فرضية الضربة المزدوجة

فرضية الضربة المزدوجة ، والمعروفة أيضًا بفرضية كنودسون ، هي فرضية تنص على أن معظم جينات كبح الأورام تتطلب تعطيل كلا الأليلين ، إما عن طريق الطفرات أو عن طريق التثبيط اللاجيني ، لإحداث تغيير في النمط الظاهري . ^{[ 1 ]} وقد صاغها ألفريد ج. كنودسون لأول مرة عام 1971 ^{[ 2 ]} ، وأدت بشكل غير مباشر إلى تحديد جينات كبح الأورام . وقد فاز كنودسون بجائزة ألبرت لاسكر للبحوث الطبية السريرية عام 1998 تقديرًا لهذا العمل.

أجرى كنودسون تحليلًا إحصائيًا لحالات ورم الشبكية ، وهو ورم خبيث يصيب شبكية العين ويحدث كمرض وراثي أو بشكل متفرق. ولاحظ أن ورم الشبكية الوراثي يصيب الأطفال في سن أصغر من المرض المتفرق. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يصاب الأطفال المصابون بورم الشبكية الوراثي بالورم في كلتا العينين، مما يشير إلى وجود استعداد وراثي كامن.

اقترح كنودسون أن حدوث طفرتين في الحمض النووي ضروري للتسبب في السرطان. ففي الأطفال المصابين بورم الشبكية الوراثي، تكون الطفرة الأولى في الجين الذي عُرف لاحقًا باسم RB1 وراثية، بينما تكون الثانية مكتسبة. أما في ورم الشبكية غير الوراثي، فيجب حدوث طفرتين، أو "ضربتين"، قبل أن يتطور الورم، مما يفسر تأخر ظهوره.

تبين لاحقًا أن التسرطن (تطور السرطان) يعتمد على كلٍ من طفرة الجينات الأولية المسرطنة (الجينات التي تحفز تكاثر الخلايا ) وتعطيل جينات كبح الورم ، التي تكبح هذا التكاثر. مع ذلك، تشير فرضية كنودسون تحديدًا إلى تغاير الزيجوت لجينات كبح الورم. ويتطلب الأمر تعطيل كلا الأليلين، إذ يكفي عادةً وجود أليل واحد وظيفي لكبح الورم. وقد وُجد أن بعض جينات كبح الورم "تعتمد على الجرعة"، بحيث أن تثبيط نسخة واحدة من الجين (سواءً عن طريق التعديل الجيني أو فوق الجيني) قد يشجع على ظهور نمط ظاهري خبيث، وهو ما يُسمى قصور النسخة الواحدة . ^{[ 3 ]}

قد يكون انتشار السرطان في منطقة معينة شكلاً موسعاً لفرضية كنودسون. وهي ظاهرة تتمثل في ظهور أورام أولية متعددة في منطقة معينة من الجسم، مما يشير إلى أن "ضربة" سابقة هيأت المنطقة بأكملها للإصابة بالسرطان. ^{[ 4 ]}

أُعلن عن نظرية تفتت الكروموسومات (chromothripsis) عام 2011، وهي نظرية مشابهة تتضمن طفرات متعددة، لكنها تفترض ظهورها جميعًا في آن واحد. وتؤثر هذه النظرية، التي تصيب 2-3% فقط من حالات السرطان، وإن كانت تصل إلى 25% من سرطانات العظام، على تحطّم الكروموسوم بشكل كارثي إلى عشرات أو مئات القطع، ثم إعادة تجميعه بشكل خاطئ. ويُفترض أن هذا التحطّم يحدث عندما تنضغط الكروموسومات أثناء انقسام الخلية الطبيعي ، لكن سبب هذا التحطّم غير معروف. وبناءً على هذا النموذج، ينشأ السرطان نتيجة حدث واحد معزول، وليس نتيجة تراكم بطيء لطفرات متعددة. ^{[ 5 ]}

إن الوظيفة الدقيقة لبعض جينات كبت الورم غير معروفة حاليًا (مثل MEN1 و WT1 )، ^{[ 6 ]} ولكن بناءً على هذه الجينات وفقًا لفرضية كنودسون "الضربة المزدوجة"، فمن المفترض بقوة أنها جينات كابتة.