مستقبلات الخلايا التائية

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

يؤدي عرض المستضد إلى تحفيز الخلايا التائية لتصبح إما خلايا CD8+ "سامة" أو خلايا CD4+ "مساعدة" .

مستقبلات الخلايا التائية ( TCR ) هي مُركّب بروتيني يقع على سطح الخلايا التائية (وتُسمى أيضًا الخلايا اللمفاوية التائية). [ 1 ] وهي مسؤولة عن التعرّف على أجزاء من المستضد على شكل ببتيدات مرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). يتميز الارتباط بين مستقبلات الخلايا التائية وببتيدات المستضد بانخفاض تقاربه نسبيًا ، وهو ارتباط مُتكرر بيولوجيًا (أي أن العديد من مستقبلات الخلايا التائية تتعرّف على نفس ببتيد المستضد، والعديد من ببتيدات المستضد تتعرّف عليها نفس مستقبلات الخلايا التائية). [ 2 ]

يتكون مستقبل الخلايا التائية (TCR) من سلسلتين بروتينيتين مختلفتين (أي أنه ثنائي غير متجانس ). في البشر، يتكون مستقبل الخلايا التائية في 95% من الخلايا التائية من سلسلة ألفا (α) وسلسلة بيتا (β) (مشفرتان بواسطة الجينين TRA و TRB على التوالي)، بينما يتكون في 5% من الخلايا التائية من سلسلتي غاما ودلتا (γ/δ) (مشفرتان بواسطة الجينين TRG و TRD على التوالي). تتغير هذه النسبة خلال التطور الجنيني وفي الحالات المرضية (مثل سرطان الدم ). كما أنها تختلف بين الأنواع. تم تحديد مواقع الجينات المتماثلة للمواقع الأربعة في أنواع مختلفة. [ 3 ] [ 4 ] يمكن لكل موقع أن ينتج مجموعة متنوعة من عديدات الببتيد ذات مناطق ثابتة ومتغيرة. [ 3 ]

عندما يرتبط مستقبل الخلايا التائية (TCR) بالببتيد المستضدي وجزيء التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، يتم تنشيط الخلية اللمفاوية التائية عبر نقل الإشارة (أي سلسلة من الأحداث الكيميائية الحيوية التي تتوسطها الإنزيمات المرتبطة، والمستقبلات المساعدة، وجزيئات التكيف المتخصصة، وعوامل النسخ المنشطة أو المحررة ). وبناءً على آلية التنشيط الأولية للمستقبل، يُصنف مستقبل الخلايا التائية (TCR) ضمن عائلة مستقبلات التيروزين المفسفرة غير المحفزة (NTRs). [ 5 ]

تاريخ

في عام 1982، اكتشف جيمس ب. أليسون، الحائز على جائزة نوبل ، لأول مرة مستضدًا سطحيًا للخلايا التائية يُعبَّر عنه بشكل استنساخي في سرطان الغدد الليمفاوية التائية لدى الفئران. [ 6 ] وفي عام 1983، حدد إليس راينهيرز لأول مرة بنية مستقبلات الخلايا التائية البشرية باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للنمطية لاستنساخات الخلايا التائية، مدعومًا بدراسات أُجريت على الفئران من قِبل فيليبا ماراك وجون كابلر . [ 7 ] [ 8 ] ثم، في عام 1984، حدد تاك واه ماك [ 9 ] ومارك م. ديفيس [ 10 ] استنساخات الحمض النووي المكمل (cDNA) التي تشفر مستقبلات الخلايا التائية البشرية والفأرية على التوالي. سمحت هذه النتائج بالكشف عن كيان وبنية مستقبلات الخلايا التائية، التي كانت تُعرف سابقًا باسم "الكأس المقدسة لعلم المناعة". وقد مكّن هذا العلماء من جميع أنحاء العالم من إجراء دراسات على مستقبلات الخلايا التائية، مما أدى إلى دراسات مهمة في مجالات العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا ( CAR-T) ، والعلاج المناعي للسرطان ، وتثبيط نقاط التفتيش المناعية .

الخصائص الهيكلية

مستقبل الخلايا التائية (TCR) هو بروتين ثنائي الوحدات مرتبط بالغشاء بروابط ثنائية الكبريتيد، ويتكون عادةً من سلسلتي ألفا (α) وبيتا (β) شديدتي التغير، ويُعبَّر عنهما كجزء من مُركَّب مع جزيئات سلسلة CD3 الثابتة . تُسمى الخلايا التائية التي تُعبِّر عن هذا المستقبل بالخلايا التائية α:β (أو αβ)، على الرغم من أن نسبة قليلة من الخلايا التائية تُعبِّر عن مستقبل بديل، يتكون من سلسلتي غاما (γ) ودلتا (δ) متغيرتين، وتُسمى الخلايا التائية γδ . [ 11 ]

تتكون كل سلسلة من نطاقين خارج خلويين: منطقة متغيرة (V) ومنطقة ثابتة (C)، وكلاهما من نطاقات عائلة الغلوبولين المناعي (IgSF) التي تشكل صفائح بيتا متوازية عكسيًا . تقع المنطقة الثابتة بالقرب من غشاء الخلية، تليها منطقة عابرة للغشاء وذيل سيتوبلازمي قصير، بينما ترتبط المنطقة المتغيرة بمركب الببتيد/MHC.

يحتوي النطاق المتغير لكل من السلسلة ألفا والسلسلة بيتا لمستقبلات الخلايا التائية على ثلاث مناطق شديدة التغير أو مناطق محددة للتكامل (CDRs). كما توجد منطقة إضافية شديدة التغير على السلسلة بيتا (HV4) لا تتلامس عادةً مع المستضد، وبالتالي لا تُعتبر منطقة محددة للتكامل. [ 12 ]

تقع البقايا في هذه المجالات المتغيرة في منطقتين من مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، عند نقطة التقاء سلسلتي ألفا وبيتا، وفي منطقة إطار سلسلة بيتا التي يُعتقد أنها قريبة من معقد نقل الإشارة CD3. [ 13 ] يُعد CDR3 هو CDR الرئيسي المسؤول عن التعرف على المستضد المُعالَج ، على الرغم من أن CDR1 لسلسلة ألفا قد ثبت أيضًا أنه يتفاعل مع الجزء الطرفي الأميني من الببتيد المستضدي، بينما يتفاعل CDR1 لسلسلة بيتا مع الجزء الطرفي الكربوكسيلي من الببتيد .

يُعتقد أن CDR2 يتعرف على MHC. لا يُعتقد أن HV4 من السلسلة β يشارك في التعرف على المستضد كما هو الحال في CDRs الكلاسيكية، ولكن ثبت أنه يتفاعل مع المستضدات الفائقة . [ 14 ]

يتكون المجال الثابت لمستقبلات الخلايا التائية من تسلسلات ربط قصيرة حيث يشكل بقايا السيستين روابط ثنائية الكبريتيد، والتي تشكل رابطًا بين السلسلتين.

