TFEB

عامل النسخ EB هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TFEB . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعدّ TFEB جينًا رئيسيًا لتكوين الليزوزومات . ^{[ 7 ]} وهو يُشفّر عامل نسخ يُنسّق التعبير عن الهيدرولازات الليزوزومية، والبروتينات الغشائية، والجينات المُشاركة في الالتهام الذاتي . ^{[ 7 ] [ 8 ]} عند استنفاد المغذيات وفي ظل ظروف تخزين الليزوزومات غير الطبيعية، كما هو الحال في أمراض تخزين الليزوزومات ، ينتقل TFEB من السيتوبلازم إلى النواة، مما يؤدي إلى تنشيط جيناته المستهدفة. ^{[ 7 ] [ 8 ]} يُحفّز الإفراط في التعبير عن TFEB في الخلايا المُستزرعة تكوين الليزوزومات، والإخراج الخلوي، والالتهام الذاتي. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

في العدوى البكتيرية، يؤدي تحفيز فوسفات ثنائي نيوكليوتيد أدينين حمض النيكوتينيك (NAADP) لتدفق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ من الليزوزومات وتفعيل عامل النسخ TFEB إلى زيادة التعبير عن السيتوكينات الالتهابية . ^{[ 10 ]} وقد أدى فرط التعبير عن TFEB بوساطة الفيروسات في النماذج الخلوية والفأرية لاضطرابات التخزين الليزوزومي ، وفي الأمراض التنكسية العصبية الشائعة مثل داء هنتنغتون وباركنسون وألزهايمر ، إلى التخلص من الجزيئات المتراكمة داخل الخلايا وإنقاذ الأعراض المرضية. ^{[ 7 ] [ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} يتم تنشيط TFEB بواسطة PGC1-alpha ، ويعزز تقليل تراكم بروتين هنتنغتون (htt) والسمية العصبية في نموذج فأري لداء هنتنغتون. ^{[ 14 ]}

وُجد أن فرط التعبير عن جين TFEB موجود لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية وسرطان البنكرياس، وقد ثبت أنه يعزز تكوّن الأورام عن طريق تحفيز إشارات ورمية متنوعة. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

يؤدي التنشيط المستمر لـ TFEB، بسبب طفرات FLCN، إلى تكوين الأكياس الكلوية والأورام في متلازمة بيرت-هوغ-دوبيه . ^{[ 18 ]}

يتم تثبيط التموضع النووي ونشاط TFEB عن طريق فسفرة السيرين بواسطة mTORC1 وكينيز الإشارة الخارجية المنظمة 2 ( ERK2 ). ^{[ 8 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

يحدث فسفرة mTORC1 لبروتين TFEB على سطح الليزوزوم، حيث يتمركز كلاهما هناك من خلال التفاعل مع بروتينات Rag GTPases. ثم يُحتفظ ببروتين TFEB المفسفر في السيتوسول من خلال التفاعل مع بروتينات 14-3-3 . ^{[ 20 ] [ 22 ] [ 21 ]} تتفاعل هذه الكينازات مع مستويات المغذيات خارج الخلوية، مما يشير إلى وجود تنسيق في تنظيم الالتهام الذاتي وتكوين الليزوزومات، وشراكة بين عضيتين خلويتين متميزتين. ^{[ 8 ]} يؤدي نقص المغذيات إلى إزالة فسفرة TFEB وانتقاله لاحقًا إلى النواة عبر فوسفاتاز الكالسينيورين. ^{[ 23 ]}

يتم نقل بروتين TFEB من النواة بواسطة CRM1 ويعتمد ذلك على الفسفرة. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

يُعدّ TFEB أيضًا هدفًا لبروتين كيناز AKT/PKB . ^{[ 26 ]} يقوم AKT/PKB بفسفرة TFEB عند السيرين 467، مما يمنع انتقاله إلى النواة. ^{[ 26 ]} يؤدي التثبيط الدوائي لـ AKT/PKB إلى تنشيط TFEB، وتعزيز تكوين الليزوزومات والالتهام الذاتي، وتحسين الحالة المرضية العصبية في نماذج الفئران المصابة بداء باتن اليفعي ومتلازمة سانفيليبو من النوع B. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

يتم تنشيط TFEB في الخلايا التي تفتقر إلى Trex1 عن طريق تثبيط نشاط mTORC1 ، مما يؤدي إلى توسع الحيز الليزوزومي. ^{[ 28 ]}