التسرطن

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

تنتج الأورام والسرطانات عن سلسلة من الطفرات، وكل طفرة تغير سلوك الخلية إلى حد ما.

التسرطن ، ويسمى أيضًا التسرطن أو التسرطن ، هو تكوين السرطان ، حيث تتحول الخلايا الطبيعية إلى خلايا سرطانية . تتميز العملية بالتغيرات على المستويات الخلوية والوراثية والجينية والانقسام الخلوي غير الطبيعي . انقسام الخلايا هو عملية فسيولوجية تحدث في جميع الأنسجة تقريبًا وفي ظل مجموعة متنوعة من الظروف. عادة، يتم الحفاظ على التوازن بين التكاثر والموت الخلوي المبرمج، في شكل موت الخلايا المبرمج ، لضمان سلامة الأنسجة والأعضاء . وفقًا للنظرية السائدة المقبولة في التسرطن، نظرية الطفرة الجسدية، فإن الطفرات في الحمض النووي والطفرات الإضافية التي تؤدي إلى السرطان تعطل هذه العمليات المنظمة عن طريق التدخل في البرمجة التي تنظم العمليات، مما يخل بالتوازن الطبيعي بين التكاثر وموت الخلايا. [1] [2] [3] [4] [5] يؤدي هذا إلى انقسام الخلايا غير المنضبط وتطور تلك الخلايا عن طريق الانتقاء الطبيعي في الجسم. تؤدي طفرات معينة فقط إلى السرطان في حين أن غالبية الطفرات لا تؤدي إلى السرطان. [ بحاجة لمصدر ]

قد تؤدي المتغيرات الجينية الموروثة إلى جعل الأفراد أكثر عرضة للإصابة بالسرطان. بالإضافة إلى ذلك، فإن العوامل البيئية مثل المواد المسرطنة والإشعاع تسبب طفرات قد تساهم في تطور السرطان. أخيرًا، قد تؤدي الأخطاء العشوائية في تكرار الحمض النووي الطبيعي إلى طفرات مسببة للسرطان. [6] عادة ما تكون هناك حاجة إلى سلسلة من الطفرات المتعددة لفئات معينة من الجينات قبل أن تتحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية . [7] [8] [9] [10] [11] كشف التصنيف الشامل الأخير على مستوى المريض وتقدير الأحداث المحركة في مجموعات TCGA أنه يوجد في المتوسط ​​12 حدثًا محركًا لكل ورم، منها 0.6 طفرة نقطية في الأورام ، و1.5 تضخيمات للأورام، و1.2 طفرة نقطية في مثبطات الورم ، و2.1 حذف لمثبطات الورم، و1.5 خسارة كروموسوم محرك، و1 زيادة كروموسوم محرك ، و2 خسارة ذراع كروموسوم محرك ، و1.5 زيادة ذراع كروموسوم محرك . [12] قد تؤدي الطفرات في الجينات التي تنظم انقسام الخلايا، وموت الخلايا، وإصلاح الحمض النووي إلى تكاثر الخلايا غير المنضبط والسرطان.

السرطان هو في الأساس مرض تنظيم نمو الأنسجة. لكي تتحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية، يجب تغيير الجينات التي تنظم نمو الخلايا وتمايزها. [13] يمكن أن تحدث التغيرات الجينية والوراثية على العديد من المستويات، من اكتساب أو فقدان الكروموسومات بأكملها، إلى طفرة تؤثر على نوكليوتيد DNA واحد ، أو إلى إسكات أو تنشيط microRNA الذي يتحكم في التعبير عن 100 إلى 500 جين. [14] [15] هناك فئتان عريضتان من الجينات التي تتأثر بهذه التغييرات. قد تكون الجينات السرطانية جينات طبيعية يتم التعبير عنها بمستويات عالية بشكل غير مناسب، أو جينات معدلة لها خصائص جديدة. في كلتا الحالتين، يعزز التعبير عن هذه الجينات النمط الظاهري الخبيث للخلايا السرطانية. جينات قمع الورم هي جينات تمنع انقسام الخلايا أو البقاء على قيد الحياة أو خصائص أخرى للخلايا السرطانية. غالبًا ما يتم تعطيل جينات قمع الورم بسبب التغيرات الجينية التي تعزز السرطان. أخيرًا، يتم تصنيف الفيروسات Oncovirinae ، وهي الفيروسات التي تحتوي على جين مسبب للسرطان ، على أنها مسببة للسرطان لأنها تحفز نمو الأنسجة الورمية في المضيف . يشار إلى هذه العملية أيضًا باسم التحول الفيروسي . يُعتقد أيضًا أن السرطان يحدث بسبب تشوهات كروموسومية كما هو موضح في نظرية الكروموسومات للسرطان . [16]

الأسباب

الوراثي والجينومي

يوجد مخطط تصنيف متنوع للتغيرات الجينومية المختلفة التي قد تساهم في تكوين الخلايا السرطانية . العديد من هذه التغييرات هي طفرات ، أو تغييرات في تسلسل النوكليوتيدات في الحمض النووي الجينومي. هناك أيضًا العديد من التغييرات الجينية التي تغير ما إذا كانت الجينات معبر عنها أم لا. يعد اختلال الصيغة الصبغية ، وجود عدد غير طبيعي من الكروموسومات، أحد التغييرات الجينومية التي ليست طفرة، وقد تنطوي إما على اكتساب أو فقدان كروموسوم واحد أو أكثر من خلال أخطاء في الانقسام الفتيلي . تتضمن الطفرات واسعة النطاق إما حذف أو مضاعفة جزء من الكروموسوم. يحدث التضخيم الجينومي عندما تكتسب الخلية العديد من النسخ (غالبًا 20 أو أكثر) من منطقة كروموسومية صغيرة، تحتوي عادةً على جين واحد أو أكثر من الجينات السرطانية والمواد الوراثية المجاورة. يحدث الانتقال عندما تندمج منطقتان كروموسوميتان منفصلتان بشكل غير طبيعي، غالبًا في موقع مميز. من الأمثلة المعروفة على ذلك كروموسوم فيلادلفيا ، أو انتقال الكروموسومات 9 و22، والذي يحدث في ابيضاض الدم النقوي المزمن ، ويؤدي إلى إنتاج بروتين الاندماج BCR - abl ، وهو كيناز تيروزين مسبب للسرطان . تشمل الطفرات الصغيرة الطفرات النقطية والحذف والإدراج ، والتي قد تحدث في مُحفِّز الجين وتؤثر على تعبيره ، أو قد تحدث في تسلسل ترميز الجين وتغير وظيفة أو استقرار منتجه البروتيني . قد ينتج تعطيل جين واحد أيضًا عن دمج المادة الجينومية من فيروس الحمض النووي أو الفيروس الرجعي ، وقد يؤدي مثل هذا الحدث أيضًا إلى التعبير عن الأورام الفيروسية في الخلية المصابة وذريتها .

تلف الحمض النووي

الدور المركزي لتلف الحمض النووي والعيوب الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي في التسبب في السرطان

يُعتبر تلف الحمض النووي السبب الرئيسي للسرطان. [17] ويحدث أكثر من 60.000 حالة جديدة من تلف الحمض النووي تحدث بشكل طبيعي، في المتوسط، لكل خلية بشرية، يوميًا، بسبب العمليات الخلوية الداخلية (انظر المقال تلف الحمض النووي (يحدث بشكل طبيعي) ).

يمكن أن ينشأ تلف إضافي للحمض النووي من التعرض لعوامل خارجية . كمثال على عامل مسرطن خارجي ، يتسبب دخان التبغ في زيادة تلف الحمض النووي، ومن المحتمل أن يتسبب تلف الحمض النووي هذا في زيادة سرطان الرئة بسبب التدخين. [18] في أمثلة أخرى، يتسبب ضوء الأشعة فوق البنفسجية من الإشعاع الشمسي في تلف الحمض النووي وهو أمر مهم في الورم الميلانيني ، [19] تنتج عدوى الملوية البوابية مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية التي تتلف الحمض النووي وتساهم في الإصابة بسرطان المعدة ، [20] ومستقلب أسبرجيلوس فلافوس أفلاتوكسين هو عامل مدمر للحمض النووي يسبب سرطان الكبد. [21]

يمكن أن يحدث تلف الحمض النووي أيضًا بسبب مواد ينتجها الجسم . تعد الخلايا البلعمية والعدلات في الظهارة القولونية الملتهبة مصدرًا لجزيئات الأكسجين التفاعلية التي تسبب تلف الحمض النووي الذي يبدأ تسرطن القولون ، [22] كما تتسبب الأحماض الصفراوية، بمستويات عالية في قولون البشر الذين يتناولون نظامًا غذائيًا عالي الدهون، في تلف الحمض النووي وتساهم في الإصابة بسرطان القولون. [23]

وقد تم توضيح هذه المصادر الخارجية والداخلية لتلف الحمض النووي في المربعات الموجودة أعلى الشكل في هذا القسم. كما تم توضيح الدور المركزي لتلف الحمض النووي في تطور السرطان في المستوى الثاني من الشكل. وتظهر العناصر المركزية لتلف الحمض النووي والتغيرات الجينية ونقص إصلاح الحمض النووي في تطور السرطان باللون الأحمر.

يؤدي نقص إصلاح الحمض النووي إلى تراكم المزيد من تلف الحمض النووي، وزيادة خطر الإصابة بالسرطان. على سبيل المثال، يكون الأفراد الذين يعانون من ضعف وراثي في ​​أي من جينات إصلاح الحمض النووي البالغ عددها 34 (انظر المقال اضطراب نقص إصلاح الحمض النووي ) معرضين لخطر متزايد للإصابة بالسرطان، مع تسبب بعض العيوب في فرصة الإصابة بالسرطان مدى الحياة بنسبة تصل إلى 100٪ (على سبيل المثال طفرات p53 ). [24] تظهر مثل هذه الطفرات في الخلايا الجرثومية في مربع على يسار الشكل، مع إشارة إلى مساهمتها في نقص إصلاح الحمض النووي. ومع ذلك، فإن مثل هذه الطفرات في الخلايا الجرثومية (التي تسبب متلازمات السرطان شديدة الاختراق ) هي سبب حوالي واحد في المائة فقط من السرطانات. [25]

تُسمى أغلب أنواع السرطانات غير الوراثية أو "السرطانات المتفرقة". حوالي 30% من أنواع السرطان المتفرقة تحتوي على مكون وراثي غير محدد حاليًا، في حين أن الغالبية العظمى، أو 70% من أنواع السرطان المتفرقة، لا تحتوي على مكون وراثي. [26]

في حالات السرطان المتفرقة، يكون نقص إصلاح الحمض النووي ناتجًا أحيانًا عن طفرة في جين إصلاح الحمض النووي؛ وفي كثير من الأحيان، يكون التعبير المنخفض أو الغائب عن جينات إصلاح الحمض النووي ناتجًا عن تغيرات وراثية تقلل أو تسكت التعبير الجيني . ويشار إلى ذلك في الشكل الموجود في المستوى الثالث من الأعلى. على سبيل المثال، بالنسبة لـ 113 سرطانًا من سرطان القولون والمستقيم تم فحصها بالتسلسل، كان لدى أربعة فقط طفرة غير متجانسة في جين إصلاح الحمض النووي MGMT ، بينما كان لدى الأغلبية انخفاض في التعبير عن MGMT بسبب مثيلة منطقة مُحفز MGMT (تغير وراثي). [27]

عندما يتم تقليل التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي، فإن هذا يسبب نقصًا في إصلاح الحمض النووي. يظهر هذا في الشكل عند المستوى الرابع من الأعلى. مع نقص إصلاح الحمض النووي، يستمر تلف الحمض النووي في الخلايا بمستوى أعلى من المستوى النموذجي (المستوى الخامس من الأعلى في الشكل)؛ يتسبب هذا الضرر الزائد في زيادة تواتر الطفرة و/أو الطفرة الإضافية (المستوى السادس من أعلى الشكل). تجريبياً، تزداد معدلات الطفرة بشكل كبير في الخلايا المعيبة في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي [28] [29] أو في الإصلاح المتماثل (HRR). [30] تزداد أيضًا إعادة ترتيب الكروموسومات والاختلال الصبغي في الخلايا المعيبة في الإصلاح المتماثل [31]. أثناء إصلاح كسر خيطي الحمض النووي المزدوج، أو إصلاح تلف الحمض النووي الآخر، يمكن أن تتسبب مواقع الإصلاح غير الواضحة تمامًا في إسكات الجينات فوق الجينية. [32] [33]

تتراكم الطفرات الجسدية والتغيرات الجينية الناتجة عن تلف الحمض النووي ونقص إصلاح الحمض النووي في عيوب المجال . عيوب المجال هي أنسجة تبدو طبيعية مع تغيرات متعددة (مناقشتها في القسم أدناه)، وهي مقدمة شائعة لتطور استنساخ الأنسجة المضطربة والمفرطة التكاثر في السرطان. قد تحتوي مثل هذه العيوب المجالية (المستوى الثاني من أسفل الشكل) على العديد من الطفرات والتغيرات الجينية.

من المستحيل تحديد السبب الأولي لمعظم أنواع السرطان المحددة. في حالات قليلة، يوجد سبب واحد فقط: على سبيل المثال، يسبب فيروس HHV-8 جميع ساركوما كابوزي . ومع ذلك، بمساعدة تقنيات ومعلومات علم الأوبئة السرطانية ، من الممكن إنتاج تقدير لسبب محتمل في العديد من المواقف الأخرى. على سبيل المثال، سرطان الرئة له أسباب عديدة، بما في ذلك تعاطي التبغ وغاز الرادون . يصاب الرجال الذين يدخنون التبغ حاليًا بسرطان الرئة بمعدل 14 ضعفًا من الرجال الذين لم يدخنوا التبغ أبدًا: تبلغ فرصة الإصابة بسرطان الرئة لدى المدخن الحالي بسبب التدخين حوالي 93٪؛ هناك فرصة بنسبة 7٪ أن يكون سرطان الرئة لدى المدخن ناتجًا عن غاز الرادون أو أي سبب آخر غير التبغ. [34] جعلت هذه الارتباطات الإحصائية من الممكن للباحثين استنتاج أن بعض المواد أو السلوكيات مسببة للسرطان. يسبب دخان التبغ زيادة تلف الحمض النووي الخارجي ، وهذا التلف في الحمض النووي هو السبب المحتمل لسرطان الرئة بسبب التدخين. من بين أكثر من 5000 مركب في دخان التبغ، فإن العوامل المسببة لتلف الحمض النووي والتي تحدث في أعلى التركيزات، والتي لها أقوى التأثيرات المسببة للطفرات هي الأكرولين ، والفورمالديهايد ، والأكريلونيتريل ، و1،3-بيوتادين ، والأسيتالديهيد ، وأكسيد الإيثيلين ، والأيزوبرين . [18]

وباستخدام التقنيات البيولوجية الجزيئية ، أصبح من الممكن تحديد الطفرات أو الانحرافات الكروموسومية داخل الورم، كما يتم إحراز تقدم سريع في مجال التنبؤ بتوقعات بعض مرضى السرطان على أساس طيف الطفرات. على سبيل المثال، ما يصل إلى نصف الأورام لديها جين p53 معيب. وترتبط هذه الطفرة بسوء التشخيص، لأن خلايا الورم هذه أقل عرضة للدخول في موت الخلايا المبرمج عندما تتضرر بسبب العلاج. تعمل طفرات التيلوميراز على إزالة الحواجز الإضافية، مما يزيد من عدد المرات التي يمكن أن تنقسم فيها الخلية. وتمكن الطفرات الأخرى الورم من تكوين أوعية دموية جديدة لتوفير المزيد من العناصر الغذائية، أو النقائل ، والانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم. ومع ذلك، بمجرد تشكل السرطان فإنه يستمر في التطور وإنتاج نسخ فرعية. في عام 2012، تم الإبلاغ عن أن عينة واحدة من سرطان الكلى، تم أخذ عينات منها في تسع مناطق مختلفة، تحتوي على 40 طفرة "منتشرة في كل المناطق التسع، و59 طفرة مشتركة بين بعض المناطق التسع، ولكن ليس كلها، و29 طفرة "خاصة" موجودة فقط في منطقة واحدة. [35]