يُعد مستقبل الخلايا التائية (TCR) عضوًا في عائلة البروتينات المناعية الفائقة، وهي مجموعة كبيرة من البروتينات التي تشارك في الارتباط والتعرف والالتصاق؛ وقد سُميت هذه العائلة نسبةً إلى الأجسام المضادة (المعروفة أيضًا باسم الغلوبولينات المناعية). يشبه مستقبل الخلايا التائية نصف جسم مضاد يتكون من سلسلة ثقيلة واحدة وسلسلة خفيفة واحدة، باستثناء أن السلسلة الثقيلة تفتقر إلى الجزء البلوري (Fc). تتشابك الوحدتان الفرعيتان الرئيسيتان لمستقبل الخلايا التائية (سلسلتا ألفا وبيتا) معًا. وتُعد الوحدتان الفرعيتان CD3 وزيتا ضروريتين لنقل الإشارة. يُشابه تفاعل معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) مع مستقبل الخلايا التائية (TCR) وCD3 وظيفيًا تفاعل المستضد (Ag) مع الغلوبولين المناعي (Ig) ومستقبل Fc (FcR) في خلايا الدم البيضاء النخاعية، وتفاعل المستضد مع الغلوبولين المناعي (Ag) وCD79 في خلايا الدم البائية.

توليد تنوع مستقبلات الخلايا التائية

تتشابه آلية توليد تنوع مستقبلات الخلايا التائية (TCR) مع آلية توليد تنوع الأجسام المضادة ومستقبلات مستضدات الخلايا البائية . وينشأ هذا التنوع بشكل رئيسي من إعادة التركيب الجيني للأجزاء المشفرة في الحمض النووي (DNA) داخل الخلايا التائية الجسدية، وذلك عبر إعادة تركيب V(D)J الجسدية باستخدام إنزيمات إعادة التركيب RAG1 و RAG2 . وعلى عكس الغلوبولينات المناعية، لا تخضع جينات TCR للطفرات الجسدية المفرطة ، ولا تُنتج الخلايا التائية إنزيم سيتيدين دياميناز المُحفز بالتنشيط (AID). وتُعد عملية إعادة التركيب التي تُنتج التنوع في مستقبلات الخلايا البائية ( BCR ) ( الأجسام المضادة ) ومستقبلات الخلايا التائية (TCR) فريدة من نوعها في الخلايا اللمفاوية (الخلايا التائية والبائية) خلال المراحل المبكرة من تطورها في الأعضاء اللمفاوية الأولية ( الغدة الزعترية للخلايا التائية، ونخاع العظم للخلايا البائية).

يمتلك كل مستقبل للخلايا التائية المعاد تركيبه خصوصية فريدة تجاه المستضد ، والتي تحددها بنية موقع ارتباط المستضد المتكون من السلاسل α و β في حالة الخلايا التائية αβ أو السلاسل γ و δ في حالة الخلايا التائية γδ. [ 15 ]

  • يتم توليد سلسلة ألفا TCR عن طريق إعادة تركيب VJ ، بينما يتم توليد سلسلة بيتا عن طريق إعادة تركيب VDJ (كلاهما يتضمن ربطًا عشوائيًا لقطاعات الجينات لتوليد سلسلة TCR الكاملة).
  • وبالمثل، فإن توليد سلسلة TCR غاما يتضمن إعادة تركيب VJ، في حين أن توليد سلسلة TCR دلتا يحدث عن طريق إعادة تركيب VDJ.

يتوافق تقاطع هذه المناطق المحددة (V و J لسلسلة ألفا أو جاما؛ V و D و J لسلسلة بيتا أو دلتا) مع منطقة CDR3 المهمة للتعرف على الببتيد / MHC (انظر أعلاه).

إن الجمع الفريد للقطاعات في هذه المنطقة، إلى جانب الإضافات النيوكليوتيدية المتناظرة والعشوائية (التي تسمى على التوالي "P-" و "N-")، هو ما يفسر التنوع الأكبر في خصوصية مستقبلات الخلايا التائية للببتيدات المستضدية المعالجة.

وفي وقت لاحق أثناء التطور، يمكن إعادة تحرير حلقات CDR الفردية لمستقبلات الخلايا التائية في المحيط خارج الغدة الزعترية عن طريق إعادة تنشيط المؤتلفات باستخدام عملية تسمى مراجعة (تحرير) مستقبلات الخلايا التائية وتغيير خصوصيتها المستضدية.

معقد مستقبلات الخلايا التائية

في الغشاء البلازمي، ترتبط سلسلتا مستقبلات الخلايا التائية (TCR) α و β بستة بروتينات محوِّلة إضافية لتشكيل مُركَّب ثماني. يحتوي هذا المُركَّب على سلسلتي α و β، اللتين تُشكِّلان موقع ارتباط الليجاند، ووحدات الإشارة CD3 δ و CD3γ و CD3ε و CD3ζ بنسبة قياس العناصر TCR α β - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ. تُشكِّل البقايا المشحونة في النطاق عبر الغشائي لكل وحدة فرعية تفاعلات قطبية تسمح بتجميع المُركَّب بشكل صحيح ومستقر. [ 16 ] الذيل السيتوبلازمي لمستقبلات الخلايا التائية قصير جدًا، ولذلك فإن بروتينات CD3 المحوِّلة التي تحتوي على وحدات الإشارة ضرورية لنقل الإشارة من مستقبلات الخلايا التائية المُنشَّطة إلى داخل الخلية.

تُعدّ بقايا التيروسين في الذيل السيتوبلازمي لبروتينات التكييف هذه، والتي يمكن فسفرتها عند ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) بجزيء معقد الببتيد-جزيء التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC)، من أنماط الإشارة المشاركة في إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR). تقع بقايا التيروسين ضمن تسلسل محدد من الأحماض الأمينية، وهو النمط المميز Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I)، حيث تشير Y وL وI إلى بقايا التيروسين والليوسين والإيزوليوسين على التوالي، بينما يشير x إلى أي حمض أميني، ويشير الرقم السفلي 6-8 إلى تسلسل يتراوح طوله بين 6 و8 أحماض أمينية. يُعدّ هذا النمط شائعًا جدًا في مستقبلات التنشيط التابعة لعائلة مستقبلات التيروسين المفسفرة غير المحفزة (NTR)، ويُشار إليه باسم نمط تنشيط مستقبلات المناعة القائم على التيروسين (ITAM). [ 5 ] يحتوي كل من CD3δ وCD3γ وCD3ε على نمط ITAM واحد، بينما يحتوي CD3ζ على ثلاثة أنماط ITAM. يحتوي مركب مستقبلات الخلايا التائية (TCR) إجمالاً على 10 وحدات ITAM. [ 16 ] تعمل وحدات ITAM المفسفرة كموقع ارتباط لمجالات SH2 للبروتينات التي يتم تجنيدها بشكل إضافي.

