بروتين ربط التيلومير

يتواجد بروتين TERF1 خلال جميع مراحل دورة الخلية ، ويعمل كمنظم سلبي بالتزامن مع بروتين TERF2، على عكس التيلوميراز. ^{[ 8 ]} ويبدو أن وظيفته الرئيسية تتمثل في التحكم في أطوال التيلوميرات عن طريق تثبيط التيلوميراز. وبالتالي، فإن إزالة TERF1 ستؤدي إلى زيادة طول التيلومير. ^{[ 8 ]} قد يقلل TERF1 من إمكانية وصول التيلوميراز إلى نهاية الحمض النووي، مما يؤدي إلى تثبيطه. وقد تحدث تعديلات لاحقة للترجمة على TERF1 بإضافة الريبوز لتحفيز تنظيم التيلوميراز. بعد استطالة التيلومير، يعيد TERF1 تجميع نفسه لتكوين بنية حلقة T غير قابلة للوصول. ^{[ 10 ]}

يُظهر هذا البروتين تشابهًا مع عوامل النسخ Myb، إذ يتطلب مُركب البروتين-DNA تكرارات Myb. يرتبط TERF1 بالقرب من الطرف الأميني (N-terminus) على نطاق محفوظ للغاية لتكوين تفاعل ثنائي متجانس. ولأن TERF1 يُثني موقع التيلومير، فقد تكون هذه خطوة حاسمة في عمل التيلوميرات بشكل سليم للحفاظ على طولها. ^{[ 7 ]} كما يُساهم TERF1 في منع البنى الثانوية المُشكِلة من إعاقة تقدم عملية فك اللولب، وذلك من خلال التفاعل مع إنزيم الهيليكاز لتسهيل هذه العملية. ^{[ 4 ]}

يُعدّ TERF2 نظيرًا لـ TERF1، ويُظهر العديد من أوجه التشابه الوظيفية والكيميائية الحيوية. يرتبط TERF2، مثل TERF1، بنمط ارتباط الحمض النووي Myb. يعمل TERF2 كمنظم سلبي ثانوي، إذ يؤدي فرط التعبير عنه إلى تقصير التيلومير. ^{[ 8 ]} قد يُخفي TERF2 أيضًا نهايات التيلومير لمنع اكتشافه أثناء التحلل. ^{[ 5 ]} يُلاحظ وجود قدر أكبر من الحفظ في TERF2 بين الأنواع، ربما بسبب ارتفاع خطر الشيخوخة عند حدوث طفرة فيه. ^{[ 11 ]}

يرتبط TERF2 مباشرةً بتسلسل الحمض النووي، مُشكِّلاً بنية حلقة T. ^{[ 12 ]} لذا، يلعب TERF2 دورًا في تحفيز تكوين الحلقة عن طريق طي تسلسل 3' TTAGGG إلى تسلسل مزدوج. ^{[ 8 ]} عند إزالته، يُمكن ملاحظة تحلل النهايات الطرفية 3' للتيلومير. مع ذلك، يتطلب هذا عمل إنزيم الإكسونوكلياز ERCC1/XPF المُختص بإصلاح الاستئصال ، لذا فإن تثبيط TERF2 وحده قد لا يؤدي بالضرورة إلى تقصير فوري. عند حذف TERF2، يحدث تموضع مشترك مع TERF1 مصحوبًا بعوامل استجابة لتلف الحمض النووي. ^{[ 12 ]} في ظل ظروف الخلية الطبيعية، من المعروف أن TERF2 يُثبِّط مسار ATM، إلا أن آلياته غير واضحة حاليًا. ^{[ 4 ]}

يؤدي كل من TERF1 وTERF2 أدوارًا محددة معروفة بارتباطها بوحدات فرعية أخرى ضمن مُركّب الشيلترين. يتفاعلان مع TIN2 لجذب TPP1 عن طريق السماح لـ TIN2 بتكوين جسر. ونتيجة لذلك، تتبع ذلك سلسلة من التفاعلات التي تجذب POT1 وRAP1، وبذلك يكتمل مُركّب الشيلترين لحماية وتنظيم نهايات التيلومير. ^{[ 4 ]}