من الصعب تتبع أنساب الخلايا التي تتراكم فيها كل هذه التغيرات في الحمض النووي، ولكن هناك سطرين حديثين من الأدلة يشيران إلى أن الخلايا الجذعية الطبيعية قد تكون الخلايا الأصلية في السرطانات. [36] [37] أولاً، يوجد ارتباط إيجابي للغاية (معامل سبيرمان = 0.81؛ P < 3.5 × 10−8) بين خطر الإصابة بالسرطان في الأنسجة وعدد انقسامات الخلايا الجذعية الطبيعية التي تحدث في نفس الأنسجة. تم تطبيق الارتباط على 31 نوعًا من السرطان وامتد عبر خمسة أوامر من حيث الحجم . [38] يعني هذا الارتباط أنه إذا انقسمت الخلايا الجذعية الطبيعية من الأنسجة مرة واحدة، فإن خطر الإصابة بالسرطان في هذا النسيج يكون تقريبًا 1X. إذا انقسمت 1000 مرة، فإن خطر الإصابة بالسرطان يكون 1000X. وإذا انقسمت الخلايا الجذعية الطبيعية من الأنسجة 100000 مرة، فإن خطر الإصابة بالسرطان في هذا النسيج يكون تقريبًا 100000X. يشير هذا بقوة إلى أن العامل الرئيسي في بدء السرطان هو حقيقة أن الخلايا الجذعية "الطبيعية" تنقسم، مما يعني أن السرطان ينشأ في الخلايا الجذعية الطبيعية والصحية. [37]

ثانيًا، تُظهِر الإحصائيات أن أغلب حالات السرطان التي تصيب البشر يتم تشخيصها لدى كبار السن. والتفسير المحتمل هو أن السرطانات تحدث بسبب تراكم الضرر في الخلايا بمرور الوقت. فالحمض النووي هو المكون الخلوي الوحيد الذي يمكنه تراكم الضرر على مدار حياة الإنسان بالكامل، والخلايا الجذعية هي الخلايا الوحيدة التي يمكنها نقل الحمض النووي من البويضة الملقحة إلى الخلايا في وقت متأخر من الحياة. أما الخلايا الأخرى المشتقة من الخلايا الجذعية، فلا تحتفظ بالحمض النووي منذ بداية الحياة حتى حدوث سرطان محتمل. وهذا يعني أن أغلب حالات السرطان تنشأ من الخلايا الجذعية الطبيعية. [36] [37]

مساهمة عيوب المجال

قطعة قولون حديثة الاستئصال مفتوحة طوليًا تُظهر سرطانًا وأربعة أورام حميدة. بالإضافة إلى رسم تخطيطي يوضح عيبًا محتملًا في المجال (منطقة من الأنسجة تسبق وتؤدي إلى تطور السرطان) في قطعة القولون هذه. يشير الرسم التخطيطي إلى الخلايا الفرعية والخلايا الفرعية الفرعية التي كانت بمثابة مقدمة للأورام.

تم استخدام مصطلح " سرطان الحقل " لأول مرة في عام 1953 لوصف منطقة أو "حقل" من الظهارة تم تهيئته مسبقًا من خلال عمليات غير معروفة إلى حد كبير (في ذلك الوقت) بحيث يجعلها أكثر عرضة لتطور السرطان. [39] ومنذ ذلك الحين، تم استخدام مصطلحي "سرطان الحقل" و"عيب الحقل" لوصف الأنسجة قبل الخبيثة التي من المرجح أن تنشأ فيها سرطانات جديدة. [ بحاجة لمصدر ]

تم التعرف على عيوب المجال المرتبطة بالسرطانات وهي مهمة في تطور السرطان. [40] [41] ومع ذلك، أشار روبين [42] إلى أن "الغالبية العظمى من الدراسات في مجال أبحاث السرطان أجريت على أورام محددة جيدًا في الجسم الحي، أو على بؤر ورمية منفصلة في المختبر. ومع ذلك، هناك أدلة على أن أكثر من 80٪ من الطفرات الجسدية الموجودة في أورام القولون والمستقيم البشرية ذات النمط الظاهري المتحور تحدث قبل بداية التوسع الاستنساخي النهائي ... " [43] أكثر من نصف الطفرات الجسدية التي تم تحديدها في الأورام حدثت في مرحلة ما قبل الورم (في عيب المجال)، أثناء نمو الخلايا الطبيعية على ما يبدو. ومن المتوقع أيضًا أن العديد من التغيرات الجينية الموجودة في الأورام ربما حدثت في عيوب المجال ما قبل الورم. [44]

في القولون، ينشأ عيب في المجال على الأرجح عن طريق الانتقاء الطبيعي لخلية متحولة أو معدلة وراثيًا بين الخلايا الجذعية في قاعدة أحد الجيوب المعوية على السطح الداخلي للقولون. قد تحل خلية جذعية متحولة أو معدلة وراثيًا محل الخلايا الجذعية الأخرى القريبة عن طريق الانتقاء الطبيعي. قد يتسبب هذا في ظهور رقعة من الأنسجة غير الطبيعية. يتضمن الشكل في هذا القسم صورة لجزء من القولون تم استئصاله حديثًا وفتحه طوليًا يظهر سرطان القولون وأربعة أورام حميدة. يوجد أسفل الصورة رسم تخطيطي يوضح كيف قد تكون رقعة كبيرة من الخلايا المتحولة أو المعدلة وراثيًا قد تكون تشكلت، موضحة بالمنطقة الكبيرة باللون الأصفر في الرسم البياني. داخل هذه الرقعة الكبيرة الأولى في الرسم البياني (استنساخ كبير من الخلايا)، قد تحدث طفرة ثانية أو تغيير وراثي، بحيث تكتسب خلية جذعية معينة ميزة مقارنة بجيرانها، وقد تتوسع هذه الخلية الجذعية المعدلة استنساخيًا، لتشكل رقعة ثانوية، أو استنساخًا فرعيًا، داخل الرقعة الأصلية. يُشار إلى ذلك في الرسم البياني من خلال أربع بقع أصغر ذات ألوان مختلفة داخل المنطقة الأصلية الصفراء الكبيرة. داخل هذه البقع الجديدة (الاستنساخات الفرعية)، قد تتكرر العملية عدة مرات، كما هو موضح بالبقع الأصغر حجمًا داخل البقع الثانوية الأربع (مع ألوان مختلفة أيضًا في الرسم البياني) التي تتوسع استنساخيًا، حتى تنشأ خلايا جذعية تولد إما سلائل صغيرة أو ورمًا خبيثًا (سرطان). في الصورة، أدى عيب واضح في المجال في هذا الجزء من القولون إلى توليد أربع سلائل (مُسمَّاة بحجم السلائل، 6 مم، و5 مم، واثنتان بحجم 3 مم، وسرطان يبلغ عرضه حوالي 3 سم في أطول أبعاده). كما يُشار إلى هذه الأورام (في الرسم البياني أسفل الصورة) من خلال أربع دوائر صغيرة بنية اللون (سلائل) ومنطقة حمراء أكبر (سرطان). حدث السرطان في الصورة في منطقة الأعور من القولون، حيث ينضم القولون إلى الأمعاء الدقيقة (مُسمَّاة) وحيث يحدث الزائدة الدودية (مُسمَّاة). الدهون في الصورة خارجية للجدار الخارجي للقولون. في جزء القولون الموضح هنا، تم قطع القولون طوليًا لفضح سطحه الداخلي ولإظهار السرطان والأورام الحميدة التي تحدث داخل البطانة الظهارية الداخلية للقولون. [ بحاجة لمصدر ]

إذا كانت العملية العامة التي تنشأ بها سرطانات القولون المتفرقة هي تكوين استنساخ ما قبل الورم ينتشر عن طريق الانتقاء الطبيعي، يليه تكوين استنساخات فرعية داخلية داخل الاستنساخ الأولي، واستنساخات فرعية فرعية داخل تلك الاستنساخات، فإن سرطانات القولون يجب أن تكون مرتبطة عمومًا بحقول من الشذوذ المتزايد، وأن تسبقها، مما يعكس تعاقب الأحداث ما قبل السرطانية. تعكس المنطقة الأكثر اتساعًا للشذوذ (المنطقة الصفراء غير المنتظمة الخارجية في الرسم التخطيطي) الحدث الأقدم في تكوين الورم الخبيث.

في التقييم التجريبي لعيوب إصلاح الحمض النووي المحددة في السرطانات، تبين أيضًا حدوث العديد من عيوب إصلاح الحمض النووي المحددة في عيوب المجال المحيطة بتلك السرطانات. يوضح الجدول أدناه أمثلة حيث تبين أن نقص إصلاح الحمض النووي في السرطان ناجم عن تغيير وراثي، والترددات المنخفضة إلى حد ما التي تم بها العثور على نفس نقص إصلاح الحمض النووي الناجم عن تغير وراثي في ​​عيب المجال المحيط.

تواتر التغيرات الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي في السرطانات المتفرقة وفي عيوب المجال المجاور
سرطان جين التردد في السرطان التردد في عيب المجال مرجع
القولون والمستقيم إدارة 46% 34% [45]
القولون والمستقيم إدارة 47% 11% [46]
القولون والمستقيم إدارة 70% 60% [47]
القولون والمستقيم ام اس اتش 2 13% 5% [46]
القولون والمستقيم اي ار سي سي 1 100% 40% [48]
القولون والمستقيم بمس2 88% 50% [48]
القولون والمستقيم إكس بي إف 55% 40% [48]
الرأس والرقبة إدارة 54% 38% [49]
الرأس والرقبة مله1 33% 25% [50]
الرأس والرقبة مله1 31% 20% [51]
معدة إدارة 88% 78% [52]
معدة مله1 73% 20% [53]
المريء مله1 77%–100% 23%–79% [54]

قد تكون بعض السلائل الصغيرة في العيب الميداني الموضح في صورة الجزء القولوني المفتوح أورامًا حميدة نسبيًا. في دراسة أجريت عام 1996 على سلائل يقل حجمها عن 10 مم تم العثور عليها أثناء تنظير القولون وتبعتها عمليات تنظير القولون المتكررة لمدة 3 سنوات، ظل 25% منها دون تغيير في الحجم، وتراجع 35% أو انكمش حجمها ونما حجم 40% منها. [55]

عدم استقرار الجينوم

من المعروف أن السرطانات تظهر عدم استقرار الجينوم أو "نمط ظاهري متحور". [56] يبلغ الحمض النووي المشفر للبروتين داخل النواة حوالي 1.5٪ من إجمالي الحمض النووي الجينومي. [57] داخل هذا الحمض النووي المشفر للبروتين (يسمى الإكسوم )، يمكن أن يحتوي سرطان الثدي أو القولون المتوسط ​​على حوالي 60 إلى 70 طفرة تغير البروتين، منها حوالي 3 أو 4 قد تكون طفرات "محركة"، وقد تكون الطفرات المتبقية طفرات "راكبة". [44] ومع ذلك، يبلغ متوسط ​​عدد طفرات تسلسل الحمض النووي في الجينوم بأكمله (بما في ذلك المناطق غير المشفرة للبروتين ) داخل عينة أنسجة سرطان الثدي حوالي 20000. [58] في عينة أنسجة الورم الميلانيني المتوسطة (تتمتع الأورام الميلانينية بتردد أعلى في طفرة الإكسوم )، [44] يبلغ العدد الإجمالي لطفرات تسلسل الحمض النووي حوالي 80000. [59] تشير هذه الترددات العالية للطفرات في تسلسلات النوكليوتيدات الكلية داخل السرطانات إلى أن التغيير المبكر في عيب المجال الذي يؤدي إلى ظهور السرطان (على سبيل المثال المنطقة الصفراء في الرسم البياني في القسم السابق) غالبًا ما يكون نقصًا في إصلاح الحمض النووي. تم العثور على عيوب المجال الكبيرة المحيطة بسرطانات القولون (تمتد إلى حوالي 10 سم على كل جانب من السرطان) [48] لتحتوي في كثير من الأحيان على عيوب وراثية في اثنين أو ثلاثة بروتينات لإصلاح الحمض النووي ( ERCC1 و ERCC4 (XPF) و / أو PMS2 ) في منطقة عيب المجال بالكامل. عندما يتم تقليل التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي، يتراكم تلف الحمض النووي في الخلايا بمعدل أعلى من المعدل الطبيعي، ويؤدي هذا الضرر الزائد إلى زيادة وتيرة الطفرة و / أو الطفرة الإضافية. تزداد معدلات الطفرة بقوة في الخلايا المعيبة في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي [28] [29] أو في الإصلاح المتماثل (HRR). [30] يمكن أن يؤدي الخلل في إصلاح الحمض النووي في حد ذاته إلى تراكم تلف الحمض النووي، وقد يؤدي التخليق عبر الآفات المعرض للخطأ لبعض المناطق التالفة إلى ظهور طفرات. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي الإصلاح الخاطئ لهذا التلف المتراكم في الحمض النووي إلى ظهور طفرات إضافية. قد توفر هذه الطفرات الجديدة و/أو الطفرات الإضافية ميزة تكاثرية، مما يؤدي إلى خلل في المجال. على الرغم من أن الطفرات/الطفرات الإضافية في جينات إصلاح الحمض النووي لا تمنح في حد ذاتها ميزة انتقائية، إلا أنها قد تنتقل كراكب في الخلايا عندما تكتسب الخلية طفرة/طفرة إضافية توفر ميزة تكاثرية. [ بحاجة لمصدر ]

النظريات غير السائدة

هناك عدد من النظريات المتعلقة بتطور السرطان وعلاجه والتي تقع خارج نطاق الرأي العلمي السائد، وذلك بسبب الافتقار إلى الأساس العلمي أو المنطق أو قاعدة الأدلة. ويمكن استخدام هذه النظريات لتبرير علاجات السرطان البديلة المختلفة. ويجب التمييز بينها وبين نظريات تطور السرطان التي لها أساس منطقي في علم الأحياء السرطاني السائد، والتي يمكن من خلالها استخلاص فرضيات قابلة للاختبار بشكل تقليدي. [ بحاجة لمصدر ]

ومع ذلك، فإن العديد من النظريات البديلة للسرطان تستند إلى أدلة علمية ويتم الاعتراف بها بشكل متزايد. يعتقد بعض الباحثين أن السرطان قد يكون ناجمًا عن اختلال الصيغة الصبغية (الشذوذ العددي والبنيوي في الكروموسومات) [60] بدلاً من الطفرات أو الطفرات الإضافية. كما تم اعتبار السرطان مرضًا أيضيًا، حيث يتم تحويل عملية التمثيل الغذائي الخلوي للأكسجين من المسار الذي يولد الطاقة ( الفسفرة التأكسدية ) إلى المسار الذي يولد أنواع الأكسجين التفاعلية . [61] يتسبب هذا في تحول الطاقة من الفسفرة التأكسدية إلى تحلل الجلوكوز الهوائي ( تأثير واربورج )، وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي ("نظرية الإجهاد التأكسدي للسرطان"). [61] يعتمد مفهوم آخر لتطور السرطان على التعرض للحقول المغناطيسية والكهرومغناطيسية الضعيفة وتأثيراتها على الإجهاد التأكسدي ، والمعروف باسم التسرطن المغناطيسي. [62]

شكك عدد من المؤلفين في افتراض أن السرطانات تنتج عن طفرات عشوائية متسلسلة باعتبارها تبسيطًا مفرطًا، واقترحوا بدلاً من ذلك أن السرطان ينتج عن فشل الجسم في تثبيط ميل تكاثري فطري مبرمج. [63] تشير نظرية ذات صلة إلى أن السرطان هو رجعية ، وهي عودة تطورية إلى شكل سابق من أشكال الحياة متعددة الخلايا . [64] الجينات المسؤولة عن نمو الخلايا غير المنضبط والتعاون بين الخلايا السرطانية تشبه إلى حد كبير تلك التي مكنت أشكال الحياة متعددة الخلايا الأولى من التجمع والازدهار. لا تزال هذه الجينات موجودة داخل جينومات الحيوانات متعددة الخلايا الأكثر تعقيدًا ، مثل البشر، على الرغم من أن الجينات التي تطورت مؤخرًا تبقيها تحت السيطرة. عندما تفشل الجينات المسيطرة الأحدث لأي سبب من الأسباب، يمكن للخلية أن تعود إلى برمجتها الأكثر بدائية وتتكاثر خارج نطاق السيطرة. النظرية هي بديل لفكرة أن السرطانات تبدأ بخلايا مارقة تخضع للتطور داخل الجسم. بدلاً من ذلك، تمتلك عددًا ثابتًا من الجينات البدائية التي يتم تنشيطها تدريجيًا، مما يمنحها تباينًا محدودًا. [65] هناك نظرية تطورية أخرى ترجع جذور السرطان إلى أصل الخلية حقيقية النواة (المحتوية على نواة) عن طريق النقل الجيني الأفقي الضخم ، عندما يتم شق جينومات الفيروسات المعدية (وبالتالي إضعافها) بواسطة المضيف، ولكن يتم دمج أجزائها في جينوم المضيف كحماية مناعية. وبالتالي ينشأ السرطان عندما تعيد طفرة جسدية نادرة تجميع مثل هذه الأجزاء في محرك وظيفي لتكاثر الخلايا. [66]

بيولوجيا الخلايا السرطانية

يمكن تنظيم الأنسجة في طيف مستمر من الطبيعي إلى السرطان.