التمييز بين المستضدات

مستقبلات الخلايا التائية المرتبطة بـ MHC I و MHC II

تُعبّر كل خلية تائية عن مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) المستنسخة التي تتعرف على ببتيد محدد مُحمّل على جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC)، إما على معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية على سطح الخلايا العارضة للمستضد، أو على معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على أي نوع آخر من الخلايا. [ 17 ] ومن السمات الفريدة للخلايا التائية قدرتها على التمييز بين الببتيدات المُشتقة من الخلايا السليمة الداخلية والببتيدات المُشتقة من الخلايا الغريبة أو غير الطبيعية (مثل الخلايا المصابة أو السرطانية) في الجسم. [ 18 ] لا تُميّز الخلايا العارضة للمستضد بين الببتيدات الذاتية والغريبة، وعادةً ما تُعبّر عن عدد كبير من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي الذاتية على سطحها، وعدد قليل فقط من أي جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي الغريبة. على سبيل المثال، تحتوي الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية على 8-46 جزيء معقد توافق نسيجي رئيسي خاص بفيروس نقص المناعة البشرية فقط، مقارنةً بـ 100,000 جزيء معقد توافق نسيجي رئيسي إجمالي لكل خلية. [ 19 ] [ 20 ]

نظرًا لأن الخلايا التائية تخضع لعملية انتقاء إيجابي في الغدة الزعترية، فهناك تقارب ملحوظ بين معقدات الببتيد-MHC الذاتية ومستقبلات الخلايا التائية. ومع ذلك، لا ينبغي تنشيط إشارات مستقبلات الخلايا التائية بواسطة معقدات الببتيد-MHC الذاتية، بحيث تتجاهل الخلايا التائية الخلايا السليمة الداخلية. ولكن، عندما تحتوي هذه الخلايا نفسها على كميات ضئيلة من معقدات الببتيد-MHC المشتقة من مسببات الأمراض، يجب تنشيط الخلايا التائية وبدء الاستجابات المناعية. تُعرف قدرة الخلايا التائية على تجاهل الخلايا السليمة والاستجابة عندما تُعبر هذه الخلايا نفسها عن عدد قليل من معقدات الببتيد-MHC الغريبة بالتمييز بين المستضدات. [ 21 ] [ 22 ]

لتحقيق ذلك، تتمتع الخلايا التائية بدرجة عالية جدًا من التخصص في المستضد، على الرغم من أن ألفة ارتباطها بالببتيد/جزيء التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) منخفضة نسبيًا مقارنةً بأنواع المستقبلات الأخرى. [ 23 ] وقد حُددت الألفة، المُعبر عنها بثابت التفكك ( Kd )، بين مستقبلات الخلايا التائية ( TCR ) وجزيء التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC) باستخدام رنين البلازمون السطحي (SPR) لتكون في نطاق 1-100 ميكرومولار، بمعدل ارتباط ( kon ) يتراوح بين 1000 و10000 مولار⁻¹ ثانية⁻¹ ، ومعدل تفكك ( koff ) يتراوح بين 0.01 و0.1 ثانية⁻¹ . [ 24 ] في المقابل، تتمتع السيتوكينات بألفة ارتباط تتراوح بين 10 و600 بيكومولار (KD) مع مستقبلاتها. [ 25 ] لقد ثبت أن تغيير حمض أميني واحد فقط في الببتيد المعروض، والذي يؤثر على ألفة معقد الببتيد-جزيء التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC) لمستقبلات الخلايا التائية (TCR)، يقلل من استجابة الخلايا التائية، ولا يمكن تعويض ذلك بزيادة تركيز معقد pMHC. [ 26 ] لوحظ وجود علاقة عكسية بين معدل تفكك معقد pMHC-TCR وقوة استجابة الخلايا التائية. [ 27 ] وهذا يعني أن معقد pMHC الذي يرتبط بمستقبلات الخلايا التائية لفترة أطول يُحفز تنشيطًا أقوى للخلايا التائية. علاوة على ذلك، تتميز الخلايا التائية بحساسية عالية؛ إذ يكفي التفاعل مع معقد pMHC واحد لتحفيزها. [ 28 ] تنتقل الخلايا التائية بسرعة من المستضدات التي لا تُحفز استجابات، حيث تقوم بمسح معقد pMHC على سطح خلية عارضة للمستضد (APC) بسرعة لزيادة فرصة العثور على معقد pMHC محدد. في المتوسط، تصادف الخلية التائية 20 خلية عارضة للمستضد في الساعة. [ 29 ] 

طُرحت نماذج مختلفة للآليات الجزيئية التي تكمن وراء هذه العملية عالية التخصص والحساسية للتمييز بين المستضدات. يقترح النموذج المهني ببساطة أن استجابة مستقبلات الخلايا التائية (TCR) تتناسب طرديًا مع عدد جزيئات الببتيد-جزيء التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC) المرتبطة بالمستقبل. وفقًا لهذا النموذج، يمكن تعويض قصر عمر الببتيد بزيادة تركيزه، بحيث تبقى الاستجابة القصوى للخلايا التائية ثابتة. مع ذلك، لا يمكن ملاحظة ذلك في التجارب، وقد رُفض هذا النموذج على نطاق واسع. [ 27 ] الرأي الأكثر قبولًا هو أن مستقبلات الخلايا التائية (TCR) تُجري عملية تدقيق حركي. يقترح نموذج التدقيق الحركي أن الإشارة لا تُنتج مباشرةً عند الارتباط، بل تضمن سلسلة من الخطوات الوسيطة وجود تأخير زمني بين الارتباط وإخراج الإشارة. يمكن أن تكون خطوات "التدقيق" الوسيطة هذه عبارة عن جولات متعددة من فسفرة التيروزين. تتطلب هذه الخطوات طاقة، وبالتالي لا تحدث تلقائيًا، بل فقط عندما يكون المستقبل مرتبطًا بالرابط الخاص به. بهذه الطريقة، لا يمكن إلا للروابط ذات الألفة العالية التي ترتبط بمستقبلات الخلايا التائية (TCR) لفترة كافية أن تُطلق إشارة. جميع الخطوات الوسيطة قابلة للانعكاس، بحيث يعود المستقبل إلى حالته الأصلية غير المفسفرة عند انفصال الليجاند قبل ارتباط ليجاند جديد. [ 30 ] يتنبأ هذا النموذج بانخفاض الاستجابة القصوى للخلايا التائية تجاه معقد الببتيد-جزيء التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC) ذي العمر الأقصر. وقد أكدت التجارب صحة هذا النموذج. [ 27 ] مع ذلك، يُظهر نموذج التدقيق الحركي الأساسي مفاضلة بين الحساسية والنوعية. فزيادة عدد خطوات التدقيق تزيد من النوعية ولكنها تقلل من حساسية المستقبل. لذا، لا يكفي هذا النموذج لتفسير الحساسية والنوعية العالية لمستقبلات الخلايا التائية (TCRs) التي لوحظت. (ألتان بونيه، 2005) وقد اقتُرحت نماذج متعددة تُوسّع نموذج التدقيق الحركي، لكن الأدلة الداعمة لهذه النماذج لا تزال محل جدل. [ 18 ] [ 31 ] [ 32 ]

تكون حساسية المستضد أعلى في الخلايا التائية التي تعرضت للمستضد مقارنةً بالخلايا التائية الساذجة. تمر الخلايا التائية الساذجة بعملية نضج الألفة الوظيفية دون تغيير في الألفة. ويستند ذلك إلى حقيقة أن الخلايا التائية الفعالة والذاكرة (التي تعرضت للمستضد) أقل اعتمادًا على الإشارات المحفزة المساعدة وتركيز المستضد أعلى من الخلايا التائية الساذجة. [ 33 ]

