٨١، لم تُسجَّل أي وفيات نتيجة لدغات عناكب سيدني القمعية . في سبتمبر ٢٠١٢، أُفيد بنقص مخزون المصل، وطُلب من الجمهور اصطياد العناكب لاستخراج سمها. [ ١٠ ] يُستخرج السم من العناكب عن طريق مداعبة أنيابها برفق وجمع قطرات السم القاتلة. السم ضروري لإنتاج المصل. تتطلب جرعة واحدة من المصل حوالي ٧٠ عملية استخراج للسم من عنكبوت واحد.

يُحضّر مصل مضاد سموم عنكبوت الشبكة القمعية من بلازما الأرانب المُحصّنة بسم ذكر عنكبوت الشبكة القمعية ( Atrax robustus ). تحتوي كل قارورة من المنتج على 125 وحدة من المصل، مُعايرة لتحييد 1.25  ملغ من سم عنكبوت الشبكة القمعية. يحتوي المنتج أيضًا على الجليسين وبروتينات أخرى من بلازما الأرانب.

مضاد سم عنكبوت الشبكة القمعية هو غلوبولين مناعي مُنقّى (يتكون أساسًا من الغلوبولين المناعي G)، مُستخلص من بلازما الأرانب، ويحتوي على أجسام مضادة نوعية ضد المواد السامة الموجودة في سم عنكبوت الشبكة القمعية، Atrax robustus . وتشير الأدلة إلى فعالية هذا المضاد في علاج المرضى الذين تعرضوا للدغ من أنواع أخرى من عناكب الشبكة القمعية التابعة لجنس Hadronyche (المعروف سابقًا باسم Atrax ). [ 11 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 فليتشر جي آي، تشابمان بي إي، ماكاي جيه بي، هاودن إم إي، كينغ جي إف (نوفمبر 1997). "بنية الفيرسوتوكسين (دلتا-أتراكوتوكسين-Hv1) تُقدم رؤىً حول ارتباط السموم العصبية في الموقع 3 بقناة الصوديوم ذات البوابات الفولتية" . ستراكشر . 5 (11): 1525-35 . doi : 10.1016/S0969-2126(97)00301-8 . PMID 9384567 . 
  2. 1 2 3 4 بالاغي، ب.ك.، أليوود، د.، أليوود، ب.ف.، نورتون، ر.س. (ديسمبر 1997). "البنية الفراغية لسم روبوستوكسين، وهو سم عصبي قاتل من عنكبوت الشبكة القمعية أتراكس روبوستوس". رسائل FEBS . 419 ( 2-3 ): 191-196 . Bibcode : 1997FEBSL.419..191P . doi : 10.1016/S0014-5793(97)01452-X . PMID 9428632 . 
  3. 1 2 نيكلسون جي إم، غراودينز إيه (سبتمبر 2002). "العناكب ذات الأهمية الطبية في منطقة آسيا والمحيط الهادئ: الأتراكوتوكسين، واللاتروتوكسين، والسموم العصبية الأخرى ذات الصلة بالعناكب". علم الأدوية السريري والتجريبي وعلم وظائف الأعضاء . 29 (9): 785-94 . doi : 10.1046/j.1440-1681.2002.03741.x . PMID 12165044 . 
  4. ↑ PubChem. "Robustoxin" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26-03-2020 .
  5. ↑ نيكلسون، جي إم، ليتل، إم جيه، بيريني-ستراشان، إل سي (أبريل 2004). "بنية ووظيفة سموم دلتا-أتراكوتوكسين: سموم عصبية قاتلة تستهدف قناة الصوديوم ذات البوابات الفولتية". توكسيكون . 43 (5): 587-99 . Bibcode : 2004Txcn...43..587N . doi : 10.1016/j.toxicon.2004.02.006 . hdl : 10453/4628 . PMID 15066415 . 
  6. ↑ أليوود د، بيريني-ستراشان إل سي، بالاغي بي كيه، نورتون آر إس، نيكلسون جي إم، أليوود بي إف (نوفمبر 2003). "تخليق وتوصيف دلتا-أتراكوتوكسين-Ar1a، السم العصبي القاتل المستخلص من سم عنكبوت سيدني القمعي (Atrax robustus)". الكيمياء الحيوية . 42 (44): 12933-40 . doi : 10.1021/bi030091n . PMID 14596608 . 
  7. ↑ غوبتا، آر سي (2012). علم السموم البيطرية: المبادئ الأساسية والسريرية ( الطبعة الثانية). أمستردام: إلسيفير. ISBN  978-0-12-385927-3.
  8. ↑ شيوماك، د.د.، بالدو، ب.أ.، كارول، ب.ر.، هامبسون، ف.، هاودن، م.إ.، سكوروليس، أ. (1984). "دراسة مقارنة لخصائص ومكونات سموم عناكب الشبكة القمعية (أتراكس) السامة". الكيمياء الحيوية وعلم وظائف الأعضاء المقارن. ج، علم الأدوية وعلم السموم المقارن . 78 (1): 55-68 . doi : 10.1016/0742-8413(84)90048-3 . PMID 6146485 . 
  9. ↑ مايلشاران إي جيه، سبنس آي، شيوماك دي دي، كلاسينز آر، هاودن إم إي (1989). "تأثيرات روبوستوكسين، وهو ببتيد عصبي سام مستخلص من سم عنكبوت الشبكة القمعية الذكر (أتراكس روبوستوس)، على القرود المخدرة". توكسيكون . 27 (4): 481-92 . Bibcode : 1989Txcn...27..481M . doi : 10.1016/0041-0101(89)90211-0 . PMID 2728033 . 
  10. ↑ "دعوة عامة للإمساك بعنكبوت الشبكة القمعية" . 9 نيوز أستراليا. 3 سبتمبر 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 مايو 2020 .
  11. ↑ "مضاد سم عنكبوت الشبكة القمعية - معلومات المنتج" (ملف PDF) . شركة CSL المحدودة. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 21 أبريل 2013.