تايبوكسين

التايبوكسين سمٌّ عضليٌّ وعصبيٌّ قويٌّ ، عُزل من سمّ أفعى التايبان الساحلية ( Oxyuranus scutellatus )، المعروفة أيضًا باسم التايبان الشائع. ^{[ 1 ]} والتايبوكسين، كغيره من السموم العصبية قبل المشبكية، هو سمٌّ من سموم فوسفوليباز A2 ₍ PLA2 ₎ ، التي تثبط/تمنع تمامًا إطلاق الناقل العصبي الحركي أستيل كولين، مما يؤدي إلى الموت نتيجة شلل عضلات التنفس ( الاختناق ). ^{[ 2 ]} وهو أكثر السموم العصبية فتكًا التي عُزلت من سمّ أي أفعى حتى الآن.

الكتلة الجزيئية للهيتروترايمر حوالي 46000 دالتون ، ويتكون من مونومرات ألفا وبيتا وجاما بنسبة 1:1:1. ^{[ 3 ]} الجرعة المميتة المتوسطة (LD50 ₎ للفئران حوالي 1-2  ميكروغرام/كيلوغرام ( حقن تحت الجلد ). ^{[ 4 ] [ 1 ]}

تطورت سموم التايبوكسين وغيرها من سموم PLA2 _{من إنزيمات} PLA2 _{الهضمية} . ^{[ 5 ]} لا يزال السم يعمل باستخدام هيكل بروتين PLA2 متعدد الروابط ثنائية الكبريتيد، وهو الهيكل نفسه تقريبًا _، والذي يُسبب آلية التحلل المائي للإنزيم . [ ^{6 ] ومع} ذلك، يُعتقد أنه في ظل ضغوط الانتقاء التطوري الصارمة لشل حركة الفريسة، وبالتالي التغذية المطولة، أدى ذلك إلى فقدان إنزيم PLA2 _لما يُسمى بالحلقة البنكرياسية، وإلى حدوث طفرات في ارتباط السم بالأغشية قبل المشبكية للصفائح النهائية للخلايا العصبية الحركية. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

التايبوكسين مركب ثلاثي يتكون من ثلاث وحدات فرعية من مونومرات α و β و γ بنسبة 1:1:1، وتُسمى أيضًا الوحدات الفرعية المتماثلة A و B و C. ^{[ 6 ]} تتوزع هذه الوحدات الفرعية بالتساوي عبر البنية، وتشكل البنى ثلاثية الأبعاد لهذه المونومرات الثلاثة معًا نواة مشتركة من ثلاثة حلزونات α، وموقع ارتباط أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ ، وقناة كارهة للماء ترتبط بها سلاسل الأحماض الدهنية. ^{[ 7 ]}

يتكون المركب α و β من 120 حمضًا أمينيًا مرتبطة ببعضها البعض بواسطة 7 روابط ثنائية الكبريتيد . الوحدة الفرعية α قاعدية جدًا ( pH(I) > 10) وهي الوحيدة التي تُظهر سمية عصبية. المركب β متعادل ويمكن فصله إلى شكلين متماثلين. β1 و β2 قابلان للتبادل ولكنهما يختلفان قليلاً في تركيب الأحماض الأمينية. يحتوي المركب γ على 135 حمضًا أمينيًا مرتبطة ببعضها البعض بواسطة 8 روابط ثنائية الكبريتيد. وهو حمضي جدًا بسبب وجود 4 بقايا من حمض السياليك ، والتي قد تكون مهمة لتكوين المركب. يبدو أن الوحدة الفرعية γ تعمل أيضًا كحامية للمركب α، مما يمنع التخلص الكلوي السريع أو التحلل البروتيني . كما أنها تعزز الخصوصية على الهدف وقد تشارك في ارتباط الوحدة α. ^{[ 10 ]} المركب بأكمله حمضي قليلاً مع درجة حموضة (I) تبلغ 5، ولكن في ظل درجة حموضة أقل و/أو قوة أيونية عالية تتفكك الوحدات الفرعية.

كما هو الحال مع إنزيم PLA2 _{، يعتمد} سم PLA2 على أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ لتحليل روابط إستر الأحماض الدهنية في الموقع sn-2 من فوسفوليبيدات الجلسرين . ^{[ 7 ]} وبناءً على مواقع جسور ثنائي الكبريتيد وأطوال النهايات الكربوكسيلية، تُصنف إنزيمات/سموم PLA2 _هذه إلى ثلاث فئات. وتُعد هذه الفئات مؤشرًا على سمية PLA2 _، حيث تُصنف إنزيمات PLA2 _{المستخلصة من إفرازات البنكرياس، وسم} النحل، وسموم الأفاعي الإيلابيدية الضعيفة ضمن الفئة الأولى، بينما تُصنف إنزيمات PLA2 _{المستخلصة} من سموم الأفاعي الأكثر فتكًا، والتي تُسبب إفرازات التهابية، ضمن الفئة الثانية. مع ذلك، فإن معظم سموم الأفاعي قادرة على إحداث أكثر من نشاط سام واحد، مثل السمية الخلوية ، والسمية العضلية، والسمية العصبية ، والنشاط المضاد للتخثر، والتأثيرات الخافضة لضغط الدم . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يمكن تنقية التايبوكسين من سم أفعى التايبان الساحلية باستخدام كروماتوغرافيا الترشيح الهلامي . ^{[ 1 ]} بالإضافة إلى التايبوكسين، يتكون السم من العديد من المكونات المختلفة المسؤولة عن الأعراض المعقدة. ^{[ 13 ]}