مسار الإشارة

تتمثل الوظيفة الأساسية لمركب مستقبلات الخلايا التائية (TCR) في تحديد المستضد المرتبط به والمشتق من مسبب مرضي محتمل، واستثارة استجابة مناعية مميزة وحاسمة. في الوقت نفسه، يجب أن يتجاهل أي مستضد ذاتي ويتحمل المستضدات غير الضارة، مثل مستضدات الطعام. تُسمى آلية نقل الإشارة التي تستثير بها الخلية التائية هذه الاستجابة عند ملامستها لمستضدها الفريد بتنشيط الخلية التائية. عند ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) بمركب الببتيد-جزيء التوافق النسيجي الرئيسي (pMHC)، تبدأ سلسلة من الإشارات، تشمل تنشيط عوامل النسخ وإعادة تشكيل الهيكل الخلوي، مما يؤدي إلى تنشيط الخلية التائية. تفرز الخلايا التائية النشطة السيتوكينات، وتتكاثر بسرعة، وتمتلك نشاطًا سامًا للخلايا، وتتمايز إلى خلايا فعالة وخلايا ذاكرة. عند تنشيط مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، تُشكل الخلايا التائية مشبكًا مناعيًا يسمح لها بالبقاء على اتصال مع الخلية العارضة للمستضد لعدة ساعات. [ 34 ] على مستوى المجموعة، يعتمد تنشيط الخلايا التائية على قوة تحفيز مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، ويكون منحنى استجابة الجرعة للرابط لإنتاج السيتوكينات على شكل حرف S. مع ذلك، يمكن وصف تنشيط الخلايا التائية على مستوى الخلية الواحدة باستجابة شبيهة بالمفتاح الرقمي، أي أن الخلية التائية تُنشط بالكامل إذا كان المحفز أعلى من عتبة معينة؛ وإلا فإنها تبقى في حالتها غير النشطة. لا توجد حالة تنشيط وسيطة. وينتج منحنى الاستجابة الجرعية السيني القوي على مستوى المجموعة عن اختلاف طفيف في عتبات الخلايا التائية الفردية. [ 26 ]

تحتاج الخلايا التائية إلى ثلاث إشارات لتنشيطها بالكامل. تُوفّر مستقبلات الخلايا التائية الإشارة الأولى عند التعرّف على مستضد مُحدد على جزيء MHC. أما الإشارة الثانية فتأتي من مستقبلات التحفيز المُساعد على سطح الخلايا التائية، مثل CD28 ، والتي يتم تنشيطها عبر روابط تُعرض على سطح خلايا مناعية أخرى، مثل CD80 وCD86. تُعبّر هذه المستقبلات المُساعدة فقط عند اكتشاف عدوى أو مُحفز التهابي بواسطة الجهاز المناعي الفطري، وهو ما يُعرف بـ"إشارة الخطر". يضمن نظام الإشارتين هذا استجابة الخلايا التائية للمُحفزات الضارة فقط (مثل مُسببات الأمراض أو الإصابات) وليس للمُستضدات الذاتية. تُوفّر السيتوكينات إشارة ثالثة إضافية ، حيث تُنظّم تمايز الخلايا التائية إلى مجموعات فرعية مُختلفة من الخلايا التائية الفعّالة. [ 34 ] هناك عدد كبير من الجزيئات المُشاركة في العملية الكيميائية الحيوية المُعقدة (التي تُسمى الإشارات عبر الغشاء ) والتي يتم من خلالها تنشيط الخلايا التائية. فيما يلي، وصف مُتسلسل الإشارات بالتفصيل.

تنشيط المستقبلات

تتبع عملية التنشيط الأولية الآلية المشتركة بين جميع أفراد عائلة مستقبلات NTR . بمجرد ارتباط مستقبل الخلية التائية (TCR) بجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي (mMHC) المحدد، تُفسفر بقايا التيروسين في وحدات تنشيط التيروسين المناعية (ITAMs) في بروتينات CD3 المُكيِّفة. تعمل هذه البقايا كمواقع ارتباط لجزيئات الإشارة اللاحقة، والتي بدورها تنقل الإشارة. [ 35 ] [ 36 ] تتم فسفرة وحدات ITAMs بواسطة كيناز Src المسمى Lck . يرتبط Lck بالغشاء البلازمي من خلال ارتباطه بالمستقبل المساعد CD4 أو CD8 ، وذلك حسب نوع الخلية التائية. يُعبَّر عن CD4 على الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية التنظيمية ، وهو خاص بجزيئات MHC من الفئة الثانية . أما CD8، فهو خاص بجزيئات MHC من الفئة الأولى ، ويُعبَّر عنه على الخلايا التائية السامة . يؤدي ارتباط المستقبل المساعد بجزيء MHC إلى تقريب Lck من وحدات ITAMs الخاصة بـ CD3. لقد ثبت أن 40% من Lck يكون نشطًا حتى قبل ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) بـ pMHC، وبالتالي لديه القدرة على فسفرة مستقبلات الخلايا التائية باستمرار. [ 37 ] يتم تجنب إشارات مستقبلات الخلايا التائية المستمرة بوجود الفوسفاتاز CD45 الذي يزيل الفسفرة من بقايا التيروسين ويمنع بدء الإشارة. عند الارتباط، يختل توازن نشاط الكيناز مع نشاط الفوسفاتاز، مما يؤدي إلى فائض في الفسفرة وبدء الإشارة. لا يزال الجدل قائمًا حول كيفية حدوث هذا الاضطراب عن طريق ارتباط مستقبلات الخلايا التائية. وقد اقتُرحت آليات تتضمن تغييرًا في بنية مستقبلات الخلايا التائية، وتجمع مستقبلات الخلايا التائية، والانفصال الحركي . [ 35 ] قد يشارك كيناز التيروسين Fyn في فسفرة ITAM ولكنه ليس ضروريًا لإشارات مستقبلات الخلايا التائية. [ 38 ] [ 39 ]

إشارات مستقبلات الخلايا التائية القريبة

تستقطب وحدات ITAM المفسفرة في الذيل السيتوبلازمي لبروتين CD3 بروتين التيروزين كيناز Zap70 ، الذي يرتبط ببقايا التيروزين المفسفرة عبر نطاقه SH2 . يؤدي هذا إلى تقارب Zap70 مع Lck، مما ينتج عنه فسفرته وتنشيطه بواسطة Lck. [ 40 ] يقوم Lck بفسفرة عدد من البروتينات المختلفة في مسار مستقبلات الخلايا التائية (TCR). [ 41 ] بمجرد تنشيطه، يصبح Zap70 قادرًا على فسفرة العديد من بقايا التيروزين في البروتين الغشائي LAT . يُعد LAT بروتينًا داعمًا مرتبطًا بالغشاء، وهو لا يمتلك أي نشاط تحفيزي، ولكنه يوفر مواقع ارتباط لجزيئات الإشارة عبر بقايا التيروزين المفسفرة. يرتبط LAT ببروتين داعم آخر، Slp-76، عبر بروتين Grap2 المُحَوِّل، الذي يوفر مواقع ارتباط إضافية. يوفر كل من LAT وSlp-76 معًا منصة لاستقطاب العديد من جزيئات الإشارة اللاحقة. من خلال تقريب جزيئات الإشارة هذه من بعضها البعض، يمكن تنشيطها بواسطة Lck وZap70 وغيرها من الكينازات. لذلك، يعمل مركب LAT/Slp76 كجسيم إشارة تعاوني للغاية. [ 40 ]