غالبًا ما تستغرق التغيرات الجينية المتعددة التي تؤدي إلى السرطان سنوات عديدة حتى تتراكم. وخلال هذا الوقت، يتغير السلوك البيولوجي للخلايا ما قبل الخبيثة ببطء من خصائص الخلايا الطبيعية إلى خصائص شبيهة بالسرطان. يمكن أن يكون للأنسجة ما قبل الخبيثة مظهر مميز تحت المجهر . من بين السمات المميزة للآفة ما قبل الخبيثة زيادة عدد الخلايا المنقسمة ، والتباين في حجم وشكل النواة ، والتباين في حجم وشكل الخلية ، وفقدان سمات الخلايا المتخصصة ، وفقدان التنظيم الطبيعي للأنسجة. خلل التنسج هو نوع غير طبيعي من تكاثر الخلايا المفرط يتميز بفقدان الترتيب الطبيعي للأنسجة وبنية الخلية في الخلايا ما قبل الخبيثة. يجب التمييز بين هذه التغيرات الورمية المبكرة وفرط التنسج ، وهو زيادة عكسية في انقسام الخلايا ناجمة عن حافز خارجي، مثل اختلال التوازن الهرموني أو التهيج المزمن. [ بحاجة لمصدر ]

يشار إلى الحالات الأكثر شدة من خلل التنسج باسم السرطان الموضعي . في اللاتينية، يعني مصطلح "في المكان"؛ يشير السرطان الموضعي إلى نمو غير منضبط للخلايا غير المنسجة التي تظل في مكانها الأصلي ولم تظهر غزوًا للأنسجة الأخرى. قد يتطور السرطان الموضعي إلى خباثة غازية وعادةً ما يتم إزالته جراحيًا عند اكتشافه.

التطور الاستنساخي

وكما تخضع مجموعة من الحيوانات للتطور ، فإن مجموعة غير خاضعة للرقابة من الخلايا يمكن أن تخضع أيضًا لـ"التطور". وتسمى هذه العملية غير المرغوب فيها بالتطور الجسدي ، وهي الطريقة التي ينشأ بها السرطان ويصبح أكثر خباثة بمرور الوقت. [67]

تؤدي معظم التغيرات في التمثيل الغذائي الخلوي التي تسمح للخلايا بالنمو بطريقة غير منظمة إلى موت الخلايا. ومع ذلك، بمجرد أن يبدأ السرطان، تخضع الخلايا السرطانية لعملية الانتقاء الطبيعي : تتكاثر الخلايا القليلة التي تحتوي على تغييرات جينية جديدة تعزز بقاءها أو تكاثرها بشكل أسرع، وسرعان ما تهيمن على الورم النامي حيث تتفوق الخلايا ذات التغيير الجيني الأقل ملاءمة. [68] هذه هي نفس الآلية التي يمكن من خلالها للأنواع المسببة للأمراض مثل MRSA أن تصبح مقاومة للمضادات الحيوية والتي يمكن أن يصبح بها فيروس نقص المناعة البشرية مقاومًا للأدوية والتي يمكن أن تصبح بها أمراض النبات والحشرات مقاومة للمبيدات الحشرية . يفسر هذا التطور لماذا غالبًا ما تنطوي انتكاسة السرطان على خلايا اكتسبت مقاومة لأدوية السرطان أو مقاومة للعلاج الإشعاعي .

الخصائص البيولوجية للخلايا السرطانية

في مقالة عام 2000 بقلم هاناهان ووينبرج ، تم تلخيص الخصائص البيولوجية لخلايا الورم الخبيثة على النحو التالي: [69]

  • إن اكتساب الاكتفاء الذاتي في إشارات النمو يؤدي إلى نمو غير مقيد.
  • فقدان الحساسية للإشارات المضادة للنمو، مما يؤدي أيضًا إلى نمو غير مقيد.
  • فقدان القدرة على موت الخلايا المبرمج ، مما يسمح بالنمو على الرغم من الأخطاء الجينية والإشارات الخارجية المضادة للنمو.
  • فقدان القدرة على الشيخوخة ، مما يؤدي إلى إمكانية التكاثر بلا حدود (الخلود)
  • اكتساب تكوين الأوعية الدموية المستدامة ، مما يسمح للورم بالنمو خارج حدود انتشار المغذيات السلبية.
  • اكتساب القدرة على غزو الأنسجة المجاورة ، وهي الخاصية المميزة للسرطان الغازي.
  • اكتساب القدرة على نشر النقائل في مواقع بعيدة، وهي خاصية تظهر متأخرًا في بعض الأورام الخبيثة (السرطانات أو غيرها).

إن إكمال هذه الخطوات المتعددة سيكون حدثًا نادرًا جدًا بدون:

  • فقدان القدرة على إصلاح الأخطاء الجينية، مما يؤدي إلى زيادة معدل الطفرة (عدم الاستقرار الجيني)، وبالتالي تسريع جميع التغييرات الأخرى.

هذه التغيرات البيولوجية كلاسيكية في السرطانات ؛ قد لا تحتاج الأورام الخبيثة الأخرى إلى تحقيقها جميعًا. على سبيل المثال، نظرًا لأن غزو الأنسجة والنزوح إلى مواقع بعيدة هي خصائص طبيعية للكريات البيضاء ، فإن هذه الخطوات ليست ضرورية في تطور سرطان الدم . ولا تمثل الخطوات المختلفة بالضرورة طفرات فردية. على سبيل المثال، سيؤدي تعطيل جين واحد، يشفر بروتين p53 ، إلى عدم استقرار الجينوم، والتهرب من موت الخلايا المبرمج وزيادة تكوين الأوعية الدموية. علاوة على ذلك، لا تنقسم جميع الخلايا السرطانية . بدلاً من ذلك، تتضاعف مجموعة فرعية من الخلايا في الورم، تسمى الخلايا الجذعية السرطانية ، حيث تولد خلايا متمايزة. [70]

السرطان كخلل في التفاعلات الخلوية

عادةً، بمجرد إصابة الأنسجة أو إصابتها بالعدوى، تثير الخلايا التالفة الالتهاب عن طريق تحفيز أنماط محددة من نشاط الإنزيم وتعبير جين السيتوكين في الخلايا المحيطة. [71] [72] يتم إفراز مجموعات منفصلة ("مجموعات السيتوكين") من الجزيئات، والتي تعمل كوسطاء، مما يحفز نشاط سلاسل لاحقة من التغيرات الكيميائية الحيوية. [73] يرتبط كل سيتوكين بمستقبلات محددة على أنواع مختلفة من الخلايا، ويستجيب كل نوع من الخلايا بدوره عن طريق تغيير نشاط مسارات نقل الإشارة داخل الخلايا، اعتمادًا على المستقبلات التي تعبر عنها الخلية وجزيئات الإشارة الموجودة داخل الخلية. [74] [75] بشكل جماعي، تحفز عملية إعادة البرمجة هذه تغييرًا تدريجيًا في النمط الظاهري للخلايا، مما سيؤدي في النهاية إلى استعادة وظيفة الأنسجة واستعادة السلامة البنيوية الأساسية. [76] [77] وبالتالي يمكن للأنسجة أن تلتئم، اعتمادًا على الاتصال الإنتاجي بين الخلايا الموجودة في موقع الضرر والجهاز المناعي. [78] أحد العوامل الرئيسية في الشفاء هو تنظيم التعبير الجيني للسايتوكين، والذي يمكن مجموعات الخلايا التكميلية من الاستجابة للوسطاء الالتهابيين بطريقة تنتج تدريجيًا تغييرات أساسية في فسيولوجيا الأنسجة. [79] [80] [81] تحتوي الخلايا السرطانية إما على تغييرات دائمة (جينية) أو عكسية (فوق جينية) في جينومها، والتي تمنع جزئيًا تواصلها مع الخلايا المحيطة والجهاز المناعي. [82] [83] لا تتواصل الخلايا السرطانية مع بيئتها النسيجية بطريقة تحمي سلامة الأنسجة؛ بدلاً من ذلك، تصبح حركة الخلايا السرطانية وبقائها ممكنة في المواقع التي يمكن أن تضعف فيها وظيفة الأنسجة. [84] [85] تبقى الخلايا السرطانية على قيد الحياة من خلال "إعادة توصيل" مسارات الإشارة التي تحمي الأنسجة عادةً من الجهاز المناعي. هذا التغيير في الاستجابة المناعية واضح في المراحل المبكرة من الخباثة أيضًا. [86] [87]

أحد الأمثلة على إعادة توصيل وظائف الأنسجة في السرطان هو نشاط عامل النسخ NF-κB . [88] ينشط NF-κB التعبير عن العديد من الجينات المشاركة في الانتقال بين الالتهاب والتجديد، والتي تشفر السيتوكينات وعوامل الالتصاق والجزيئات الأخرى التي يمكن أن تغير مصير الخلية. [89] تسمح إعادة برمجة النمط الظاهري الخلوي هذه عادةً بتطور أنسجة سليمة تعمل بكامل طاقتها. [90] يتم التحكم في نشاط NF-κB بإحكام بواسطة بروتينات متعددة، والتي تضمن بشكل جماعي أن مجموعات منفصلة فقط من الجينات يتم تحريضها بواسطة NF-κB في خلية معينة وفي وقت معين. [91] يحمي هذا التنظيم الدقيق لتبادل الإشارات بين الخلايا الأنسجة من الالتهاب المفرط، ويضمن أن تكتسب أنواع الخلايا المختلفة تدريجيًا وظائف تكميلية ومواقف محددة. يسمح فشل هذا التنظيم المتبادل بين إعادة البرمجة الجينية والتفاعلات الخلوية للخلايا السرطانية بإحداث النقائل. تستجيب الخلايا السرطانية بشكل غير طبيعي للسيتوكينات، وتنشط سلاسل الإشارات التي يمكن أن تحميها من الجهاز المناعي. [88] [92]

في الأسماك

إن دور اليود في الأسماك البحرية (الغنية باليود) والأسماك العذبة (الناقصة اليود) غير مفهوم تمامًا، ولكن تم الإبلاغ عن أن الأسماك العذبة أكثر عرضة للإصابة بالأمراض المعدية، وخاصة الأورام وتصلب الشرايين، من الأسماك البحرية. [93] [94] تتأثر الأسماك البحرية مثل أسماك القرش والراي اللساع وما إلى ذلك بالسرطان أقل بكثير من الأسماك العذبة، وبالتالي حفزت الأبحاث الطبية لفهم التسرطن بشكل أفضل. [95]

الآليات

لكي تبدأ الخلايا في الانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه، يجب اختلال تنظيم الجينات التي تنظم نمو الخلايا. [96] الجينات الأولية هي جينات تعزز نمو الخلايا والانقسام الخلوي ، في حين تعمل جينات قمع الورم على تثبيط نمو الخلايا، أو إيقاف انقسام الخلايا مؤقتًا لإجراء إصلاح الحمض النووي . عادةً، تكون هناك حاجة إلى سلسلة من الطفرات العديدة لهذه الجينات قبل أن تتحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية . [10] يُطلق على هذا المفهوم أحيانًا "التطور المشترك للأورام". توفر الطفرات في هذه الجينات إشارات لخلايا الورم لبدء الانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه. لكن الانقسام الخلوي غير المنضبط الذي يميز السرطان يتطلب أيضًا أن تقوم الخلية المنقسمة بمضاعفة جميع مكوناتها الخلوية لإنشاء خليتين ابنتين. إن تنشيط تحلل الجلوكوز الهوائي ( تأثير واربورج )، والذي لا ينشأ بالضرورة عن طريق الطفرات في الجينات الأولية المسببة للأورام وجينات قمع الورم، [97] يوفر معظم اللبنات الأساسية المطلوبة لمضاعفة المكونات الخلوية للخلية المنقسمة، وبالتالي فهو ضروري أيضًا للسرطان. [61]

الأورام السرطانية

تعمل الجينات السرطانية على تعزيز نمو الخلايا بطرق متنوعة. يمكن للعديد منها إنتاج الهرمونات ، وهي "رسول كيميائي" بين الخلايا يشجع على الانقسام المتساوي ، والذي يعتمد تأثيره على نقل الإشارة من الأنسجة أو الخلايا المستقبلة. بعبارة أخرى، عندما يتم تحفيز مستقبل هرمون على خلية مستقبلة، تنتقل الإشارة من سطح الخلية إلى نواة الخلية للتأثير على بعض التغيير في تنظيم نسخ الجينات على المستوى النووي. بعض الجينات السرطانية هي جزء من نظام نقل الإشارة نفسه، أو مستقبلات الإشارة في الخلايا والأنسجة نفسها، وبالتالي تتحكم في حساسية مثل هذه الهرمونات. غالبًا ما تنتج الجينات السرطانية مواد محفزة للانقسام ، أو تشارك في نسخ الحمض النووي في تخليق البروتين ، والذي يخلق البروتينات والإنزيمات المسؤولة عن إنتاج المنتجات والمواد الكيميائية الحيوية التي تستخدمها الخلايا وتتفاعل معها.