في البداية، كان يُعتقد أن التايبوكسين سام للأعصاب فقط. أظهرت الدراسات زيادة في إطلاق الأستيل كولين، مما يشير إلى نشاط قبل المشبكي. ^{[ 1 ]} وأظهرت تجارب أخرى أن التايبوكسين يثبط الاستجابات للمنبهات الكهربائية بشكل أكبر من الاستجابة للأستيل كولين المُعطى إضافيًا. أدى ذلك إلى استنتاج أن للتايبوكسين تأثيرات قبل وبعد المشبك. بالإضافة إلى زيادة إطلاق الأستيل كولين، فإنه يثبط إعادة تدوير الحويصلات. ^{[ 14 ]} وأظهرت دراسات أحدث أن للسم تأثيرًا سامًا للعضلات أيضًا. يؤدي حقن التايبوكسين في الأطراف الخلفية للفئران إلى تكوّن وذمة وتدهور عضلي. ^{[ 15 ]} كما تدعم الدراسة نتائج فولمان، ^{[ 1 ]} بأن الوحدة الفرعية α تُنتج فعالية PLA2 _، وهي مشابهة لفعالية النوتكسين. ^{[ 16 ]} ومع ذلك، لا يتم الوصول إلى الإمكانات الكاملة للسم الخام إلا من خلال الجمع بين الوحدتين الفرعيتين α و γ. ^{[ 15 ]}

أُجريت تجربة مماثلة ^{[ 17 ] مع التركيز على المركبات العصبية. بعد 24 ساعة من الحقن، تضررت التعصيب لدرجة عدم القدرة على تحديد المحاور العصبية السليمة. أظهر هذا أن السموم الشبيهة بالتايبوكسين تؤدي إلى استنزاف النواقل العصبية من النهايات العصبية، مما يؤدي إلى تنكس النهايات العصبية والمحاور العصبية العضلية. [ 18 ]} في خلايا الكرومافين ، أظهر التايبوكسين قدرته على دخول الخلايا عبر آليات لا تعتمد على أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ . هناك، عزز إطلاق الكاتيكولامينات في الخلايا المزيلة للاستقطاب عن طريق تفكيك خيوط الأكتين (F-actin) في الحاجز الهيكلي الخلوي. قد يؤدي هذا إلى إعادة توزيع الحويصلات، مما يعزز الوصول الفوري إلى المنطقة تحت الغشاء البلازمي. ^{[ 19 ]}

وقد توصلت المزيد من الدراسات البحثية إلى اكتشاف شركاء ارتباط محتملين للتايبوكسين، مما سيوفر فهمًا أعمق لكيفية نقل التايبوكسين إلى النهايات العصبية والمحاور العضلية. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

غالبًا ما تُقاس سمية التايبوكسين أو غيره من سموم PLA2 _{بقدرتها} على قطع الفوسفوليبيدات قصيرة السلسلة أو نظائرها. ^{[ 22 ]} بالنسبة للتايبوكسين، حُدد نشاط PLA2 عند 0.4 _مليمول  /دقيقة/ملغ، وثابت الارتباط (K) للتايبوكسين يساوي: K _{تايبوكسين} = K _A + K _B + K _C، نظرًا لتكوينه من 3 نطاقات/وحدات فرعية إنزيمية. ^{[ 6 ]} مع ذلك، لم تُجرَ أي دراسة تربط بين نشاط PLA2 _{والسمية} ، لأن الحركية الدوائية وخصائص ارتباط الغشاء أكثر أهمية. يؤدي الارتباط الغشائي الأكثر تحديدًا إلى تراكم التايبوكسين في أغشية البلازما للخلايا العصبية الحركية. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

يُعدّ العلاج الأمثل هو مضاد السموم الذي أنتجته شركة CSL المحدودة في أستراليا عام 1956، والمُستخلص من بلازما الخيول المُحصّنة. ^{[ 26 ]} بعد التعرّض للدغة، يُصاب معظم المرضى بتسمم جهازي، وتظهر أعراضه السريرية عادةً خلال ساعتين. يُمكن تأخير هذا التأثير بتطبيق إجراءات الإسعافات الأولية، مثل تثبيت الطرف المصاب. ^{[ 13 ]} بالإضافة إلى السموم العصبية، يحتوي سمّ التايبان على مضادات تخثر، والتي يُثبّط مضاد السموم مفعولها أيضًا.

توجد سموم مشابهة للتايبوكسين ذات وحدات فرعية مختلفة من نطاقات PLA:

Notexin هو مونومر من سم Notechis scutatus ، وβ-bungarotoxin هو ثنائي غير متجانس من سم الكريت الصيني المخطط ( Bungarus multicinctus )، و textilotoxin هو خماسي من سم Pseudonaja textilis الشرقي .