تشمل الجزيئات التي ترتبط بمركب LAT/Slp76 ما يلي: فوسفوليباز C γ1 ( PLCγ1 )، و SOS عبر محول Grb2 ، وItk ، و Vav ، وNck1، و Fyb . [ 40 ]

نقل الإشارة إلى النواة

يُعدّ إنزيم PLCγ إنزيمًا بالغ الأهمية في هذا المسار، إذ يُنتج جزيئات الرسائل الثانوية . ويتم تنشيطه بواسطة إنزيم التيروزين كيناز Itk، الذي يُستقطب إلى غشاء الخلية عبر ارتباطه بفوسفاتيديل إينوزيتول (3،4،5)-ثلاثي الفوسفات (PIP3). يُنتَج PIP3 بفعل إنزيم فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز (PI-3K)، الذي يُفسفر فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات (PIP2) لإنتاج PIP3. لا يُعرف ما إذا كان مستقبل الخلية التائية نفسه يُنشّط PI-3K، ولكن هناك أدلة تُشير إلى أن CD28، وهو مستقبل مُحفّز مُشارك يُوفّر الإشارة الثانوية، قادر على تنشيط PI-3K. قد يكون التفاعل بين PLCγ وItk وPI-3K هو النقطة المحورية في المسار التي تتكامل فيها الإشارتان الأولى والثانية. ولا يُنشّط PLCγ إلا بوجود كلتا الإشارتين. [ 34 ] بمجرد تنشيط PLCγ عن طريق الفسفرة، يقوم بتحليل PIP2 إلى جزيئين ثانويين ناقلين ، وهما ثنائي أسيل الجلسرول المرتبط بالغشاء (DAG) وإينوزيتول 1،4،5-ثلاثي الفوسفات القابل للذوبان (IP3). [ 42 ]

تعمل جزيئات الرسائل الثانوية هذه على تضخيم إشارة مستقبلات الخلايا التائية (TCR) وتوزيع التنشيط الموضعي السابق على كامل الخلية، وتنشيط سلسلة من البروتينات التي تؤدي في النهاية إلى تنشيط عوامل النسخ . تشمل عوامل النسخ المشاركة في مسار إشارات الخلايا التائية كلاً من NFAT و NF-κB و AP1 ، وهو ثنائي غير متجانس من بروتيني Fos و Jun . جميع عوامل النسخ الثلاثة ضرورية لتنشيط نسخ جين الإنترلوكين-2 (IL2). [ 34 ]

NFAT

يعتمد تنشيط عامل النسخ النووي NFAT على إشارات الكالسيوم . لا يرتبط IP3 الناتج عن إنزيم فوسفوليباز C-γ بالغشاء الخلوي، بل ينتشر بسرعة داخل الخلية. يؤدي ارتباط IP3 بمستقبلات قنوات الكالسيوم على الشبكة الإندوبلازمية إلى إطلاق الكالسيوم (Ca2 + ) في السيتوسول. يتسبب انخفاض تركيز Ca2 + الناتج في الشبكة الإندوبلازمية في تجمع بروتين STIM1 على غشاء الشبكة الإندوبلازمية، مما يؤدي بدوره إلى تنشيط قنوات CRAC في غشاء الخلية ، والتي تسمح بتدفق المزيد من الكالسيوم إلى السيتوسول من الفضاء خارج الخلوي. لذلك، ترتفع مستويات Ca2 + بشكل ملحوظ في الخلية التائية. يرتبط هذا الكالسيوم السيتوسولي بالكالمودولين ، مما يُحدث تغييرًا في بنيته الفراغية، بحيث يمكنه الارتباط بالكالسينيورين وتنشيطه . يقوم الكالسينيورين بدوره بإزالة الفوسفات من NFAT. في حالته غير النشطة، لا يستطيع NFAT دخول النواة لأن تسلسل التموضع النووي (NLS) الخاص به لا يمكن التعرف عليه بواسطة النواقل النووية نتيجةً لفسفرته بواسطة GSK-3 . وعندما يُزال الفسفرة بواسطة الكالسينيورين، يصبح انتقال NFAT إلى النواة ممكنًا. [ 34 ] إضافةً إلى ذلك، توجد أدلة على أن PI-3K، عبر جزيئات الإشارة، يستقطب بروتين كيناز AKT إلى غشاء الخلية. يستطيع AKT تعطيل GSK3، وبالتالي تثبيط فسفرة NFAT، مما قد يُسهم في تنشيط NFAT. [ 40 ]

NF-κB

يبدأ تنشيط عامل النسخ NF-κB بواسطة ثنائي أسيل جليسرول (DAG)، وهو الناتج الثاني المرتبط بالغشاء لتحلل PIP2 بواسطة إنزيم فوسفوليباز Cγ (PLCγ). يرتبط DAG بالغشاء ويستقطب بروتين كيناز Cθ (PKCθ) إليه، حيث يُنشّط بروتين السقالة CARMA1 المرتبط بالغشاء . يخضع CARMA1 بعد ذلك لتغيير بنيوي يسمح له بتكوين متعددات الوحدات والارتباط ببروتينات المحول BCL10 ، ومجال CARD، و MALT1 . يرتبط هذا المركب متعدد الوحدات الفرعية بإنزيم يوبيكويتين ليغاز TRAF6 . يعمل يوبيكويتين TRAF6 كسقالة لاستقطاب NEMO ، وكيناز IκB (IKK)، و TAK1 . [ 34 ] [ 43 ] يقوم TAK1 بفسفرة IKK، الذي بدوره يفسفر مثبط NF-κB ، وهو IκB ، مما يؤدي إلى يوبيكويتين IκB وتحلله لاحقًا. يحجب I-κB إشارة التوطين النووي (NLS) لـ NF-κB، وبالتالي يمنع انتقاله إلى النواة. وبمجرد تحلل I-κB، لا يستطيع الارتباط بـ NF-κB، وتصبح إشارة التوطين النووي (NLS) لـ NF-κB متاحة للانتقال إلى النواة. [ 34 ]