يتطلب بروتين TERF2 استقرارًا لأداء وظيفته بشكل سليم من خلال تفاعل بروتينَي TERF1 وTIN2. يشير هذا إلى أن نقص أيٍّ من البروتينات الثلاثة السابقة سيؤدي إلى خلل وظيفي في الخلية. ^{[ 12 ]} على الرغم من كون بروتينات TERF مُنظِّمًا سلبيًا للتيلوميراز، إلا أنه لا توجد حاليًا أي آثار معروفة لها على التعبير عن التيلوميراز. ^{[ 8 ]}

عند غياب أو تعطل TERF2، يتم تنشيط كيناز ATM عند نهايات الكروموسومات لتحفيز استجابة تلف الحمض النووي ، على غرار الاستجابة لكسر في سلسلتي الحمض النووي. يؤدي ذلك إلى استقطاب عوامل استجابة التلف مثل H2AFX و 53BP1 عند تقصير التيلوميرات وإزالة الحماية عنها. ^{[ 4 ] [ 12 ]} عند تنشيط كيناز ATM، يتم تحفيز p53 لتحفيز توقف دورة الخلية وبدء الاستماتة الخلوية . كما أن اكتشاف التلف يُحفز عملية الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ) ، مما ينتج عنه اندماج طرفي كسر سلسلتي الحمض النووي. مع ذلك، لا يزال من غير المعروف كيف تستطيع التيلوميرات اكتشاف وجود التلف. ^{[ 12 ]}

يُظهر TERF2 أيضًا تأثيرات في مسار إصلاح استئصال النيوكليوتيدات (NER) استنادًا إلى تجارب أُجريت على فئران K5-Terf2. ^{[ 13 ]} يُشير البحث إلى أن الأفراد ذوي التيلوميرات القصيرة جدًا أكثر عرضة للإصابة بسرطان الجلد نتيجة التعرض للأشعة فوق البنفسجية. ^{[ 5 ]} ونتيجة لذلك، قد يؤثر TERF2، الذي يلعب دورًا في تنظيم طول التيلوميرات، على إصلاح أضرار الأشعة فوق البنفسجية. على سبيل المثال، يتمركز إنزيم XPF النيوكليازي، وهو أحد مكونات NER، في التيلوميرات عند بدء استجابة إصلاح الضرر. ثم يُحفز وجود TERF2 نشاط XPF، مما يؤدي إلى استئصال نهايات التيلوميرات، مُسببًا انخفاضًا في طولها. ^{[ 13 ]}

قد يلعب TERF2 دورًا في السرطانات، إذ تبين ازدياد تعبيره في الأورام البشرية. وقد أظهرت دراسة أجريت على أورام الفئران فرط تعبير TERF2 في الجلد. وعند تعريضها للضوء، لوحظ فرط تصبغ وأورام جلدية مشابهة لمتلازمة جفاف الجلد المصطبغ لدى البشر . ووجد الباحثون قصرًا ملحوظًا في التيلوميرات مع ازدياد عدم استقرار الكروموسوم ككل عند تحليل الخلايا. وعُزي قصر التيلوميرات إلى XPF، وهو نوكلياز إصلاح استئصالي، مرتبط بـ TERF2 مسببًا عدم استقرار الجينوم. ^{[ 13 ]}

يرتبط سرطان الفم أيضًا ببروتينات ربط التيلومير، وخاصةً TERF2. وقد لوحظ فرط التعبير عن TERF2 كعامل مشترك بين مرضى الأورام الخبيثة الفموية لدى البشر. وكما هو الحال في الخلايا المتضررة بالأشعة فوق البنفسجية، لوحظ عدم استقرار جيني عام يؤدي إلى انكشاف نهايات التيلومير. ولاختلال توازن TERF2 والتيلوميراز آثارٌ بالغة الأهمية في آليات تحفيز السرطان. وقد يكون استهداف بروتينات ربط التيلومير، التي تحمي نهاياتها، مثمرًا في العلاج الدوائي المستقبلي. ^{[ 10 ]}