مستقبل فاس

مستقبل فاس ، المعروف أيضًا باسم فاس ، أو فاس آر ، أو مستضد موت الخلايا المبرمج 1 ( APO-1 أو APT )، أو عنقود التمايز 95 ( CD95 )، أو العضو 6 من عائلة مستقبلات عامل نخر الورم ( TNFRSF6 )، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين FAS . ^{[ 5 ] [ 6 ]} تم التعرف على فاس لأول مرة باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة تم إنتاجه عن طريق تحصين الفئران بسلالة خلايا FS-7. ومن هنا، فإن اسم فاس مشتق من FS -7، وهو مستضد سطحي مرتبط . ^{[ 7 ]}

يُعد مستقبل فاس مستقبلًا للموت الخلوي على سطح الخلايا، ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج ( الاستماتة ) عند ارتباطه بالرابط الخاص به، وهو رابط فاس (FasL). وهو أحد مساري الاستماتة، والآخر هو المسار الميتوكوندري . ^{[ 8 ]}

يقع جين مستقبل FAS على الذراع الطويلة للكروموسوم 10 (10q24.1) لدى البشر، وعلى الكروموسوم 19 لدى الفئران. يقع هذا الجين على الشريط الموجب ( شريط واتسون )، ويبلغ طوله 25255 قاعدة، مُنظمًا في تسعة إكسونات تُشفّر البروتين. توجد تسلسلات مُشابهة مُرتبطة تطوريًا ( متماثلة ) ^{[ 9 ]} في مُعظم الثدييات .

أشارت تقارير سابقة إلى وجود ما يصل إلى ثمانية متغيرات تضفيرية، تُترجم إلى سبعة أشكال بروتينية. يُطلق على مستقبل فاس المُحفز للاستماتة اسم الشكل البروتيني 1، وهو بروتين غشائي من النوع 1. العديد من الأشكال البروتينية الأخرى هي أنماط فردانية نادرة ترتبط عادةً بحالة مرضية. مع ذلك، يُعد شكلان بروتينيان، هما الشكل المرتبط بالغشاء المُحفز للاستماتة والشكل الذائب، منتجات طبيعية، ويتم تنظيم إنتاجهما عبر التضفير البديل بواسطة البروتين الرابط للحمض النووي الريبي السام للخلايا TIA1 . ^{[ 10 ]}

يتكون بروتين Fas الناضج من 319 حمضًا أمينيًا، ويبلغ وزنه الجزيئي المتوقع 48 كيلودالتون، وينقسم إلى ثلاثة نطاقات: نطاق خارج خلوي ، ونطاق عبر غشائي ، ونطاق سيتوبلازمي. يحتوي النطاق خارج الخلوي على 157 حمضًا أمينيًا وهو غني ببقايا السيستين . أما النطاق عبر الغشائي فيحتوي على 17 حمضًا أمينيًا، بينما يحتوي النطاق السيتوبلازمي على 145 حمضًا أمينيًا. تشفر الإكسونات من 1 إلى 5 المنطقة خارج الخلوية، بينما يشفر الإكسون 6 المنطقة عبر الغشائية، وتشفر الإكسونات من 7 إلى 9 المنطقة داخل الخلوية.

يشكّل بروتين فاس معقد الإشارة المحفز للموت (DISC) عند ارتباطه بالرابط. يؤدي ارتباط ثلاثي فاس المرتبط بالغشاء على سطح خلية مجاورة إلى تكوين متعددات من فاس. لم يتم التحقق من صحة الدراسات الحديثة التي أشارت إلى تكوين ثلاثيات من فاس. اقترحت نماذج أخرى تكوين متعددات تصل إلى 5-7 جزيئات من فاس في معقد الإشارة المحفز للموت. ^{[ 11 ]} يُحاكي هذا الحدث أيضًا ارتباط جسم مضاد مُنشط لفاس، على الرغم من أن بعض الأدلة تشير إلى أن إشارة الاستماتة الخلوية التي يحفزها الجسم المضاد غير موثوقة في دراسة إشارات فاس. ولذلك، تم استخدام عدة طرق مبتكرة لتكوين ثلاثيات من الجسم المضاد لأغراض البحث المختبري.

بعد تجمع نطاق الموت (DD)، يتم استيعاب معقد المستقبلات داخل الخلية عبر آلية الإندوسومات . وهذا يسمح لجزيء المحول FADD بالارتباط بنطاق الموت الخاص بـ Fas من خلال نطاق الموت الخاص به. ^{[ 12 ]}

يحتوي بروتين FADD أيضًا على نطاق مُؤثِّر للموت (DED) بالقرب من طرفه الأميني، ^{[ 13 ]} مما يُسهِّل ارتباطه بنطاق DED الخاص بإنزيم FLICE (إنزيم تحويل الإنترلوكين-1 بيتا الشبيه بـ FADD)، والذي يُشار إليه عادةً باسم كاسبيز-8 . يستطيع FLICE بعد ذلك التنشيط الذاتي من خلال الانقسام البروتيني إلى وحدتين فرعيتين p10 وp18، تُشكِّل وحدتان من كلٍّ منهما الإنزيم النشط رباعي الوحدات غير المتجانس. ثم يُحرَّر كاسبيز-8 النشط من مُركَّب إشارات الموت (DISC) إلى السيتوسول، حيث يقوم بقطع كاسبيزات مُؤثِّرة أخرى، مما يؤدي في النهاية إلى تحلُّل الحمض النووي، وتكوُّن نتوءات غشائية، وغيرها من العلامات المميزة للاستماتة الخلوية.