AP1

يتضمن تنشيط عامل AP1 ثلاثة مسارات إشارات MAPK . تستخدم هذه المسارات سلسلة فسفرة لثلاثة كينازات بروتينية تعمل بالتتابع لنقل الإشارة. تشمل مسارات MAPK الثلاثة في الخلايا التائية كينازات ذات خصائص مختلفة تنتمي إلى عائلات MAP3K و MAP2K و MAPK . يتم التنشيط الأولي بواسطة GTPase Ras أو Rac الذي يفسفر MAP3K. [ 34 ] تؤدي سلسلة من التفاعلات التي تشمل الإنزيمات Raf و MEK1 و ERK إلى فسفرة Jun، ويسمح التغير في بنيته لـ Jun بالارتباط بـ Fos، وبالتالي تكوين AP-1. يعمل AP-1 بعد ذلك كعامل نسخ. يتم تنشيط Raf عبر الرسول الثانوي DAG وSOS وRas. يقوم DAG، من بين بروتينات أخرى، بتجنيد بروتين إطلاق نيوكليوتيد الغوانين RAS ( RasGRP )، وهو عامل تبادل نيوكليوتيد الغوانين (GEF)، إلى الغشاء. ينشط RasGRP بروتين Ras، وهو بروتين GTPase صغير، عن طريق استبدال ثنائي فوسفات الغوانوزين (GDP) المرتبط بـ Ras بثلاثي فوسفات الغوانوزين (GTP). كما يمكن تنشيط Ras بواسطة عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية SOS الذي يرتبط بمركب إشارات LAT. ثم يبدأ Ras سلسلة MAPK. [ 40 ] تحفز سلسلة MAPK الثانية، التي تضم MEKK1 وJNKK و JNK ، التعبير البروتيني لـ Jun. وهناك سلسلة أخرى، تشمل أيضًا MEKK1 وMAPK3، ولكنها تنشط MKK3 /6 و p38، تحفز نسخ Fos. بالإضافة إلى تنشيط Ras، يتضمن تنشيط MEKK1 استقطاب Slp-76 لعامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية Vav إلى مركب إشارات LAT، والذي بدوره ينشط بروتين GTPase Rac. ينشط كل من Rac وRas بروتين MEKK1، وبالتالي يبدآن سلسلة MAPK. [ 40 ]

مستقبلات الخلايا التائية القابلة للذوبان

مستقبلات الخلايا التائية الذائبة هي مستقبلات تم تعديلها لتصبح قابلة للذوبان في الماء باستخدام الهندسة البروتينية . يعتمد هذا البروتين على تغيير سلاسل مستقبلات الخلايا التائية الموجودة لإزالة الأجزاء العابرة للغشاء، تاركًا الجزء خارج الخلوي فقط. ثم تُستخدم عدة تقنيات من الهندسة البروتينية لتثبيت المركب وتحسين خصائص ارتباطه. [ 44 ] يمكن استخدام مستقبلات الخلايا التائية الذائبة كوحدة ربط للمستضد، تمامًا كما تُستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في الطب. وتكمن ميزتها على الأجسام المضادة في أنها تستخدم آلية عرض معقد التوافق النسيجي الرئيسي/مستضدات الكريات البيضاء البشرية، مما يسمح لها بالكشف ليس فقط عن المستضدات خارج الخلوية، بل أيضًا عن أجزاء من المستضدات داخل الخلوية. من ناحية أخرى، تواجه هذه المستقبلات بعض القيود فيما يتعلق بالأنماط الجينية لمستضدات الكريات البيضاء البشرية القابلة للتطبيق، نظرًا لأنها مصممة لاستهداف مركب بروتين معقد التوافق النسيجي الرئيسي مع جزء المستضد. تتمثل إحدى الأفكار للتغلب على هذا القيد في استهداف جزيئات أحادية الشكل تشبه جزيئات HLA مثل HLA-E ، والبروتين المرتبط بـ MHC 1 ( MR1 )، ومجموعة التمايز 1 أ، ب، ج، د ( CD1a ، CD1b ، CD1c أو CD1d ). [ 44 ]