يمكن للطفرات في الجينات الأولية السرطانية، والتي تعد نظيرات للجينات السرطانية الخاملة عادةً، أن تعدل من تعبيرها ووظيفتها، مما يزيد من كمية أو نشاط البروتين الناتج. وعندما يحدث هذا، تصبح الجينات الأولية السرطانية جينات سرطانية ، ويؤدي هذا التحول إلى زعزعة التوازن الطبيعي لتنظيم دورة الخلية في الخلية، مما يجعل النمو غير المنضبط ممكنًا. لا يمكن تقليل فرصة الإصابة بالسرطان عن طريق إزالة الجينات الأولية السرطانية من الجينوم ، حتى لو كان هذا ممكنًا، لأنها ضرورية لنمو الكائن الحي وإصلاحه واستتبابه . فقط عندما تصبح متحولة تصبح إشارات النمو مفرطة.

أحد أول الجينات المسببة للسرطان التي تم تعريفها في أبحاث السرطان هو جين الأورام ras . الطفرات في عائلة Ras من الجينات المسببة للسرطان (التي تضم H-Ras و N-Ras و K-Ras) شائعة جدًا، حيث توجد في 20% إلى 30% من جميع الأورام البشرية. [98] تم تحديد Ras في الأصل في جينوم فيروس ساركوما هارفي، وقد فوجئ الباحثون بأن هذا الجين ليس موجودًا فقط في الجينوم البشري ولكن أيضًا عند ربطه بعنصر تحكم محفز، يمكن أن يحفز السرطان في مزارع الخلايا. [99] تم اقتراح آليات جديدة مؤخرًا مفادها أن تحول الخلية أثناء التسرطن يتم تحديده من خلال العتبة الإجمالية لشبكات الأورام (مثل إشارات Ras) ولكن ليس من خلال حالة الورم الفردي. [100]

الجينات الأولية المسببة للأورام

تعمل الجينات الأولية على تعزيز نمو الخلايا بطرق متنوعة. يمكن للعديد منها إنتاج هرمونات ، "رسل كيميائية" بين الخلايا تشجع الانقسام المتساوي، ويعتمد تأثيرها على نقل الإشارة من الأنسجة أو الخلايا المستقبلة. بعضها مسؤول عن نظام نقل الإشارة ومستقبلات الإشارة في الخلايا والأنسجة نفسها، وبالتالي التحكم في حساسية مثل هذه الهرمونات. غالبًا ما تنتج الجينات الأولية ، أو تشارك في نسخ الحمض النووي في تخليق البروتين ، والتي تخلق البروتينات والإنزيمات المسؤولة عن إنتاج المنتجات والمواد الكيميائية الحيوية التي تستخدمها الخلايا وتتفاعل معها.

يمكن للطفرات في الجينات الأولية أن تعدل من تعبيرها ووظيفتها، مما يزيد من كمية أو نشاط البروتين الناتج. وعندما يحدث هذا، فإنها تتحول إلى جينات مسرطنة ، وبالتالي، فإن الخلايا لديها فرصة أكبر للانقسام بشكل مفرط وغير قابل للسيطرة. لا يمكن تقليل فرصة الإصابة بالسرطان عن طريق إزالة الجينات الأولية من الجينوم ، لأنها ضرورية للنمو والإصلاح والتوازن الداخلي للجسم. فقط عندما تصبح متحولة تصبح إشارات النمو مفرطة. من المهم ملاحظة أن الجين الذي يمتلك دورًا في تعزيز النمو قد يزيد من الإمكانات المسببة للسرطان في الخلية، بشرط تنشيط جميع الآليات الخلوية الضرورية التي تسمح بالنمو. [101] تشمل هذه الحالة أيضًا تعطيل جينات معينة لقمع الورم (انظر أدناه). إذا لم يتم استيفاء الشرط، فقد تتوقف الخلية عن النمو ويمكن أن تموت. وهذا يجعل تحديد مرحلة ونوع الخلية السرطانية التي تنمو تحت سيطرة جين مسرطن معين أمرًا بالغ الأهمية لتطوير استراتيجيات العلاج.

الجينات الكابتة للورم

تؤثر العديد من جينات قمع الورم على مسارات نقل الإشارة التي تنظم عملية موت الخلايا المبرمج ، والتي تعرف أيضًا باسم "موت الخلايا المبرمج".

جينات قمع الورم تشفر إشارات مضادة للتكاثر وبروتينات تقمع الانقسام الخلوي ونمو الخلايا. بشكل عام، مثبطات الورم هي عوامل نسخ يتم تنشيطها عن طريق الإجهاد الخلوي أو تلف الحمض النووي. غالبًا ما يتسبب تلف الحمض النووي في وجود مادة وراثية عائمة حرة بالإضافة إلى علامات أخرى، وسيؤدي إلى تحفيز الإنزيمات والمسارات التي تؤدي إلى تنشيط جينات قمع الورم . تتمثل وظائف هذه الجينات في إيقاف تقدم دورة الخلية من أجل إجراء إصلاح الحمض النووي، ومنع انتقال الطفرات إلى الخلايا الابنة. بروتين p53 ، أحد أهم جينات قمع الورم المدروسة، هو عامل نسخ يتم تنشيطه بواسطة العديد من عوامل الضغط الخلوية بما في ذلك نقص الأكسجين وتلف الأشعة فوق البنفسجية .

على الرغم من أن ما يقرب من نصف جميع أنواع السرطان قد تنطوي على تغييرات في البروتين p53، فإن وظيفته في قمع الورم غير مفهومة بشكل جيد. من الواضح أن البروتين p53 له وظيفتان: الأولى هي دور نووي كعامل نسخ، والأخرى دور سيتوبلازمي في تنظيم دورة الخلية وانقسام الخلايا وموت الخلايا المبرمج.

تأثير واربورج هو الاستخدام المفضل لتحلل الجلوكوز للحصول على الطاقة اللازمة لدعم نمو السرطان. وقد ثبت أن البروتين p53 ينظم التحول من المسار التنفسي إلى المسار التحللي. [102]

ولكن الطفرة قد تؤدي إلى إتلاف الجين الكابت للورم نفسه، أو مسار الإشارة الذي ينشطه، "بإيقافه". والنتيجة الثابتة لهذا هي إعاقة أو تثبيط إصلاح الحمض النووي: حيث يتراكم تلف الحمض النووي دون إصلاح، مما يؤدي حتماً إلى السرطان.

تنتقل طفرات جينات قمع الورم التي تحدث في الخلايا الجرثومية إلى النسل ، وتزيد من احتمالية تشخيص السرطان في الأجيال اللاحقة. أعضاء هذه العائلات لديهم زيادة في حدوث الأورام المتعددة وانخفاض في فترة الكمون. أنواع الأورام نموذجية لكل نوع من طفرة جين قمع الورم، مع بعض الطفرات التي تسبب سرطانات معينة، والطفرات الأخرى تسبب سرطانات أخرى. طريقة وراثة مثبطات الورم الطافرة هي أن العضو المصاب يرث نسخة معيبة من أحد الوالدين، ونسخة طبيعية من الآخر. على سبيل المثال، يمكن للأفراد الذين يرثون أليل p53 متحور واحد (وبالتالي هم متغايرون الزيجوت لـ p53 المتحور ) أن يصابوا بأورام الميلانين وسرطان البنكرياس ، والمعروف باسم متلازمة لي-فراوميني . تشمل متلازمات جين قمع الورم الموروثة الأخرى طفرات Rb ، المرتبطة بسرطان الشبكية ، وطفرات جين APC ، المرتبطة بسرطان القولون الغدي . يرتبط سرطان القولون الناتج عن الغدد الصماء بآلاف الأورام الحميدة في القولون أثناء الشباب، مما يؤدي إلى الإصابة بسرطان القولون في سن مبكرة نسبيًا. وأخيرًا، تؤدي الطفرات الموروثة في جينات BRCA1 و BRCA2 إلى الإصابة المبكرة بسرطان الثدي .

تم اقتراح تطور السرطان في عام 1971 ليعتمد على حدثين طفرين على الأقل. في ما أصبح يُعرف باسم فرضية كنودسون ذات الضربتين ، فإن الطفرة الوراثية في جين مثبط الورم من شأنها أن تسبب السرطان فقط إذا حدث حدث طفرة آخر في وقت لاحق من حياة الكائن الحي، مما يؤدي إلى تعطيل الأليل الآخر لجين مثبط الورم . [103]

عادةً ما تكون الجينات المسرطنة مهيمنة ، لأنها تحتوي على طفرات اكتساب الوظيفة ، في حين تكون الجينات المثبطة للورم المتحولة متنحية ، لأنها تحتوي على طفرات فقدان الوظيفة . تحتوي كل خلية على نسختين من نفس الجين، واحدة من كل والد، وفي معظم الحالات تكون طفرات اكتساب الوظيفة في نسخة واحدة فقط من جين أولي معين كافية لجعل هذا الجين ورمًا حقيقيًا. من ناحية أخرى، يجب أن تحدث طفرات فقدان الوظيفة في كلتا نسختي جين مثبط الورم لجعل هذا الجين غير وظيفي تمامًا. ومع ذلك، توجد حالات يمكن فيها لنسخة متحولة واحدة من جين مثبط الورم أن تجعل النسخة الأخرى من النوع البري غير وظيفية. تسمى هذه الظاهرة بالتأثير السلبي السائد وتُلاحظ في العديد من طفرات p53.

لقد تم تحدي نموذج Knudson's two hit model مؤخرًا من قبل العديد من الباحثين. إن تعطيل أحد أليلات بعض جينات قمع الورم كافٍ للتسبب في الأورام. تسمى هذه الظاهرة نقص النمط الجيني وقد تم إثباتها من خلال عدد من الأساليب التجريبية. عادةً ما يكون للأورام الناتجة عن نقص النمط الجيني عمرًا متأخرًا عند مقارنتها بالأورام الناتجة عن عملية ضربتين. [104]

طفرات متعددة

طفرات متعددة في الخلايا السرطانية

بشكل عام، يلزم حدوث طفرات في كلا النوعين من الجينات لحدوث السرطان. على سبيل المثال، يمكن قمع الطفرة المحدودة في جين واحد من الأورام بواسطة جينات التحكم في الانقسام الطبيعي وجينات قمع الورم، والتي افترضها أول مرة فرضية كنودسون . [8] لن تسبب الطفرة في جين واحد فقط من جينات قمع الورم السرطان أيضًا، بسبب وجود العديد من الجينات " الاحتياطية " التي تضاعف وظائفها. فقط عندما تحور عدد كافٍ من الجينات الأولية المسببة للأورام إلى جينات أورام، ويتم تعطيل أو إتلاف عدد كافٍ من جينات قمع الورم، فإن إشارات نمو الخلايا تطغى على الإشارات لتنظيمها، وبالتالي يخرج نمو الخلايا بسرعة عن السيطرة. [10] غالبًا، نظرًا لأن هذه الجينات تنظم العمليات التي تمنع معظم الضرر الذي يلحق بالجينات نفسها، فإن معدل الطفرات يزداد مع تقدم العمر، لأن تلف الحمض النووي يشكل حلقة تغذية مرتدة .

يمكن أن تتسبب طفرة جينات قمع الورم التي تنتقل إلى الجيل التالي ليس فقط من الخلايا، بل وأيضًا إلى ذريتها ، في زيادة احتمالات وراثة السرطانات. ويزداد معدل الإصابة بالأورام المتعددة لدى أفراد هذه العائلات ويقل زمن تأخرها. وتتمثل طريقة وراثة مثبطات الورم الطافرة في أن العضو المصاب يرث نسخة معيبة من أحد الوالدين ونسخة طبيعية من الآخر. ولأن الطفرات في مثبطات الورم تعمل بطريقة متنحية (لاحظ، مع ذلك، أن هناك استثناءات)، فإن فقدان النسخة الطبيعية يخلق النمط الظاهري للسرطان . على سبيل المثال، غالبًا ما يكون الأفراد المتغايرون لطفرة p53 ضحايا لمتلازمة لي-فراوميني ، والذين هم متغايرون لطفرة Rb يصابون بورم الشبكية . وبنفس الطريقة، ترتبط الطفرات في جين السلائل القولونية الغدية بسرطان القولون الغدي ، مع وجود الآلاف من السلائل في القولون أثناء الشباب، في حين تؤدي الطفرات في جينات BRCA1 و BRCA2 إلى ظهور مبكر لسرطان الثدي .

في عام 2011، أُعلن عن فكرة جديدة تتلخص في نسخة متطرفة من الطفرات المتعددة، أطلق عليها مؤيدوها اسم "الانقسام الكروموسومي" . وتؤثر هذه الفكرة على 2-3% فقط من حالات السرطان، رغم أنها تؤثر على 25% من حالات سرطان العظام، وتتضمن تفتت الكروموسوم إلى عشرات أو مئات القطع ثم إعادة تجميعها بشكل غير صحيح. وربما يحدث هذا التفتت عندما يتم ضغط الكروموسومات أثناء انقسام الخلايا الطبيعي ، ولكن المحفز وراء التفتت غير معروف. وفي ظل هذا النموذج، ينشأ السرطان نتيجة لحدث واحد معزول، وليس نتيجة للتراكم البطيء للطفرات المتعددة. [105]

المواد المسرطنة غير المسببة للطفرات

العديد من المواد المسببة للطفرات هي أيضًا مسببات للسرطان ، ولكن بعض المواد المسببة للسرطان ليست مسببة للطفرات. تشمل أمثلة المواد المسرطنة التي ليست مسببة للطفرات الكحول والإستروجين . يُعتقد أن هذه المواد تعزز الإصابة بالسرطان من خلال تأثيرها المحفز على معدل انقسام الخلايا . تترك معدلات الانقسام الأسرع فرصًا أقل لإنزيمات الإصلاح لإصلاح الحمض النووي التالف أثناء تكرار الحمض النووي ، مما يزيد من احتمالية حدوث خطأ وراثي. يمكن أن يؤدي الخطأ الذي يحدث أثناء الانقسام إلى تلقي الخلايا الابنة عددًا خاطئًا من الكروموسومات ، مما يؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية وقد يؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

دور العدوى

بكتيري

يمكن أن تسبب بكتيريا الملوية البوابية سرطان المعدة . وعلى الرغم من أن البيانات تختلف بين البلدان المختلفة، إلا أن حوالي 1% إلى 3% من المصابين ببكتيريا الملوية البوابية يصابون بسرطان المعدة في حياتهم مقارنة بـ 0.13% من الأفراد الذين لم يصابوا بعدوى بكتيريا الملوية البوابية . [106] [107] تعد عدوى بكتيريا الملوية البوابية منتشرة جدًا. وكما تم تقييمها في عام 2002، فهي موجودة في أنسجة المعدة لدى 74% من البالغين في منتصف العمر في البلدان النامية و58% في البلدان المتقدمة. [108] ونظرًا لأن 1% إلى 3% من الأفراد المصابين من المرجح أن يصابوا بسرطان المعدة، [109] فإن سرطان المعدة الناجم عن بكتيريا الملوية البوابية هو ثالث أعلى سبب لوفيات السرطان في جميع أنحاء العالم اعتبارًا من عام 2018. [110]

لا تسبب العدوى بالبكتيريا الحلزونية البوابية أي أعراض لدى حوالي 80% من المصابين. [111] يصاب حوالي 75% من الأفراد المصابين بالبكتيريا الحلزونية البوابية بالتهاب المعدة . [112] وبالتالي، فإن النتيجة المعتادة لعدوى البكتيريا الحلزونية البوابية هي التهاب المعدة المزمن بدون أعراض. ​​[113] وبسبب الافتقار المعتاد للأعراض، فغالبًا ما يكون سرطان المعدة متقدمًا إلى حد ما عندما يتم تشخيصه أخيرًا. يعاني أكثر من نصف مرضى سرطان المعدة من نقائل العقد الليمفاوية عندما يتم تشخيصهم في البداية. [114]