أظهرت الدراسات الحديثة أن بروتين فاس (Fas) يعزز نمو الأورام، إذ غالبًا ما ينخفض ​​مستواه أو تصبح الخلايا مقاومة للاستماتة الخلوية أثناء تطور الورم. وتعتمد الخلايا السرطانية عمومًا، بغض النظر عن حساسيتها للاستماتة الخلوية بواسطة فاس، على نشاطه المستمر. ويتم تحفيز هذا النشاط بواسطة ربيطة فاس التي تنتجها الخلايا السرطانية لتحقيق النمو الأمثل. ^{[ 14 ]}

على الرغم من أن Fas قد ثبت أنه يعزز نمو الورم في نماذج الفئران المذكورة أعلاه، إلا أن تحليل قاعدة بيانات جينوم السرطان البشري كشف أن FAS لا يتم تضخيمه بشكل كبير في مجموعة بيانات مكونة من 3131 ورمًا (FAS ليس جينًا ورميًا )، ولكنه يتم حذفه بشكل كبير في مجموعة البيانات الكاملة لهذه الأورام الـ 3131، ^{[ 15 ]} مما يشير إلى أن FAS يعمل كمثبط للورم في البشر.

في الخلايا المستنبتة، يحفز FasL أنواعًا مختلفة من موت الخلايا السرطانية المبرمج عبر مستقبل Fas. في نماذج الفئران المصابة بسرطان القولون المُستحث بواسطة AOM-DSS وسرطان الأنسجة الرخوة المُستحث بواسطة MCA، ثبت أن Fas يعمل كمثبط للورم. ^{[ 16 ]} علاوة على ذلك، يتوسط مستقبل Fas أيضًا السمية الخلوية المضادة للورم بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTL) الخاصة بالورم. ^{[ 17 ]} بالإضافة إلى السمية الخلوية المضادة للورم بواسطة CTL والموصوفة جيدًا، نُسب إلى Fas وظيفة مميزة - وهي تحفيز موت الخلايا السرطانية المجاورة حتى بين الخلايا غير المُعبرة عن المستضد المتوافق (الخلايا المجاورة). وُصف قتل الخلايا المجاورة بواسطة CTL من قِبل مختبر فليشر في عام 1986 ^{[ 18 ]} ، ونُسب لاحقًا إلى التحلل الخلوي بوساطة Fas في المختبر بواسطة معهد أوستن للأبحاث، مختبر السمية الخلوية. ^{[ 19 ]} في الآونة الأخيرة، تم إثبات قتل الخلايا السرطانية المجاورة بواسطة فاس في الجسم الحي من خلال برنامج العلاج المناعي للأورام اللمفاوية في كلية طب ماونت سيناي باستخدام الخلايا التائية والخلايا التائية المعدلة وراثيًا ، ^{[ 20 ]} على غرار العمل المختبري الإضافي باستخدام الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية الذي تم إجراؤه في شركة أمجن . ^{[ 21 ]}

تشير بعض التقارير إلى أن مسار Fas الخارجي كافٍ لتحفيز موت الخلايا المبرمج الكامل في أنواع معينة من الخلايا عبر تجميع مُركّب إشارات الموت (DISC) وتفعيل كاسبيز-8 لاحقًا. تُعرف هذه الخلايا بالخلايا من النوع الأول، وتتميز بعدم قدرة أعضاء عائلة Bcl-2 المضادة للموت المبرمج (وتحديدًا Bcl-2 وBcl-xL) على الحماية من الموت المبرمج بوساطة Fas. تشمل الخلايا من النوع الأول H9 وCH1 وSKW6.4 وSW480، وجميعها من سلالات الخلايا الليمفاوية باستثناء الأخيرة، التي تنتمي إلى سلالة سرطان غدي قولوني. مع ذلك، توجد أدلة على وجود تداخل بين المسارين الخارجي والداخلي في سلسلة إشارات Fas.

في معظم أنواع الخلايا، يحفز الكاسبيز-8 انقسام بروتين BH3-only المحفز للموت الخلوي المبرمج Bid إلى شكله المبتور، tBid. ترتبط أعضاء BH3-only من عائلة Bcl-2 حصريًا بأعضاء العائلة المضادة للموت الخلوي المبرمج ( Bcl-2 ، Bcl-xL )، مما يسمح لـ Bak و Bax بالانتقال إلى الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، وبالتالي زيادة نفاذيته وتسهيل إطلاق البروتينات المحفزة للموت الخلوي المبرمج مثل السيتوكروم c وSmac/DIABLO، وهو مضاد لمثبطات بروتينات الموت الخلوي المبرمج (IAPs).

وقد ثبت أن مستقبل فاس يتفاعل مع:

• كاسبيز 8 ، ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}
• كاسبيز 10 ، ^{[ 25 ]}
• CFLAR ، ^{[ 23 ] [ 24 ]}
• FADD ، ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}
• ربيطة فاس ، ^{[ 22 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}
• PDCD6 ، ^{[ 33 ]} و
• المعدل الصغير المرتبط باليوبيكويتين 1. ^{[ 34 ] [ 35 ]}

• مستقبل FAS+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P25445 (عضو العائلة الفائقة لمستقبل عامل نخر الورم البشري 6) في PDBe-KB .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P25446 (عضو العائلة الفائقة لمستقبل عامل نخر الورم في الفئران 6) في PDBe-KB .