من الأمثلة على البروتينات المشتقة من مستقبلات الخلايا التائية الذائبة، دواء تيبينتافوسب ، الذي اعتمدته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام ٢٠٢٢. يحتوي هذا البروتين المصمم على مستقبلات خلايا تائية ذائبة (αβ) تستهدف جزءًا من البروتين السكري gp100 المعروض بواسطة HLA-A*02:01، والمرتبط بجزء من الجسم المضاد أحادي السلسلة (ScFv ) الذي يرتبط بـ CD3. ونتيجةً لذلك، يحفز هذا البروتين الخلايا التائية في محيط الخلايا التي تعرض gp100، حيث يعمل كعامل ربط جزيئي ( محفز ثنائي التخصص للخلايا التائية بالمعنى الواسع). وهو متاح فقط للأفراد الذين يحملون النمط الجيني HLA-A*02:01. [ ٤٥ ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ^ كيندت تي جيه، جولدسبي آر إيه، أوزبورن با، كوبي جي (2007). كوبي علم المناعة . ماكميلان. ص  223–. رقم ISBN 978-1-4292-0211-4تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 نوفمبر 2010 .
  2. ↑ سيويل ، أ. ك. (سبتمبر 2012). "لماذا يجب أن تكون الخلايا التائية متفاعلة بشكل متقاطع؟" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 12 (9): 669-77 . doi : 10.1038/nri3279 . PMC 7097784. PMID 22918468 .  
  3. 1 2 غلوسمان جي، روين إل، لي آي، بويسن سي، روش جي سي، سميت إيه إف، وآخرون . (سبتمبر 2001). "علم الجينوم المقارن لمواقع مستقبلات الخلايا التائية في الإنسان والفأر" . المناعة . 15 (3): 337-49 . doi : 10.1016/s1074-7613(01)00200-x . PMID 11567625 .  
  4. ↑ ديكين جيه إي، بارا زد إي، غريفز جيه إيه، ميلر آر دي (2006). "التحديد الفيزيائي لمواقع مستقبلات الخلايا التائية (TRA@، TRB@، TRD@، وTRG@) في الأبوسوم (Monodelphis domestica)" . أبحاث علم الوراثة الخلوية والجينوم . 112 ( 3-4 ): 342 ألف. doi : 10.1159/000089901 . PMID 16484802 . 
  5. 1 2 دوشيك أو، جويت جيه، فان دير ميروي بي إيه (نوفمبر 2012). "مستقبلات التيروزين المفسفرة غير المحفزة". مراجعات المناعة . 250 (1): 258-76 . doi : 10.1111/imr.12008 . PMID 23046135. S2CID 1549902 .  
  6. ↑ أليسون جيه بي، ماكنتاير بي دبليو، بلوخ دي (نوفمبر 1982). "تحديد مستضد خاص بالورم في سرطان الغدد الليمفاوية التائية لدى الفئران باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة" . مجلة علم المناعة . 129 (5): 2293-2300 . doi : 10.4049/jimmunol.129.5.2293 . PMID 6181166. S2CID 13249566 .  
  7. ↑ موير إس سي، فيتزجيرالد كيه إيه، هاسي آر إي، هودجدون جيه سي، شلوسمان إس إف، راينهيرز إي إل (فبراير 1983). " البنى النمطية المستنسخة المشاركة في وظيفة الخلايا التائية البشرية النوعية للمستضد. علاقتها بالمركب الجزيئي T3" . مجلة الطب التجريبي . 157 (2): 705-719 . doi : 10.1084/jem.157.2.705 . PMC 2186929. PMID 6185617 .  
  8. ↑ هاسكينز ك، كوبو ر، وايت ج، بيجون م، كابلر ج، ماراك ب (أبريل 1983). "مستقبل المستضد المقيد بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي على الخلايا التائية. 1. العزل باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة" . مجلة الطب التجريبي . 157 (4): 1149-1169 . doi : 10.1084/jem.157.4.1149 . PMC 2186983. PMID 6601175 .  
  9. ↑ ياناغي واي، يوشيكاي واي، ليجيت كيه، كلارك إس بي، ألكسندر آي، ماك تي دبليو (8 مارس 1984). "نسخة cDNA خاصة بالخلايا التائية البشرية تشفر بروتينًا ذا تشابه كبير مع سلاسل الغلوبولين المناعي". نيتشر . 308 ( 5955): 145-149 . Bibcode : 1984Natur.308..145Y . doi : 10.1038/308145a0 . PMID 6336315. S2CID 4229210 .  
  10. ↑ هيدريك إس إم، كوهين دي آي، نيلسن إي إيه، ديفيس إم إم (8 مارس 1984). "عزل نسخ الحمض النووي المكمل ( cDNA) المشفرة لبروتينات غشائية خاصة بالخلايا التائية". مجلة نيتشر . 308 (5955): 149-153 . Bibcode : 1984Natur.308..149H . doi : 10.1038/308149a0 . PMID 6199676. S2CID 4273688 .  
  11. ↑ جينواي الابن، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبورت، م.، وآخرون . (2001). علم المناعة البيولوجية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض. الطبعة الخامسة . مسرد المصطلحات: جارلاند ساينس. 
  12. ↑ "رابعاً: المناطق شديدة التغير غير التقليدية" . biosci.mcdb.ucsb.edu . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 مايو 2026 .
  13. ↑ كيكي إم سي، شوستا إي في، بودر إي تي، تيتون إل، ويتروب كيه دي، كرانز دي إم (مايو 1999). "اختيار طفرات مستقبلات الخلايا التائية الوظيفية من مكتبة عرض سطح الخميرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (10): 5651-5656 . Bibcode : 1999PNAS...96.5651K . doi : 10.1073 / pnas.96.10.5651 . PMC 21915. PMID 10318939 .  
  14. ↑ سوندبيرغ إي جيه، دينغ إل، ماريوزا آر إيه (أغسطس 2007). "تعرف مستقبلات الخلايا التائية على معقدات الببتيد/MHC من الفئة الثانية والمستضدات الفائقة" . ندوات في علم المناعة . بنية ووظيفة مستقبلات المستضد. 19 (4): 262-271 . doi : 10.1016/j.smim.2007.04.006 . PMC 2949352. PMID 17560120 .  
  15. ↑ جينواي سي إيه، ترافيرز بي، والبورت إم، وآخرون (2001). "تكوين مستقبلات مستضدات الخلايا الليمفاوية" . علم المناعة البيولوجية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض ( الطبعة الخامسة). جارلاند ساينس.  
  16. 1 2 Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (ديسمبر 2002). "المبدأ المنظم في تكوين معقد مستقبلات الخلايا التائية-CD3" . Cell . 111 ( 7): 967–79 . doi : 10.1016/s0092-8674(02)01194-7 . PMC 3420808. PMID 12507424 .  
  17. ↑ سميث-غارفين، جيه إي، وكوريتزكي، جي إيه، وجوردان، إم إس (2009). "تنشيط الخلايا التائية" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 27 : 591-619 . doi : 10.1146/annurev.immunol.021908.132706 . PMC 2740335. PMID 19132916 .  
  18. 1 2 فينرمان، أو.، جيرمان، ر.ن.، ألتان-بونيه، ج. (فبراير 2008). "التحديات الكمية في فهم تمييز الربيطة بواسطة الخلايا التائية ألفا-بيتا" . علم المناعة الجزيئية . 45 (3): 619-31 . doi : 10.1016/j.molimm.2007.03.028 . PMC 2131735. PMID 17825415 .  
  19. ↑ يانغ هـ، بويسون س، بوسي ج، والاس ز، هانكوك ج، سو س، وآخرون . (نوفمبر 2016). "القضاء على الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية الكامن لدى المرضى الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية عن طريق مستقبلات الخلايا التائية المُهندسة لتحفيز المناعة" . العلاج الجزيئي . 24 (11): 1913-1925 . doi : 10.1038/mt.2016.114 . PMC 5154472. PMID 27401039 .   
  20. ↑ بلوم جيه إس ، ويرش بي إيه، كريسويل بي (2013). "مسارات معالجة المستضد" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 31 : 443-473 . doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095910 . PMC 4026165. PMID 23298205 .  
  21. ↑ إيفافولد، ب. د.، وآلان، ب. م. (مايو 1991). "فصل إنتاج الإنترلوكين-4 عن تكاثر الخلايا التائية المساعدة بواسطة ربيطة مستقبلات الخلايا التائية المعدلة". مجلة ساينس . 252 (5010): 1308-1310 . رمز Bibcode : 1991Sci...252.1308E . doi : 10.1126/science.1833816 . PMID 1833816 . 