يصاحب التهاب المعدة الناجم عن الجرثومة الحلزونية البوابية التهاب يتميز بتسلل العدلات والبلعميات إلى ظهارة المعدة، مما يؤدي إلى تراكم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وأنواع الأكسجين التفاعلية / أنواع النيتروجين التفاعلية (ROS / RNS). [115] يؤدي الوجود الكبير لـ ROS / RNS إلى تلف الحمض النووي بما في ذلك 8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-OHdG). [115] إذا كانت الجرثومة الحلزونية البوابية المصابة تحمل جين cagA السام للخلايا (الموجود في حوالي 60٪ من العزلات الغربية ونسبة أعلى من العزلات الآسيوية)، فيمكنها زيادة مستوى 8-OHdG في خلايا المعدة بمقدار 8 أضعاف، بينما إذا كانت الجرثومة الحلزونية البوابية لا تحمل جين cagA، فإن الزيادة في 8-OHdG تكون حوالي 4 أضعاف. [116] بالإضافة إلى الضرر التأكسدي للحمض النووي 8-OHdG، فإن عدوى الملوية البوابية تسبب أضرارًا أخرى مميزة للحمض النووي بما في ذلك كسر خيطي الحمض النووي. [117]

تسبب البكتيريا الحلزونية البوابية أيضًا العديد من التغيرات الجينية المرتبطة بتطور السرطان. [118] [119] ترجع هذه التغيرات الجينية إلى مثيلة مواقع CpG التي يسببها البكتيريا الحلزونية البوابية في محفزات الجينات [118] والتعبير المتغير عن العديد من microRNAs الذي يسببه البكتيريا الحلزونية البوابية . [119]

كما استعرض سانتوس وريبيرو [120]، فإن عدوى الملوية البوابية مرتبطة بانخفاض كفاءة آلية إصلاح الحمض النووي وراثيًا، مما يفضل تراكم الطفرات وعدم الاستقرار الجيني بالإضافة إلى تسرطن المعدة. على وجه الخصوص، أظهر رازا وآخرون [121] أن التعبير عن بروتينين لإصلاح الحمض النووي، ERCC1 و PMS2 ، انخفض بشدة بمجرد تقدم عدوى الملوية البوابية لتسبب عسر الهضم . يحدث عسر الهضم في حوالي 20٪ من الأفراد المصابين. [122] بالإضافة إلى ذلك، كما استعرض رازا وآخرون، [121] تسبب عدوى المعدة البشرية بالملوية البوابية انخفاضًا وراثيًا في التعبير البروتيني لبروتينات إصلاح الحمض النووي MLH1 و MGMT و MRE11 . يؤدي انخفاض إصلاح الحمض النووي في وجود زيادة في تلف الحمض النووي إلى زيادة الطفرات المسببة للسرطان ومن المرجح أن يكون سببًا مهمًا لتسرطن الملوية البوابية .

قد تلعب بكتيريا أخرى أيضًا دورًا في التسرطن. يتم تثبيط التحكم في نقطة التفتيش لدورة الخلية وموت الخلايا المبرمج بواسطة p53 بواسطة بكتيريا الميكوبلازما ، [123] مما يسمح للخلايا التي تعرضت لتلف الحمض النووي "بتشغيل ضوء أحمر موت الخلايا المبرمج" والمضي قدمًا خلال دورة الخلية.

منتشر

علاوة على ذلك، تنشأ العديد من أنواع السرطان من عدوى فيروسية ؛ وهذا صحيح بشكل خاص في الحيوانات مثل الطيور ، ولكن بدرجة أقل في البشر . يمكن أن تُعزى 12٪ من سرطانات البشر إلى عدوى فيروسية. [124] يمكن تقسيم طريقة الأورام الناجمة عن الفيروسات إلى قسمين، التحول الحاد أو التحول البطيء . في الفيروسات المتحولة بشكل حاد، تحمل الجسيمات الفيروسية جينًا يشفر لجين أونكوجين مفرط النشاط يسمى الجين الورمي الفيروسي (v-onc)، وتتحول الخلية المصابة بمجرد التعبير عن v-onc. على النقيض من ذلك، في الفيروسات المتحولة ببطء، يتم إدخال جينوم الفيروس، خاصة وأن إدراج الجينوم الفيروسي هو جزء إلزامي من الفيروسات الرجعية ، بالقرب من الجين الورمي الأولي في جينوم المضيف. يتسبب المروج الفيروسي أو عناصر تنظيم النسخ الأخرى، بدورها، في الإفراط في التعبير عن هذا الجين الورمي الأولي، مما يؤدي بدوره إلى تكاثر الخلايا غير المنضبط. نظرًا لأن إدراج الجينوم الفيروسي ليس خاصًا بالجينات الأولية السرطانية وفرصة الإدراج بالقرب من هذا الجين الأولي السرطاني منخفضة، فإن الفيروسات التي تتحول ببطء يكون لديها فترة كمون ورمية طويلة جدًا مقارنة بالفيروس المتحول بشكل حاد، والذي يحمل بالفعل الجين الفيروسي السرطاني.

الفيروسات المعروفة بأنها تسبب السرطان مثل فيروس الورم الحليمي البشري ( سرطان عنق الرحم )، والتهاب الكبد الوبائي ب ( سرطان الكبد )، وفيروس إبشتاين بار (نوع من سرطان الغدد الليمفاوية )، كلها فيروسات ذات حمض نووي. ويُعتقد أنه عندما يصيب الفيروس خلية، فإنه يُدخل جزءًا من حمضه النووي بالقرب من جينات نمو الخلية، مما يتسبب في انقسام الخلية. تحتوي مجموعة الخلايا المتغيرة التي تتكون من انقسام الخلية الأول على نفس الحمض النووي الفيروسي بالقرب من جينات نمو الخلية. أصبحت مجموعة الخلايا المتغيرة الآن خاصة لأن أحد الضوابط الطبيعية للنمو قد ضاع.

اعتمادًا على موقعها، يمكن أن تتضرر الخلايا من خلال الإشعاع والمواد الكيميائية من دخان السجائر والالتهابات الناجمة عن العدوى البكتيرية أو الفيروسات الأخرى. كل خلية لديها فرصة للتلف. غالبًا ما تموت الخلايا إذا تعرضت للتلف، بسبب فشل عملية حيوية أو الجهاز المناعي، ومع ذلك، في بعض الأحيان يؤدي التلف إلى تدمير جين سرطاني واحد. في الشخص المسن، هناك الآلاف أو عشرات الآلاف أو مئات الآلاف من الخلايا المعطلة. فرصة أن تشكل أي منها سرطانًا منخفضة جدًا. [ بحاجة لمصدر ]

عندما يحدث الضرر في أي منطقة من الخلايا المتغيرة، يحدث شيء مختلف. فكل خلية لديها القدرة على النمو. وسوف تنقسم الخلايا المتغيرة بشكل أسرع عندما تتضرر المنطقة بعوامل فيزيائية أو كيميائية أو فيروسية. وقد تم إنشاء حلقة مفرغة : سيؤدي إتلاف المنطقة إلى انقسام الخلايا المتغيرة، مما يزيد من احتمالية تعرضها للضربات القاضية.

إن هذا النموذج من التسرطن شائع لأنه يفسر لماذا ينمو السرطان. ومن المتوقع أن تموت الخلايا التي تتضرر بسبب الإشعاع أو على الأقل تسوء حالتها لأنها تحتوي على عدد أقل من الجينات العاملة؛ فالفيروسات تزيد من عدد الجينات العاملة.

إن أحد الأفكار المطروحة هو أننا قد ننتهي إلى وجود آلاف اللقاحات لمنع كل فيروس قادر على تغيير خلايانا. فالفيروسات قد يكون لها تأثيرات مختلفة على أجزاء مختلفة من الجسم. وقد يكون من الممكن منع عدد من أنواع السرطان المختلفة من خلال التحصين ضد عامل فيروسي واحد. ومن المرجح أن يلعب فيروس الورم الحليمي البشري، على سبيل المثال، دوراً في سرطانات الأغشية المخاطية للفم.

داء الديدان

من المعروف أن بعض الديدان الطفيلية مسببة للسرطان. [125] وتشمل هذه:

علم الوراثة فوق الجينية

علم الوراثة فوق الجينية هو دراسة تنظيم التعبير الجيني من خلال التغيرات الكيميائية غير الطفرية في بنية الحمض النووي. نظرية علم الوراثة فوق الجينية في التسبب في السرطان هي أن التغييرات غير الطفرية في الحمض النووي يمكن أن تؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني. عادة، تكون الجينات السرطانية صامتة، على سبيل المثال، بسبب مثيلة الحمض النووي . يمكن أن يؤدي فقدان هذه الميثيل إلى تحفيز التعبير الشاذ للجينات السرطانية ، مما يؤدي إلى التسبب في السرطان. تشمل الآليات المعروفة للتغيير فوق الجيني مثيلة الحمض النووي ، ومثيلة أو أسيتلة بروتينات الهيستون المرتبطة بالحمض النووي الكروموسومي في مواقع محددة. يمكن لفئات من الأدوية، المعروفة باسم مثبطات HDAC ومثبطات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي ، إعادة تنظيم الإشارات فوق الجينية في الخلية السرطانية .

تتضمن الطفرات الإضافية ميثلة أو إزالة ميثيل لجزر CpG في مناطق المحفز للجينات، مما يؤدي إلى قمع أو إزالة القمع، على التوالي، للتعبير الجيني. [127] [128] [129] يمكن أن تحدث الطفرات الإضافية أيضًا عن طريق الأسيتلة أو الميثيل أو الفسفرة أو غيرها من التغييرات في الهستونات، مما يؤدي إلى إنشاء شفرة هيستون تعمل على قمع أو تنشيط التعبير الجيني، ويمكن أن تكون مثل هذه الطفرات الإضافية للهستون عوامل وراثية مهمة في السرطان. [130] [131] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تحدث الطفرات الإضافية المسببة للسرطان من خلال تغييرات في بنية الكروموسوم الناجمة عن بروتينات مثل HMGA2 . [132] مصدر آخر للطفرات الإضافية يرجع إلى زيادة أو نقصان التعبير عن microRNAs (miRNAs). على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي التعبير الزائد عن miR-137 إلى تقليل التعبير عن 491 جينًا، ويتم إسكات miR-137 وراثيًا في 32% من سرطانات القولون والمستقيم> [15]

الخلايا الجذعية السرطانية

تأتي طريقة جديدة للنظر في التسرطن من دمج أفكار علم الأحياء التنموي في علم الأورام . تقترح فرضية الخلايا الجذعية السرطانية أن الأنواع المختلفة من الخلايا في الورم غير المتجانس تنشأ من خلية واحدة تسمى الخلية الجذعية السرطانية. قد تنشأ الخلايا الجذعية السرطانية من تحول الخلايا الجذعية البالغة أو الخلايا المتمايزة داخل الجسم. تستمر هذه الخلايا كمكون فرعي للورم وتحتفظ بخصائص الخلايا الجذعية الرئيسية. إنها تنتج مجموعة متنوعة من الخلايا، وهي قادرة على التجديد الذاتي والتحكم في التوازن الداخلي . [133] علاوة على ذلك، فإن انتكاسة السرطان وظهور النقائل تُعزى أيضًا إلى هذه الخلايا. لا تتعارض فرضية الخلايا الجذعية السرطانية مع المفاهيم السابقة للتسرطن. كانت فرضية الخلايا الجذعية السرطانية آلية مقترحة تساهم في تباين الورم .

