مستقبلات الخلايا التائية، العلاج بالخلايا التائية

العلاج بالخلايا التائية المُستحثة بمستقبلات الخلايا التائية ( TCR-T ) هو نوع من العلاج بالخلايا التائية المُتبناة يستهدف بعض أنواع السرطان. يعتمد هذا العلاج على استخدام مستقبلات الخلايا التائية (TCR) وإعادة توجيهها ضد مستضدات محددة، مثل مستضدات الأورام. ^{[ 1 ]} تتكون مستقبلات الخلايا التائية من سلاسل ببتيدية ألفا وبيتا، وهي عبارة عن ثنائيات غير متجانسة، تتعرف على جزيئات عديد الببتيد المعروضة بواسطة معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) . ^{[ 2 ]} على عكس العلاج بالخلايا التائية المُستحثة بمستقبلات الخلايا التائية (CAR-T)، الذي يستخدم مستضدات سطح الخلية، يستطيع العلاج بالخلايا التائية المُستحثة بمستقبلات الخلايا التائية التعرف على مجموعة أكبر من أجزاء المستضدات داخل الخلايا الموجودة على معقد التوافق النسيجي الرئيسي. مع ذلك، يعتمد هذا العلاج على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي، مما يحد من فعاليته. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]}

يُعد مستقبل الخلايا التائية (TCR) لكل خلية تائية خاصًا بمستضد واحد، ويقع على سطح الخلية التائية. تتميز مستقبلات الخلايا التائية البشرية بانخفاض نسبي في انجذابها لمستضدات الأورام، مما يجعلها غير قادرة على التعرف على الخلايا السرطانية وقتلها بفعالية. أما الخلية التائية المُعدلة، فتتمتع بانجذاب أعلى بكثير، مما يُعزز قدرتها على التعرف على الخلايا السرطانية وزيادة انجذابها. ^{[ 3 ]}

كان مايكل شتاينميتز أول من نقل جينات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) عبر الخلايا التائية. ثم تعرفت الخلية التائية المتلقية على مستضد مختلف، مما مكن من استخدام هذه الخلايا لاستهداف المستضدات غير السطحية. ^{[ 3 ]}

أجرت إحدى التجارب السريرية تعديلات على عدة أحماض أمينية، مما زاد من ألفة الخلايا التائية لبروتين سرطان الخلايا الحرشفية المريئية في نيويورك (NY-ESO-1). استُخدم مستقبل الخلايا التائية هذا لمهاجمة أنواع السرطان التي تُفرط في التعبير عن NY-ESO-1، مثل الورم النخاعي المتعدد . وقد أظهر 80% من مرضى الورم النخاعي المتعدد استجابة سريرية جيدة على الأقل، بينما حقق 70% منهم استجابة كاملة أو شبه كاملة. ^{[ 3 ]}

في عام 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار أفاميتريسجين أوتوليوسيل (تيسيلرا) كأول علاج TCR-T لعلاج ساركوما الزليل . ^{[ 5 ]}

يتم تحديد المستضدات المستهدفة المناسبة عن طريق الطرح. في البداية، يتم تحديد المجموعة الكاملة من المستضدات التي تعرضها الخلايا السرطانية. بعد ذلك، يتم استبعاد تلك التي تعرضها الخلايا الطبيعية، بحيث لا يتبقى سوى تلك الخاصة بالخلايا السرطانية. ثم تُستخدم مكتبة عرض العاثيات لمستقبلات الخلايا التائية (TCR) لاختيار مستقبلات الخلايا التائية ذات الألفة والنوعية العالية. ويراقب اختبار السلامة قبل السريري التأثيرات الجانبية والتفاعلات المتبادلة. ^{[ 3 ]}

أظهرت بعض الدراسات إمكانية تحديد مستنسخات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) من الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) أو مستنسخات الخلايا التائية الأخرى لدى المرضى. ثم تُختار مستنسخات الخلايا التائية المعزولة بناءً على تفاعلها مع أنواع خلايا محددة. بعد ذلك، يُمكن تحديد تسلسل مستقبلات الخلايا التائية ، وتصميم بنية الحمض النووي (DNA) استنادًا إلى هذا التسلسل. ثم تُنقل بنية الحمض النووي (DNA) إلى الخلايا التائية باستخدام الفيروسات أو التحفيز الكهربائي لتحقيق التعبير المطلوب عن مستقبلات الخلايا التائية، وذلك لإعادة برمجة الخلايا التائية ضد أنواع الخلايا المطلوبة. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

تشمل التحديات اختيار الهدف، وتحديد مستقبلات الخلايا التائية، وفحص الألفة، والسلامة، والوقت، والتكلفة. ^{[ 3 ]}

معظم الأهداف محدودة بفئة معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC).

قد يؤدي التهجين (عدم التطابق) بين السلاسل الخارجية والداخلية إلى التعرف الضار على المستضدات الذاتية، مما يُسبب داء الطعم ضد المضيف . كما أن زيادة الألفة تُشكل خطر الاستهداف الخاطئ.

يبدو أن الأورام النخاعية الخبيثة مؤهلة، ولكن لم يتم تحديد المستضدات المناسبة. تشمل الدراسات المنشورة ومستضداتها المستهدفة ما يلي:

• سرطان الدم النخاعي الحاد (WT1)

الأورام الصلبة:

في الأورام الصلبة، يكون الحقن الموضعي أكثر فعالية من إعطاء الدواء عن طريق الحقن الوريدي، مثل حقن الخلايا التائية في السائل النخاعي في أورام الدماغ. تشمل الدراسات المنشورة ما يلي:

• سرطان المريء (MAGE-E4)
• سرطان القولون والمستقيم النقيلي (TGFβII)
• الورم الميلانيني النقيلي (Gp100)
• الورم الميلانيني النقيلي/الخبيث (MAGE-A3)
• الورم الميلانيني النقيلي (MART-1)
• سرطان الخلايا الزلالية/ الورم الميلانيني النقيلي (NY-ESO-1)
• الورم النخاعي المتعدد (NY-ESO-1)