  22. ↑ كيرش جي جي، ألين بي إم (أكتوبر 1996). "الأساس البنيوي لتعرف الخلايا التائية على روابط الببتيد المتغيرة: يمكن لمستقبل خلية تائية واحد أن يتعرف بشكل فعال على سلسلة متصلة واسعة من الروابط ذات الصلة" . مجلة الطب التجريبي . 184 (4): 1259-1268 . doi : 10.1084/jem.184.4.1259 . PMC 2192852. PMID 8879197 .  
  23. ↑ دونيرماير دي إل، ويبر كيه إس، كرانز دي إم، ألين بي إم (نوفمبر 2006). "دراسة مستقبلات الخلايا التائية عالية الألفة تكشف عن ازدواجية في تعرف الخلايا التائية على المستضد: التخصص والتعددية" . مجلة علم المناعة . 177 (10): 6911-9 . doi : 10.4049/jimmunol.177.10.6911 . PMID 17082606 . 
  24. ↑ كول دي كيه، بامفري إن جيه، بولتر جيه إم، سامي إم، بيل جيه آي، جوستيك إي، وآخرون . (مايو 2007). "تخضع ألفة ارتباط مستقبلات الخلايا التائية البشرية لتقييد فئة معقد التوافق النسيجي الرئيسي" . مجلة علم المناعة . 178 (9): 5727-34 . doi : 10.4049/jimmunol.178.9.5727 . PMID 17442956 .  
  25. ↑ ويتّي أ، راسكين ن، أولسون د.ل، بوريسينكو س.و، أمبروز س.م، بنجامين س.د، بيركلي ل.س (أكتوبر 1998). "تقارب التفاعل بين مكونات مستقبلات السيتوكين على سطح الخلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (22): 13165-13170 . Bibcode : 1998PNAS...9513165W . doi : 10.1073 / pnas.95.22.13165 . PMC 23746. PMID 9789059 .  
  26. 1 2 ألتان-بونيه جي، جيرمان آر إن (نوفمبر 2005). "نمذجة تمييز مستضدات الخلايا التائية بناءً على التحكم الارتجاعي لاستجابات ERK الرقمية" . PLOS Biology . 3 (11) e356. doi : 10.1371/journal.pbio.0030356 . PMC 1262625. PMID 16231973 .  
  27. 1 2 3 دوشيك أو، أليكسيك إم، ويلر آر جيه، تشانغ إتش، كوردوبا إس بي، بينغ واي سي، وآخرون (يونيو 2011). "فعالية المستضد والكفاءة القصوى تكشفان آلية التنشيط الفعال للخلايا التائية" . ساينس سيغنالينغ . 4 (176): ra39. doi : 10.1126/scisignal.2001430 . PMC 4143974. PMID 21653229 .   
  28. ↑ هوانغ جيه، براميشوبر إم، زينغ إكس، شي جيه، لي كيو جيه، تشين واي إتش، وآخرون . (نوفمبر 2013). " يحفز ارتباط ببتيد واحد بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي إفراز السيتوكينات الرقمية في الخلايا التائية CD4(+)" . المناعة . 39 (5): 846-57 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.08.036 . PMC 3846396. PMID 24120362 .   
  29. ↑ ميلر إم جيه، حجازي إيه إس، وي إس إتش، كاهالان إم دي، باركر آي (يناير 2004). "يُعزز مسح ذخيرة الخلايا التائية من خلال السلوك الديناميكي للخلايا المتغصنة وحركة الخلايا التائية العشوائية في العقدة الليمفاوية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (4): 998-1003 . Bibcode : 2004PNAS..101..998M . doi : 10.1073 / pnas.0306407101 . PMC 327133. PMID 14722354 .  
  30. ↑ ماكيثان، ت. و. (مايو 1995). "التدقيق الحركي في نقل إشارات مستقبلات الخلايا التائية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (11): 5042-5046 . Bibcode : 1995PNAS...92.5042M . doi : 10.1073 / pnas.92.11.5042 . PMC 41844. PMID 7761445 .  
  31. ↑ دوشيك أو، فان دير ميروي بي إيه (أبريل 2014). "نموذج إعادة الارتباط المُستحث للتمييز بين المستضدات" . اتجاهات في علم المناعة . 35 (4): 153-158 . doi : 10.1016/j.it.2014.02.002 . PMC 3989030. PMID 24636916 .  
  32. ↑ ليفر إم، مايني بي كيه، فان دير ميروي بي إيه، دوشيك أو (سبتمبر 2014). "نماذج ظاهرية لتنشيط الخلايا التائية" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 14 (9): 619-29 . doi : 10.1038/nri3728 . PMID 25145757. S2CID 14274400 .  
  33. ↑ فون إيسن إم آر، كونغسباك إم، جيسلر سي (2012). "الآليات الكامنة وراء نضج الألفة الوظيفية في الخلايا التائية" . علم المناعة السريري والتنموي . 2012 163453. doi : 10.1155/2012/163453 . PMC 3351025. PMID 22611418 .  
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 مورفي كيه إم، ويفر سي (22 مارس 2016). علم المناعة لجينواي ( الطبعة التاسعة). دبليو دبليو نورتون وشركاه. ISBN  978-0-8153-4551-0.
  35. 1 2 فان دير ميروي ، ب. أ.، ودوشيك، أ. (2011). "آليات تنشيط مستقبلات الخلايا التائية". مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . 11 (1): 47-55 . doi : 10.1038/nri2887 . PMID 21127503. S2CID 22423010 .  
  36. ↑ أبرام سي إل، لويل سي إيه (مارس 2007). "الدور المتنامي لمسارات الإشارات القائمة على ITAM في الخلايا المناعية". مجلة ساينس STKE . 2007 (377) re2. doi : 10.1126/stke.3772007re2 . PMID 17356173. S2CID 44314604 .  
  37. ↑ نيكا ك، سولدانى ج، سالك م، باستير و، غراي أ، إتزنسبرغر ر، وآخرون (يونيو 2010). " كيناز Lck النشط باستمرار في الخلايا التائية يحفز نقل إشارة مستقبلات المستضد" . المناعة . 32 (6): 766-77 . doi : 10.1016/j.immuni.2010.05.011 . PMC 2996607. PMID 20541955 .   
  38. ↑ تانغ كيو، سوبودهي إس كيه، هنريكسن كيه جيه، لونغ سي جي، فيفيس إف، بلوستون جيه إيه (مايو 2002). "كيناز Fyn من عائلة Src يتوسط الإشارات المحفزة بواسطة مضادات مستقبلات الخلايا التائية" . مجلة علم المناعة . 168 (9): 4480-4487 . doi : 10.4049/jimmunol.168.9.4480 . PMID 11970992 . 
  39. ↑ سالمون آر جيه، فيلبي إيه، قريشي آي، كاسيرتا إس، زامويسكا آر (مارس 2009). "تؤثر الإشارات القريبة لمستقبلات الخلايا التائية عبر كينازات عائلة Src، Lck وFyn، على تنشيط الخلايا التائية وتمايزها وتحملها المناعي" . مراجعات المناعة . 228 (1): 9-22 . doi : 10.1111/j.1600-065X.2008.00745.x . PMID 19290918. S2CID 46343285 .  
  40. 1 2 3 4 5 6 هوس م (مايو 2009). "شبكة إشارات مستقبلات الخلايا التائية" . مجلة علوم الخلية . 122 (الجزء 9): 1269-1273 . doi : 10.1242/jcs.042762 . PMID 19386893 . 
  41. ↑ "UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN)" . Uniprot . تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 مايو 2020 .
  42. ↑ إيسن إل أو، بيريسيتش أو، كاتان إم، وو واي، روبرتس إم إف، ويليامز آر إل (فبراير 1997). "الرسم الهيكلي للآلية التحفيزية لإنزيم فوسفوليباز سي الخاص بالفوسفاتيديل إينوزيتول في الثدييات". الكيمياء الحيوية . 36 (7): 1704-1718 . doi : 10.1021/bi962512p . PMID 9048554 . 
  43. ↑ غافالي، شوبانغي؛ ليو، جيانينغ؛ لي، شين يي؛ باولينو، ماغدالينا (6 أكتوبر 2021). "اليوبيكويتين في تنشيط الخلايا التائية وتثبيط نقاط التفتيش: آفاق جديدة للعلاج المناعي الموجه للسرطان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (19) 10800. doi : 10.3390/ijms221910800 . ISSN 1422-0067 . PMC 8509743. PMID 34639141 .   
  44. 1 2 روبنسون، روس أ.؛ ماكموران، كاتريونا؛ مكولي، ميشيل ل.؛ كول، ديفيد ك. (نوفمبر 2021). "هندسة مستقبلات الخلايا التائية القابلة للذوبان للعلاج" . مجلة FEBS . 288 (21): 6159-6173 . doi : 10.1111/febs.15780 . PMC 8596704 . 
  45. ↑ "Kimmtrak- tebentafusp injection, solution, focused" . DailyMed . 26 يناير 2022. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2022. تم الاطلاع عليه في 20 فبراير 2022 .