التطور الاستنساخي

في حين أن التغيرات الجينية والوراثية في جينات قمع الورم والأورام السرطانية تغير سلوك الخلايا، فإن هذه التغيرات تؤدي في النهاية إلى السرطان من خلال تأثيراتها على مجموعة الخلايا السرطانية وبيئتها المحيطة. [67] تتنافس الخلايا الطافرة في الأورام على المساحة والموارد. وبالتالي، فإن النسخة التي تحتوي على طفرة في جين قمع الورم أو الأورام السرطانية ستتوسع فقط في الورم إذا أعطت هذه الطفرة النسخة ميزة تنافسية على النسخ الأخرى والخلايا الطبيعية في بيئتها المحيطة. [134] وبالتالي، فإن عملية التسرطن هي رسميًا عملية تطور دارويني ، والمعروفة باسم التطور الجسدي أو الاستنساخي . [68] وعلاوة على ذلك، في ضوء الآليات الداروينية للتسرطن، فقد تم طرح نظرية مفادها أنه يمكن تصنيف الأشكال المختلفة من السرطان على أنها سن البلوغ والشيخوخة. تُجرى حاليًا أبحاث أنثروبولوجية حول السرطان باعتباره عملية تطورية طبيعية تعمل من خلالها الانتقاء الطبيعي على تدمير الأنماط الظاهرية الأقل أهمية بيئيًا في حين تدعم أنماطًا أخرى. ووفقًا لهذه النظرية، يأتي السرطان في نوعين منفصلين: من الولادة إلى نهاية سن البلوغ (حوالي سن العشرين) حيث يميل السرطان غائيًا نحو ديناميكيات المجموعة الداعمة، ومن منتصف العمر إلى الموت (حوالي سن الأربعين وما فوق) حيث يميل السرطان غائيًا بعيدًا عن ديناميكيات المجموعة المكتظة بالسكان. [ بحاجة لمصدر ]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Majérus, Marie-Ange (1 يوليو 2022). "سبب السرطان: النظرية الموحدة". التقدم في علم الأحياء السرطانية - النقائل . 4 : 100034. doi : 10.1016/j.adcanc.2022.100034 . ISSN  2667-3940. S2CID  247145082.
  2. ^ نويل، بيتر سي. (1 أكتوبر 1976). "التطور الاستنساخي لمجموعات الخلايا السرطانية: القدرة الوراثية المكتسبة تسمح بالاختيار التدريجي للسلالات الفرعية المتغيرة وتدعم تطور الورم". ساينس . 194 (4260): 23– 28. رمز Bibcode :1976Sci...194...23N. doi :10.1126/science.959840. ISSN  0036-8075. PMID  959840. S2CID  38445059.
  3. ^ هاناهان، دوغلاس؛ وينبرغ، روبرت أ. (7 يناير 2000). "علامات السرطان". Cell . 100 (1): 57– 70. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81683-9 . ISSN  0092-8674. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  4. ^ هان، ويليام سي؛ وينبرج، روبرت أ. (14 نوفمبر 2002). "قواعد صنع خلايا الورم البشرية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 347 (20): 1593– 1603. doi :10.1056/NEJMra021902. ISSN  0028-4793. PMID  12432047.
  5. ^ كالكينز ، غاري ن. (11 ديسمبر 1914). "Zur Frage der Entstehung maaligner Tumoren . بقلم ث. بوفيري. جينا، غوستاف فيشر. 1914. 64 صفحة". علوم . 40 (1041): 857-859 . دوى :10.1126/science.40.1041.857. ISSN  0036-8075.
  6. ^ Tomasetti C, Li L, Vogelstein B (23 مارس 2017). "انقسامات الخلايا الجذعية، الطفرات الجسدية، مسببات السرطان، والوقاية من السرطان". Science . 355 (6331): 1330– 1334. Bibcode :2017Sci...355.1330T. doi :10.1126/science.aaf9011. PMC 5852673. PMID  28336671 . 
  7. ^ Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ, et al. (نوفمبر 2007). "المناظر الطبيعية الجينومية لسرطان الثدي والقولون والمستقيم لدى البشر". Science . 318 (5853): 1108– 13. Bibcode :2007Sci...318.1108W. CiteSeerX 10.1.1.218.5477 . doi :10.1126/science.1145720. PMID  17932254. S2CID  7586573. 
  8. ^ ab Knudson AG (نوفمبر 2001). "ضربتان وراثيتان (أكثر أو أقل) للسرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 1 (2): 157– 62. doi :10.1038/35101031. PMID  11905807. S2CID  20201610.
  9. ^ Fearon ER, Vogelstein B (يونيو 1990). "نموذج وراثي لتكوين الأورام في القولون والمستقيم". Cell . 61 (5): 759– 67. doi : 10.1016/0092-8674(90)90186-I . PMID  2188735. S2CID  22975880.
  10. ^ abc Belikov AV (سبتمبر 2017). "يمكن التنبؤ بعدد الأحداث المسببة للسرطان من خلال الإصابة بالسرطان". التقارير العلمية . 7 (1): 12170. Bibcode :2017NatSR...712170B. doi :10.1038/s41598-017-12448-7. PMC 5610194. PMID  28939880 . 
  11. ^ Belikov AV, Vyatkin A, Leonov SV (6 أغسطس 2021). "يُقَدِّر توزيع إرلانج التوزيع العمري لحدوث سرطانات الطفولة والشباب". PeerJ . 9 : e11976. doi : 10.7717/peerj.11976 . PMC 8351573. PMID  34434669 . 
  12. ^ Vyatkin, Alexey D.; Otnyukov, Danila V.; Leonov, Sergey V.; Belikov, Aleksey V. (14 يناير 2022). "تصنيف شامل على مستوى المريض وتحديد كمية الأحداث الدافعة في مجموعات TCGA PanCanAtlas". PLOS Genetics . 18 (1): e1009996. doi : 10.1371/journal.pgen.1009996 . PMC 8759692. PMID  35030162 . 
  13. ^ Croce CM (يناير 2008). "الجينات السرطانية والسرطان". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (5): 502–11 . doi :10.1056/NEJMra072367. PMID  18234754.
  14. ^ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J, Bartel DP, Linsley PS, Johnson JM (فبراير 2005). "يُظهر تحليل المصفوفة الدقيقة أن بعض microRNAs تعمل على تقليل تنظيم أعداد كبيرة من mRNAs المستهدفة". Nature . 433 (7027): 769– 73. Bibcode :2005Natur.433..769L. doi :10.1038/nature03315. PMID  15685193. S2CID  4430576.
  15. ^ ab Balaguer F، Link A، Lozano JJ، Cuatrecasas M، Nagasaka T، Boland CR، Goel A (أغسطس 2010). “إن الإسكات اللاجيني لـ miR-137 هو حدث مبكر في تسرطن القولون والمستقيم”. أبحاث السرطان . 70 (16): 6609– 18. دوى :10.1158/0008-5472.CAN-10-0622. بمك 2922409 . بميد  20682795. 
  16. ^ "كيف يمكن لاختلالات الكروموسومات أن تؤدي إلى الإصابة بالسرطان | كلية الطب بجامعة هارفارد". hms.harvard.edu . 6 يوليو 2023 . تم الاسترجاع في 2 أبريل 2024 .
  17. ^ Kastan MB (أبريل 2008). "استجابات تلف الحمض النووي: الآليات والأدوار في الأمراض البشرية: محاضرة جائزة GHA Clowes التذكارية لعام 2007". أبحاث السرطان الجزيئية . 6 (4): 517– 24. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  18. ^ ab Cunningham FH, Fiebelkorn S, Johnson M, Meredith C (نوفمبر 2011). "تطبيق جديد لنهج هامش التعرض: فصل السموم الموجودة في دخان التبغ". Food and Chemical Toxicology . 49 (11): 2921–33 . doi :10.1016/j.fct.2011.07.019. PMID  21802474.
  19. ^ Kanavy HE, Gerstenblith MR (ديسمبر 2011). "الإشعاع فوق البنفسجي وسرطان الجلد". ندوات في الطب والجراحة الجلدية . 30 (4): 222– 8. doi :10.1016/j.sder.2011.08.003 (غير نشط 1 نوفمبر 2024). PMID  22123420.{{cite journal}}:CS1 maint: DOI غير نشط اعتبارًا من نوفمبر 2024 ( الرابط )
  20. ^ Handa O, Naito Y, Yoshikawa T (2011). "علم الأحياء الأكسدة والاختزال وسرطان المعدة: دور بكتيريا الملوية البوابية". تقرير الأكسدة والاختزال . 16 (1): 1– 7. doi : 10.1179/174329211X12968219310756 . PMC 6837368. PMID  21605492 . 
  21. ^ Smela ME, Hamm ML, Henderson PT, Harris CM, Harris TM, Essigmann JM (مايو 2002). "يلعب مركب الفورماميدوبيريميدين الأفلاتوكسين B(1) دورًا رئيسيًا في التسبب في أنواع الطفرات التي لوحظت في سرطان الخلايا الكبدية لدى البشر". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (10): 6655– 60. Bibcode :2002PNAS...99.6655S. doi : 10.1073/pnas.102167699 . PMC 124458. PMID  12011430 . 
  22. ^ Katsurano M, Niwa T, Yasui Y, Shigematsu Y, Yamashita S, Takeshima H, Lee MS, Kim YJ, Tanaka T, Ushijima T (يناير 2012). "التكوين المبكر لعيب المجال الجيني في نموذج التهاب القولون لدى الفئران، والأدوار غير الأساسية للخلايا التائية والبائية في تحريض مثيلة الحمض النووي". Oncogene . 31 (3): 342–51 . doi : 10.1038/onc.2011.241 . PMID  21685942.
  23. ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, Nguyen H, Payne CM, Zaitlin B, Bernstein H (أغسطس 2011). "التسبب في السرطان من حمض الديوكسيكولات، وهو حمض صفراوي ثانوي". أرشيف علم السموم . 85 (8): 863–71 . doi :10.1007/s00204-011-0648-7. PMC 3149672. PMID  21267546 . 
  24. ^ مالكين د (أبريل 2011). "متلازمة لي-فراوميني". الجينات والسرطان . 2 (4): 475-84 . doi :10.1177/1947601911413466. PMC 3135649. PMID  21779515 . 
  25. ^ Fearon ER (نوفمبر 1997). "متلازمات السرطان لدى البشر: أدلة على أصل وطبيعة السرطان". مجلة العلوم . 278 (5340): 1043– 50. رمز Bibcode :1997Sci...278.1043F. doi :10.1126/science.278.5340.1043. PMID  9353177.
  26. ^ Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K (يوليو 2000). "العوامل البيئية والوراثية في التسبب في السرطان - تحليلات مجموعات من التوائم من السويد والدنمرك وفنلندا". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 343 (2): 78– 85. doi : 10.1056/NEJM200007133430201 . PMID  10891514.
  27. ^ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (يونيو 2005). "O(6)-methylguanine methyltransferase in colonectal cancers: detection of alters, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions". Gut . 54 (6): 797– 802. doi :10.1136/gut.2004.059535. PMC 1774551. PMID  15888787 . 
  28. ^ ab Narayanan L, Fritzell JA, Baker SM, Liskay RM, Glazer PM (أبريل 1997). "مستويات مرتفعة من الطفرة في أنسجة متعددة من الفئران التي تعاني من نقص في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Pms2". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (7): 3122–7 . Bibcode :1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073/pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID  9096356 . 
  29. ^ ab Hegan DC, Narayanan L, Jirik FR, Edelmann W, Liskay RM, Glazer PM (ديسمبر 2006). "أنماط مختلفة من عدم الاستقرار الجيني في الفئران التي تعاني من نقص في جينات إصلاح عدم التطابق Pms2 وMlh1 وMsh2 وMsh3 وMsh6". Carcinogenesis . 27 (12): 2402– 8. doi :10.1093/carcin/bgl079. PMC 2612936. PMID  16728433 . 
  30. ^ ab Tutt AN, van Oostrom CT, Ross GM, van Steeg H, Ashworth A (مارس 2002). "تعطيل Brca2 يزيد من معدل الطفرة التلقائية في الجسم الحي: التآزر مع الإشعاع المؤين". تقارير EMBO . 3 (3): 255– 60. doi :10.1093/embo-reports/kvf037. PMC 1084010. PMID  11850397 . 
  31. ^ German J (مارس 1969). "متلازمة بلوم. I. الملاحظات الجينية والسريرية في أول سبعة وعشرين مريضًا". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 21 (2): 196- 227. PMC 1706430. PMID  5770175 . 
  32. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (أغسطس 2008). Lee JT (محرر). "يمكن أن تؤدي عمليات كسر السلسلة المزدوجة إلى بدء إسكات الجينات وبدء ميثلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG المروجة الخارجية". PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID  18704159 . 
  33. ^ Cuozzo C، Porcellini A، Angrisano T، Morano A، Lee B، Di Pardo A، Messina S، Iuliano R، Fusco A، Santillo MR، Muller MT، Chiariotti L، Gottesman ME، Avvedimento EV (يوليو 2007). “تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي”. بلوس علم الوراثة . 3 (7): هـ110. دوى : 10.1371/journal.pgen.0030110 . بمك 1913100 . بميد  17616978. 
  34. ^ Villeneuve PJ, Mao Y (نوفمبر 1994). "احتمالية الإصابة بسرطان الرئة طوال العمر، حسب حالة التدخين، كندا". المجلة الكندية للصحة العامة . 85 (6): 385- 8. PMID  7895211.
  35. ^ Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E, et al. (مارس 2012). "تباين داخل الورم والتطور المتفرع الذي تم الكشف عنه من خلال التسلسل متعدد المناطق". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 366 (10): 883– 92. doi :10.1056/NEJMoa1113205. PMC 4878653. PMID  22397650 . 
  36. ^ ab López-Lázaro M (أغسطس 2015). "نظرية انقسام الخلايا الجذعية للسرطان". Cell Cycle . 14 (16): 2547– 8. doi :10.1080/15384101.2015.1062330. PMC 5242319. PMID  26090957 . 
  37. ^ abc López-Lázaro M (مايو 2015). "القدرة على هجرة الخلايا الجذعية يمكن أن تفسر وجود سرطان في موقع أولي غير معروف. إعادة التفكير في النقائل". Oncoscience . 2 (5): 467– 75. doi :10.18632/oncoscience.159. PMC 4468332. PMID  26097879 . 
  38. ^ Tomasetti C, Vogelstein B (يناير 2015). "علم أسباب السرطان. يمكن تفسير التباين في خطر الإصابة بالسرطان بين الأنسجة من خلال عدد انقسامات الخلايا الجذعية". Science . 347 (6217): 78– 81. doi :10.1126/science.1260825. PMC 4446723. PMID  25554788 . 
  39. ^ Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W (سبتمبر 1953). "التسرطن الميداني في الظهارة الحرشفية الطبقية الفموية؛ التداعيات السريرية للأصل متعدد المراكز". Cancer . 6 (5): 963– 8. doi : 10.1002/1097-0142(195309)6:5<963::AID-CNCR2820060515>3.0.CO;2-Q . PMID  13094644. S2CID  6736946.
  40. ^ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش، باين سي إم، دفوراك كيه، جاروال إتش (فبراير 2008). "عيوب المجال في تطور سرطانات الجهاز الهضمي". مراجعة. رسائل السرطان . 260 ( 1-2 ): 1-10 . doi :10.1016/j.canlet.2007.11.027. PMC 2744582. PMID  18164807 . 
  41. ^ نغوين إتش، لوستوناو سي، فاسيستا أ، رامسي إل، حسونة إن، تايلور إتش، كروس آر، باين سي إم، تسيكيتيس في إل، جولدشميد إس، بانيرجي بي، بيريني آر إف، بيرنشتاين سي (2010). “نقص Pms2، ERCC1، Ku86، CcOI في العيوب الميدانية أثناء التقدم إلى سرطان القولون”. مجلة التجارب المرئية (41): 1931. دوى :10.3791/1931. بمك 3149991 . بميد  20689513. 
  42. ^ روبين هـ (مارس 2011). "الحقول وسرطانة الحقول: الأصول السابقة للسرطان: الحقول المفرطة التنسج بدون أعراض هي مقدمة للورم، ويمكن تتبع تطورها إلى أورام من خلال كثافة التشبع في الثقافة". BioEssays . 33 (3): 224–31 . doi :10.1002/bies.201000067. PMID  21254148. S2CID  44981539.
  43. ^ Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D (فبراير 2000). "إعادة بناء الجينات لتاريخ أورام القولون والمستقيم الفردية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (3): 1236– 41. Bibcode :2000PNAS...97.1236T. doi : 10.1073/pnas.97.3.1236 . PMC 15581. PMID  10655514 . 
  44. ^ abc Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (مارس 2013). "مناظر جينوم السرطان". مراجعة. العلوم . 339 (6127): 1546– 58. رمز Bibcode : 2013Sci...339.1546V. doi : 10.1126/science.1235122. PMC 3749880. PMID  23539594 . 
  45. ^ Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J, Houlihan PS, Krouse RS, Prasad AR, Einspahr JG, Buckmeier J, Alberts DS, Hamilton SR, Issa JP (سبتمبر 2005). "مثيلة محفز MGMT وعيب المجال في سرطان القولون والمستقيم المتفرق". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 97 (18): 1330–8 . doi : 10.1093/jnci/dji275 . PMID  16174854.
  46. ^ ab Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (أكتوبر 2011). "حالة مثيلة المحفز لجينات hMLH1 وhMSH2 وMGMT في سرطان القولون والمستقيم المرتبط بتسلسل الورم الغدي-السرطان". أرشيفات جراحة لانجينبيك . 396 (7): 1017–26 . doi :10.1007/s00423-011-0812-9. PMID  21706233. S2CID  8069716.
  47. ^ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, et al. (نوفمبر 2010). "تحمل الميثيل بسبب عيب في مجال ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي O6-methylguanine (MGMT) في الغشاء المخاطي للقولون: خطوة أولية في تطور سرطانات القولون والمستقيم التي تعاني من نقص إصلاح عدم التطابق". Gut . 59 (11): 1516–26 . doi :10.1136/gut.2009.194787. PMID  20947886. S2CID  206950452.
  48. ^ abcd Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C (أبريل 2012). "التعبير الناقص عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي في التقدم المبكر إلى سرطان القولون المتقطع". سلامة الجينوم . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID  22494821 . 
  49. ^ Paluszczak J، Misiak P، Wierzbicka M، Woźniak A، Baer-Dubowska W (فبراير 2011). "فرط الميثيل المتكرر لـ DAPK و RARbeta و MGMT و RASSF1A و FHIT في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجرية والغشاء المخاطي الطبيعي المجاور". الأورام عن طريق الفم . 47 (2): 104-7 . دوى :10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. بميد  21147548.
  50. ^ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (أكتوبر 2009). "زيادة عدم استقرار الميكروساتلايت والتعطيل الجيني لجين hMLH1 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة". طب الأنف والأذن والحنجرة وجراحة الرأس والرقبة . 141 (4): 484– 90. doi :10.1016/j.otohns.2009.07.007. PMID  19786217. S2CID  8357370.
  51. ^ Tawfik HM, El-Maqsoud NM, Hak BH, El-Sherbiny YM (2011). "سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة: المناعة النسيجية لإصلاح عدم التطابق وفرط مثيلة المروج لجين hMLH1". المجلة الأمريكية لطب الأنف والأذن والحنجرة . 32 (6): 528-36 . doi :10.1016/j.amjoto.2010.11.005. PMID  21353335.
  52. ^ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (نوفمبر 2009). "زيادة مثيلة الميثيل في المحفزات للعديد من الجينات في سرطان الغدة الدرقية المبكر والآفات السرطانية السابقة". علم الأمراض البشري . 40 (11): 1534–42 . doi :10.1016/j.humpath.2009.01.029. PMID  19695681.
  53. ^ Wani M, Afroze D, Makhdoomi M, Hamid I, Wani B, Bhat G, Wani R, Wani K (2012). "Promoter methylation status of DNA repair gene (hMLH1) in gastric carcinoma patients of the Kashmir valley" (PDF) . Asian Pacific Journal of Cancer Prevention . 13 (8): 4177– 81. doi : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . PMID  23098428.
  54. ^ Agarwal A, Polineni R, Hassan Z, Vigoda I, Bhagat TD, Bhattacharyya S, Maitra A, Verma A (2012). "دور التغيرات الجينية في التسبب في مرض مريء باريت وسرطان المريء الغدي". المجلة الدولية لعلم الأمراض السريرية والتجريبية . 5 (5): 382- 96. PMC 3396065. PMID  22808291 . مراجعة.
  55. ^ Hofstad B, Vatn MH, Andersen SN, Huitfeldt HS, Rognum T, Larsen S, Osnes M (سبتمبر 1996). "نمو أورام القولون والمستقيم الحميدة: إعادة الكشف وتقييم الأورام الحميدة غير المستأصلة لفترة ثلاث سنوات". Gut . 39 (3): 449–56 . doi :10.1136/gut.39.3.449. PMC 1383355. PMID 8949653  . 
  56. ^ Schmitt MW, Prindle MJ, Loeb LA (سبتمبر 2012). "Implications of genetic heterogeneity in cancer". Annals of the New York Academy of Sciences . 1267 (1): 110– 6. Bibcode :2012NYASA1267..110S. doi :10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x. PMC 3674777. PMID  22954224 . 
  57. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. (فبراير 2001). "التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري". مجلة الطبيعة . 409 (6822): 860– 921. رمز Bibcode :2001Natur.409..860L. doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID  11237011.
  58. ^ Yost SE, Smith EN, Schwab RB, Bao L, Jung H, Wang X, Voest E, Pierce JP, Messer K, Parker BA, Harismendy O, Frazer KA (أغسطس 2012). "تحديد الطفرات الجسدية عالية الثقة في تسلسل الجينوم الكامل لعينات سرطان الثدي المثبتة بالفورمالين". Nucleic Acids Research . 40 (14): e107. doi :10.1093/nar/gks299. PMC 3413110. PMID  22492626 . 
  59. ^ Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A, et al. (مايو 2012). "تسلسل جينوم الورم الميلانيني يكشف عن طفرات متكررة في الجين PREX2". Nature . 485 (7399): 502– 6. Bibcode :2012Natur.485..502B. doi :10.1038/nature11071. PMC 3367798. PMID  22622578 . 
  60. ^ Rasnick D, Duesberg PH (يونيو 1999). "كيف يؤثر اختلال الصيغة الصبغية على التحكم الأيضي ويسبب السرطان". المجلة الكيميائية الحيوية . 340 (3): 621–30 . doi :10.1042/0264-6021:3400621. PMC 1220292. PMID  10359645 . 
  61. ^ اي بي سي لوبيز لازارو م (مارس 2010). “نظرة جديدة للتسرطن ونهج بديل لعلاج السرطان”. الطب الجزيئي . 16 ( 3– 4): 144– 53. دوى :10.2119/molmed.2009.00162. بمك 2802554 . بميد  20062820. 
  62. ^ Juutilainen J, Herrala M, Luukkonen J, Naarala J, Hore PJ (مايو 2018). "السرطان المغناطيسي: هل هناك آلية للتأثيرات المسرطنة للحقول المغناطيسية الضعيفة؟". الإجراءات. العلوم البيولوجية . 285 (1879): 20180590. doi :10.1098/rspb.2018.0590. PMC 5998098. PMID  29794049 . 
  63. ^ Soto AM, Sonnenschein C (أكتوبر 2004). "نظرية الطفرة الجسدية للسرطان: مشاكل متنامية مع النموذج؟". BioEssays . 26 (10): 1097– 107. doi :10.1002/bies.20087. PMID  15382143.
  64. ^ Davies PC, Lineweaver CH (فبراير 2011). "أورام السرطان كنوع من الكائنات الحية الدقيقة 1.0: الاستفادة من جينات الأسلاف القدامى". علم الأحياء الفيزيائي . 8 (1): 015001. رمز Bibcode :2011PhBio...8a5001D. doi :10.1088/1478-3975/8/1/015001. PMC 3148211. PMID  21301065 . 
  65. ^ دين، تيم. "يقول علماء الأحياء الفلكية إن السرطان يشبه الحياة قبل مليار سنة"، مجلة Australian Life Scientist ، 8 فبراير 2011. تم الاسترجاع في 15 فبراير 2011.
  66. ^ Sterrer, W (August 2016). "السرطان - الإحياء الطفري لبقايا بدائية النواة" (PDF) . فرضيات السرطان . 1 (1): 1– 15. مؤرشف من الأصل (PDF) في 3 مارس 2022. تم الاسترجاع في 8 مايو 2019 .
  67. ^ ab Nowell PC (أكتوبر 1976). "التطور الاستنساخي لمجموعات الخلايا السرطانية". Science . 194 (4260): 23– 8. Bibcode :1976Sci...194...23N. doi :10.1126/science.959840. PMID  959840. S2CID  38445059.
  68. ^ ab Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC (ديسمبر 2006). "السرطان كعملية تطورية وبيئية". مراجعات الطبيعة. السرطان . 6 (12): 924– 35. doi :10.1038/nrc2013. PMID  17109012. S2CID  8040576.
  69. ^ Hanahan D, Weinberg RA (يناير 2000). "علامات السرطان". Cell . 100 (1): 57– 70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931.
  70. ^ Cho RW, Clarke MF (فبراير 2008). "التطورات الحديثة في الخلايا الجذعية السرطانية". Current Opinion in Genetics & Development . 18 (1): 48– 53. doi :10.1016/j.gde.2008.01.017. PMID  18356041.
  71. ^ Taniguchi K, Wu LW, Grivennikov SI, de Jong PR, Lian I, Yu FX, Wang K, Ho SB, Boland BS, Chang JT, Sandborn WJ, Hardiman G, Raz E, Maehara Y, Yoshimura A, Zucman-Rossi J, Guan KL, Karin M (مارس 2015). "وحدة gp130-Src-YAP تربط الالتهاب بالتجديد الظهاري". Nature . 519 (7541): 57– 62. Bibcode :2015Natur.519...57T. doi :10.1038/nature14228. PMC 4447318. PMID  25731159 . 
  72. ^ You H, Lei P, Andreadis ST (ديسمبر 2013). "JNK هو منظم جديد للالتصاق بين الخلايا". حواجز الأنسجة . 1 (5): e26845. doi :10.4161/tisb.26845. PMC 3942331. PMID  24868495 . 
  73. ^ Busillo JM, Azzam KM, Cidlowski JA (نوفمبر 2011). "الجلوكوكورتيكويدات تزيد من حساسية الجهاز المناعي الفطري من خلال تنظيم إنفلماسوم NLRP3". مجلة الكيمياء الحيوية . 286 (44): 38703-13 . doi : 10.1074/jbc.M111.275370 . PMC 3207479. PMID  21940629 . 
  74. ^ Wang Y, Bugatti M, Ulland TK, Vermi W, Gilfillan S, Colonna M (مارس 2016). "الأدوار غير المكررة لـ IL-34 المشتق من الكيراتين والسائل الدماغي الشوكي المشتق من العدلات 1 في تجديد خلايا لانغرهانس في الحالة المستقرة وأثناء الالتهاب". المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 46 (3): 552-9 . doi :10.1002/eji.201545917. PMC 5658206. PMID 26634935  . 
  75. ^ سيكويرا ميتو ب، كرونر أ، جيرولامي إي، سانتوس نوغيرا ​​إي، تشانغ جي، ديفيد إس (ديسمبر 2015). “دور IL-10 في علاج الالتهاب والانتعاش الوظيفي بعد إصابة العصب المحيطي”. مجلة علم الأعصاب . 35 (50): 16431– 42. دوى :10.1523/JNEUROSCI.2119-15.2015. بمك 6605511 . بميد  26674868. 
  76. ^ Seifert AW, Maden M (2014). "نظرة ثاقبة جديدة إلى تجديد جلد الفقاريات". المجلة الدولية لعلم الأحياء الخلوي والجزيئي . المجلد 310. ص  129- 69. doi :10.1016/B978-0-12-800180-6.00004-9. ISBN 978-0-12-800180-6. PMID  24725426. S2CID  22554281.
  77. ^ Kwon MJ, Shin HY, Cui Y, Kim H, Thi AH, Choi JY, Kim EY, Hwang DH, Kim BG (ديسمبر 2015). "CCL2 يتوسط تفاعلات الخلايا العصبية والبلعمية لدفع تنشيط الخلايا البلعمية التجديدية بعد إصابة ما قبل التكييف". مجلة علوم الأعصاب . 35 (48): 15934–47 . doi :10.1523/JNEUROSCI.1924-15.2015. PMC 6605453. PMID  26631474 . 
  78. ^ Hajishengallis G, Chavakis T (يناير 2013). "المنظمات الذاتية لتجنيد الخلايا الالتهابية". Trends in Immunology . 34 (1): 1– 6. doi :10.1016/j.it.2012.08.003. PMC 3703146. PMID  22951309 . 
  79. ^ Nelson AM, Katseff AS, Ratliff TS, Garza LA (فبراير 2016). "ينظم الإنترلوكين 6 وSTAT3 التعبير عن النمط المتماثل p63 في الخلايا الكيراتينية أثناء التجديد". الأمراض الجلدية التجريبية . 25 (2): 155– 7. doi :10.1111/exd.12896. PMC 4724264. PMID  26566817 . 
  80. ^ Vidal PM, Lemmens E, Dooley D, Hendrix S (فبراير 2013). "دور السيتوكينات "المضادة للالتهابات" في تجديد المحور العصبي". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 24 (1): 1– 12. doi :10.1016/j.cytogfr.2012.08.008. PMID  22985997.
  81. ^ Hsueh YY, Chang YJ, Huang CW, Handayani F, Chiang YL, Fan SC, Ho CJ, Kuo YM, Yang SH, Chen YL, Lin SC, Huang CC, Wu CC (أكتوبر 2015). "تآزر الخلايا السلفية البطانية والعصبية من الخلايا الجذعية المشتقة من الأنسجة الدهنية للحفاظ على الهياكل العصبية الوعائية في إصابة الدماغ الناجمة عن نقص الأكسجين والإقفار لدى الفئران". التقارير العلمية . 5 : 14985. رمز Bibcode : 2015NatSR...514985H. doi : 10.1038/srep14985. PMC 4597209. PMID  26447335 . 
  82. ^ Yaniv M (سبتمبر 2014). "إعادة تشكيل الكروماتين: من النسخ إلى السرطان". علم الوراثة السرطانية . 207 (9): 352-7 . doi :10.1016/j.cancergen.2014.03.006. PMID  24825771.
  83. ^ Zhang X, He N, Gu D, Wickliffe J, Salazar J, Boldogh I, Xie J (أكتوبر 2015). "الدليل الجيني لتفاعلات XPC-KRAS أثناء تطور سرطان الرئة". مجلة علم الوراثة والجينوم = Yi Chuan Xue Bao . 42 (10): 589– 96. doi :10.1016/j.jgg.2015.09.006. PMC 4643398. PMID  26554912 . 
  84. ^ Dubois-Pot-Schneider H, Fekir K, Coulouarn C, Glaise D, Aninat C, Jarnouen K, Le Guével R, Kubo T, Ishida S, Morel F, Corlu A (ديسمبر 2014). "تعزز السيتوكينات الالتهابية التمايز الرجعي للخلايا الشبيهة بالخلايا الكبدية المشتقة من الورم إلى الخلايا السلفية". طب الكبد . 60 (6): 2077–90 . doi :10.1002/hep.27353. PMID  25098666. S2CID  11182192.
  85. ^ Finkin S, Yuan D, Stein I, Taniguchi K, Weber A, Unger K, et al. (ديسمبر 2015). "تعمل الهياكل الليمفاوية غير الطبيعية كفتحات دقيقة للخلايا السلفية للورم في سرطان الخلايا الكبدية". علم المناعة الطبيعي . 16 (12): 1235–44 . doi :10.1038/ni.3290. PMC 4653079. PMID  26502405 . 
  86. ^ Beane JE, Mazzilli SA, Campbell JD, Duclos G, Krysan K, Moy C, et al. (أبريل 2019). "التصنيف الفرعي الجزيئي يكشف عن التغيرات المناعية المرتبطة بتطور الآفات الخبيثة القصبية". Nature Communications . 10 (1): 1856. Bibcode :2019NatCo..10.1856B. doi :10.1038/s41467-019-09834-2. PMC 6478943. PMID  31015447 . 
  87. ^ ماوز أ، ميرينستين سي، كوجا واي، بوتر أ، جوير أيه سي، ليو جي، وآخرون (سبتمبر 2021). "ارتفاع تنوع ذخيرة الخلايا التائية مرتبط بتطور آفات الخلايا الحرشفية في الرئة قبل الخبيثة". مجلة العلاج المناعي للسرطان . 9 (9): e002647. doi :10.1136/jitc-2021-002647. PMC 8477334. PMID  34580161 . 
  88. ^ ab Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP (أغسطس 2015). "الجين NF-κB المنحرف ديناميكيًا يحفز تكوين الأورام: نموذج جديد يشمل البيئة المحيطة". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 26 (4): 389– 403. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID  26119834 . 
  89. ^ Grivennikov SI, Karin M (فبراير 2010). "Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer". Cytokine & Growth Factor Reviews . 21 (1): 11– 9. doi :10.1016/j.cytogfr.2009.11.005. PMC 2834864. PMID  20018552 . 
  90. ^ Rieger S, Zhao H, Martin P, Abe K, Lisse TS (يناير 2015). "دور مستقبلات الهرمون النووي في إصلاح الجروح الجلدية". الكيمياء الحيوية الخلوية والوظيفة . 33 (1): 1– 13. doi :10.1002/cbf.3086. PMC 4357276. PMID  25529612 . 
  91. ^ Lu X, Yarbrough WG (فبراير 2015). "التنظيم السلبي لفسفرة RelA: اللاعبون الناشئون وأدوارهم في السرطان". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 26 (1): 7– 13. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.09.003. PMID  25438737.
  92. ^ Sionov RV, Fridlender ZG, Granot Z (ديسمبر 2015). "الأدوار المتعددة التي تلعبها الخلايا المتعادلة في بيئة الورم". Cancer Microenvironment . 8 (3): 125– 58. doi :10.1007/s12307-014-0147-5. PMC 4714999. PMID  24895166 . 
  93. ^ فينتوري، سيباستيانو (2011). "الأهمية التطورية لليود". علم الأحياء الكيميائي الحالي . 5 (3): 155-162 . doi :10.2174/187231311796765012 (غير نشط 2 ديسمبر 2024). ISSN  1872-3136.{{cite journal}}:CS1 maint: DOI غير نشط اعتبارًا من ديسمبر 2024 ( الرابط )
  94. ^ Venturi S (2014). "اليود والأحماض الدهنية غير المشبعة واليودوليبيدات في الصحة والمرض: منظور تطوري". التطور البشري . 29 ( 1-3 ): 185-205 . ISSN  0393-9375.
  95. ^ Walsh CJ, Luer CA, Bodine AB, Smith CA, Cox HL, Noyes DR, Maura G (ديسمبر 2006). "الخلايا المناعية للأسماك القرشية كمصدر لمثبطات الخلايا السرطانية الجديدة: الآثار المترتبة على الصحة العامة". علم الأحياء التكاملي والمقارنة . 46 (6): 1072– 1081. doi :10.1093/icb/icl041. PMC 2664222. PMID  19343108 . 
  96. ^ Vogelstein B, Kinzler KW (أغسطس 2004). "جينات السرطان والمسارات التي تتحكم بها". Nature Medicine . 10 (8): 789– 99. doi :10.1038/nm1087. PMID  15286780. S2CID  205383514.
  97. ^ Brand KA, Hermfisse U (أبريل 1997). "التحلل الجلوكوزي الهوائي عن طريق الخلايا المتكاثرة: استراتيجية وقائية ضد أنواع الأكسجين التفاعلية". مجلة FASEB . 11 (5): 388– 95. doi : 10.1096/fasebj.11.5.9141507 . PMID  9141507. S2CID  16745745.
  98. ^ Bos JL (سبتمبر 1989). "جينات الأورام السرطانية في سرطان الإنسان: مراجعة". أبحاث السرطان . 49 (17): 4682-9 . PMID  2547513.
  99. ^ Chang EH, Furth ME, Scolnick EM, Lowy DR (يونيو 1982). "التحول المسبب للأورام في الخلايا الثديية الناجم عن جين بشري طبيعي مماثل للجين المسبب لسرطان فيروس ساركوما هارفي الفأري". مجلة نيتشر . 297 (5866): 479– 83. رمز Bibcode :1982Natur.297..479C. doi :10.1038/297479a0. PMID  6283358. S2CID  4234621.
  100. ^ Zhan H, Bhattacharya S, Cai H, Iglesias PA, Huang CH, Devreotes PN (سبتمبر 2020). "شبكة إشارات Ras/PI3K/ERK القابلة للإثارة تتحكم في الهجرة والتحول المسرطن في الخلايا الظهارية". Developmental Cell . 54 (5): 608– 623. doi :10.1016/j.devcel.2020.08.001. PMC 7505206. PMID  32877650 . 
  101. ^ Vlahopoulos SA، Logotheti S، Mikas D، Giarika A، Gorgoulis V، Zoumpourlis V (أبريل 2008). “دور ATF-2 في تكوين الأورام”. المقالات الحيوية . 30 (4): 314-27 . دوى :10.1002/bies.20734. بميد  18348191. S2CID  678541.
  102. ^ Matoba S، Kang JG، Patino WD، Wragg A، Boehm M، Gavrilova O، Hurley PJ، Bunz F، Hwang PM (يونيو 2006). "p53 ينظم تنفس الميتوكوندريا". Science . 312 (5780): 1650– 3. Bibcode :2006Sci...312.1650M. doi :10.1126/science.1126863. PMID  16728594. S2CID  36668814.
  103. ^ Knudson AG (أبريل 1971). "الطفرة والسرطان: دراسة إحصائية لورم الشبكية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 68 (4): 820– 3. Bibcode :1971PNAS...68..820K. doi : 10.1073/pnas.68.4.820 . PMC 389051. PMID  5279523 . 
  104. ^ Fodde R, Smits R (أكتوبر 2002). "علم الأحياء السرطاني. مسألة الجرعة". مجلة العلوم . 298 (5594): 761– 3. doi :10.1126/science.1077707. PMID  12399571. S2CID  50724.
  105. ^ Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, Yang F, Bignell GR, Mudie LJ, et al. (يناير 2011). "Masssive genomic reorderment acquired in a single catastrophic event during cancer development". Cell . 144 (1): 27– 40. doi :10.1016/j.cell.2010.11.055. PMC 3065307. PMID  21215367 . 
    • ملخص الموضوع في: ويد إن (10 يناير/كانون الثاني 2011). "السرطان قد يتطور في انفجار كارثي". نيويورك تايمز .
  106. ^ Kuipers EJ (مارس 1999). "مقالة مراجعة: استكشاف الرابط بين Helicobacter pylori وسرطان المعدة". علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 13 (ملحق 1): 3-11 . doi : 10.1046/j.1365-2036.1999.00002.x . PMID  10209681.
  107. ^ Kusters JG، van Vliet AH، Kuipers EJ (يوليو 2006). “التسبب في عدوى هيليكوباكتر بيلوري”. كلين. ميكروبيول. القس . 19 (3): 449-90 . دوى :10.1128/CMR.00054-05. بمك 1539101 . بميد  16847081. 
  108. ^ Parkin DM (يونيو 2006). "العبء الصحي العالمي الناجم عن الإصابة بالسرطانات المرتبطة بالعدوى في عام 2002". المجلة الدولية للسرطان . 118 (12): 3030–44 . doi : 10.1002/ijc.21731 . PMID  16404738.
  109. ^ Wroblewski LE, Peek RM, Wilson KT (أكتوبر 2010). "Helicobacter pylori وسرطان المعدة: العوامل التي تعدل خطر الإصابة بالمرض". Clin. Microbiol. Rev. 23 ( 4): 713– 39. doi :10.1128/CMR.00011-10. PMC 2952980. PMID  20930071 . 
  110. ^ Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Mathers C, Parkin DM, Piñeros M, Znaor A, Bray F (أبريل 2019). "تقدير معدل الإصابة بالسرطان والوفيات على مستوى العالم في عام 2018: مصادر وطرق GLOBOCAN". المجلة الدولية للسرطان . 144 (8): 1941– 1953. doi : 10.1002/ijc.31937 . PMID  30350310.
  111. ^ Meurer LN, Bower DJ (أبريل 2002). "إدارة عدوى الملوية البوابية". Am Fam Physician . 65 (7): 1327– 36. PMID  11996414.
  112. ^ Prabhu SR، Ranganathan S، Amarapurkar DN (نوفمبر 1994). "Helicobacter pylori في الغشاء المخاطي الطبيعي للمعدة". J Assoc Physicians India . 42 (11): 863– 4. PMID  7868485.
  113. ^ White JR, Winter JA, Robinson K (2015). "الاستجابة الالتهابية التفاضلية لعدوى الملوية البوابية: علم الأسباب والنتائج السريرية". J Inflamm Res . 8 : 137– 47. doi : 10.2147/JIR.S64888 . PMC 4540215. PMID  26316793 . 
  114. ^ Deng JY, Liang H (أبريل 2014). "الأهمية السريرية لورم الغدد الليمفاوية النقيلي في سرطان المعدة". World J. Gastroenterol . 20 (14): 3967–75 . doi : 10.3748/wjg.v20.i14.3967 . PMC 3983452. PMID  24744586 . 
  115. ^ ab Valenzuela MA, Canales J, Corvalán AH, Quest AF (ديسمبر 2015). "الالتهاب الناجم عن بكتيريا الملوية البوابية والتغيرات الجينية أثناء تسرطن المعدة". World J. Gastroenterol . 21 (45): 12742– 56. doi : 10.3748/wjg.v21.i45.12742 . PMC 4671030. PMID  26668499 . 
  116. ^ Raza Y, Khan A, Farooqui A, Blessed M, Facista A, Akhtar SS, Khan S, Kazi JI, Bernstein C, Kazmi SU (2014). "تلف الحمض النووي التأكسدي كعلامة مبكرة محتملة للسرطان المرتبط ببكتيريا الملوية البوابية". Pathol. Oncol. Res . 20 (4): 839– 46. doi :10.1007/s12253-014-9762-1. PMID  24664859. S2CID  18727504.
  117. ^ Koeppel M, Garcia-Alcalde F, Glowinski F, Schlaermann P, Meyer TF (يونيو 2015). "تسبب عدوى الملوية البوابية أنماط تلف الحمض النووي المميزة في الخلايا البشرية". Cell Rep . 11 (11): 1703–13 . doi : 10.1016/j.celrep.2015.05.030 . PMID  26074077.
  118. ^ ab Muhammad JS, Eladl MA, Khoder G (فبراير 2019). "Helicobacter pylori-induced DNA Methylation as an Epigenetic Modulator of Gastric Cancer: Recent Outcomes and Future Direction". Pathogens . 8 (1): 23. doi : 10.3390/pathogens8010023 . PMC 6471032. PMID  30781778 . 
  119. ^ ab Noto JM, Peek RM (2011). "دور microRNAs في التسبب في مرض Helicobacter pylori وسرطان المعدة". Front Cell Infect Microbiol . 1 : 21. doi : 10.3389/fcimb.2011.00021 . PMC 3417373. PMID  22919587 . 
  120. ^ سانتوس جيه سي، ريبيرو إم إل (أغسطس 2015). "التنظيم الجيني لآلية إصلاح الحمض النووي في تسرطن المعدة الناجم عن بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري". مجلة جاستروإنترول العالمية . 21 (30): 9021–37 . doi : 10.3748/wjg.v21.i30.9021 . PMC 4533035. PMID  26290630 . 
  121. ^ ab Raza Y, Ahmed A, Khan A, Chishti AA, Akhter SS, Bless M, Bernstein C, Zaitlin B, Kazmi SU (فبراير 2020). "تؤدي بكتيريا الملوية البوابية إلى تقليل التعبير عن بروتينات إصلاح الحمض النووي PMS2 وERCC1 بشكل كبير في التهاب المعدة وسرطان المعدة". إصلاح الحمض النووي (Amst.) . 89 : 102836. doi : 10.1016/j.dnarep.2020.102836 . PMID  32143126.
  122. ^ Dore MP, Pes GM, Bassotti G, Usai-Satta P (2016). "عسر الهضم: متى وكيف يتم اختبار الإصابة بالبكتيريا الحلزونية البوابية". Gastroenterol Res Pract . 2016 : 8463614. doi : 10.1155/2016/8463614 . PMC 4864555. PMID  27239194 . 
  123. ^ Borchsenius, SN; Daks, A; Fedorova, O; Chernova, O; Barlev, NA (2018). "تأثيرات عدوى الميكوبلازما على استجابة الكائن الحي المضيف عبر إشارات p53/NF-κB". مجلة علم وظائف الأعضاء الخلوية . 234 (1): 171– 180. doi :10.1002/jcp.26781. PMID  30146800.
  124. ^ Carrillo-Infante C, Abbadessa G, Bagella L, Giordano A (يونيو 2007). "العدوى الفيروسية كسبب للسرطان (مراجعة)". المجلة الدولية لعلم الأورام . 30 (6): 1521– 8. doi : 10.3892/ijo.30.6.1521 . PMID  17487374.
  125. ^ صفدر أ (2011). إدارة العدوى لدى مرضى السرطان. سبرينغر. ص 478. ISBN 978-1-60761-643-6.
  126. ^ Samaras V, Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Peppas G, Falagas ME (يونيو 2010). "العدوى البكتيرية والطفيلية المزمنة والسرطان: مراجعة". مجلة العدوى في البلدان النامية . 4 (5): 267– 81. doi : 10.3855/jidc.819 . PMID  20539059.
  127. ^ Daniel FI, Cherubini K, Yurgel LS, de Figueiredo MA, Salum FG (فبراير 2011). "دور قمع النسخ الجيني ونقل الميثيل DNA في السرطان". Cancer . 117 (4): 677– 87. doi : 10.1002/cncr.25482 . PMID  20945317.مراجعة.
  128. ^ Kanwal R, Gupta S (أبريل 2012). "التعديلات الجينية في السرطان". علم الوراثة السريرية . 81 (4): 303-11 . doi :10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x. PMC 3590802. PMID  22082348 . 
  129. ^ Pattani KM, Soudry E, Glazer CA, Ochs MF, Wang H, Schusssel J, Sun W, Hennessey P, Mydlarz W, Loyo M, Demokan S, Smith IM, Califano JA (2012). Tao Q (محرر). "MAGEB2 يتم تنشيطه عن طريق إزالة ميثيل المروج في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة". PLOS ONE . 7 (9): e45534. Bibcode :2012PLoSO...745534P. doi : 10.1371/journal.pone.0045534 . PMC 3454438. PMID  23029077 . 
  130. ^ Sampath D, Liu C, Vasan K, Sulda M, Puduvalli VK, Wierda WG, Keating MJ (فبراير 2012). "تتوسط إنزيمات إزالة الأسيتيل من الهيستون إسكات miR-15a وmiR-16 وmiR-29b في سرطان الدم الليمفاوي المزمن". Blood . 119 (5): 1162– 72. doi :10.1182/blood-2011-05-351510. PMC 3277352. PMID  22096249 . 
  131. ^ Hitchler MJ, Oberley LW, Domann FE (ديسمبر 2008). "إسكات SOD2 بواسطة تعديلات الهيستون في خلايا سرطان الثدي البشرية". علم الأحياء الجذري الحر والطب . 45 (11): 1573– 80. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2008.09.005. PMC 2633123. PMID  18845242 . 
  132. ^ Baldassarre G، Battista S، Belletti B، Thakur S، Pentimalli F، Trapasso F، Fedele M، Pierantoni G، Croce CM، Fusco A (أبريل 2003). "التنظيم السلبي لتعبير جين BRCA1 بواسطة بروتينات HMGA1 يفسر انخفاض مستويات بروتين BRCA1 في سرطان الثدي المتفرق". علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (7): 2225–38 . doi :10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003. PMC 150734. PMID  12640109 . 
  133. ^ Dalerba P, Cho RW, Clarke MF (2007). "الخلايا الجذعية السرطانية: النماذج والمفاهيم". المراجعة السنوية للطب . 58 : 267– 84. doi :10.1146/annurev.med.58.062105.204854. PMID  17002552.
  134. ^ Zhang W, Hanks AN, Boucher K, Florell SR, Allen SM, Alexander A, Brash DE, Grossman D (January 2005). "UVB-induced apoptosis drives clonal expansion during skin tumor development". Carcinogenesis . 26 (1): 249– 57. doi :10.1093/carcin/bgh300. PMC 2292404. PMID  15498793 . 

قراءة إضافية

  • Tokar EJ, Benbrahim-Tallaa L, Waalkes MP (2011). "Chepter 14. Metal Ions in Human Cancer Development". في Sigel A, Sigel H, Sigel RK (المحررون). Metal ions in poisonology: effects, interactions, interdependencies . Metal Ions in Life Sciences. المجلد 8. RSC Publishing. ص  375- 401. doi :10.1039/9781849732116-00375. ISBN 978-1-84973-091-4.
  • ديكسون ك، كوبراس إي (ديسمبر 2004). "التغييرات الجينية وإصلاح الحمض النووي في التسرطن البشري". ندوات في علم الأحياء السرطانية . 14 (6): 441-8 . doi :10.1016/j.semcancer.2004.06.007. PMID  15489137.
  • Kleinsmith LJ (2006). مبادئ علم الأحياء السرطاني . سان فرانسيسكو: بيرسون بنجامين كومينجز. ISBN 978-0-8053-4003-7.
  • ساراسين أ (نوفمبر 2003). "نظرة عامة على آليات الطفرات والسرطان". أبحاث الطفرات . 544 ( 2-3 ): 99-106 . رمز Bibcode :2003MRRMR.544...99S. doi :10.1016/j.mrrev.2003.06.024. PMID  14644312.
  • Schottenfeld D, Beebe-Dimmer JL (2005). "التقدم في علم الأوبئة السرطانية: فهم الآليات السببية والأدلة لتطبيق التدخلات". المراجعة السنوية للصحة العامة . 26 : 37– 60. doi : 10.1146/annurev.publhealth.26.021304.144402 . PMID  15760280.
  • تانوك آي، هيل آر، بريستو آر، هارينجتون إل (2005). العلوم الأساسية لعلم الأورام (الطبعة الرابعة). نيويورك: ماكجرو هيل. رقم ISBN 978-0-07-138774-3.
  • ويتشا إم إس، ليو إس، دونتو جي (فبراير 2006). "خلايا جذعية للسرطان: فكرة قديمة ـ تحول نموذجي". أبحاث السرطان . 66 (4): 1883-1890 ، المناقشة 1895-1896. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3153 . PMID  16488983.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=السرطان&oldid=1267444538"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate