سينثاز أحادي فوسفات اليوريدين

يحفز إنزيم سينثاز أحادي فوسفات اليوريدين ( EC 4.1.1.23 ، UMPS ) ( ناقل فوسفوريبوزيل الأوروتات وديكاربوكسيلاز الأوروتيدين-5' ) تكوين أحادي فوسفات اليوريدين (UMP)، وهو جزيء ناقل للطاقة في العديد من المسارات الحيوية الهامة. ^{[ 5 ]} في البشر، يقع الجين المسؤول عن ترميز هذا الإنزيم على الذراع الطويلة للكروموسوم 3 (3q13). ^{[ 6 ]}

يحتوي هذا الإنزيم ثنائي الوظيفة على نطاقين رئيسيين: وحدة فرعية لإنزيم ناقل فوسفوريبوزيل الأوروتات (OPRTase، EC 2.4.2.10 ) ووحدة فرعية لإنزيم ديكاربوكسيلاز فوسفات الأورتيدين-5' (ODCase، EC 4.1.1.23 ). ^{[ 7 ]} يحفز هذان الموقعان الخطوتين الأخيرتين من مسار التخليق الحيوي لليوريدين أحادي الفوسفات (UMP) من الصفر. بعد إضافة ريبوز-فوسفات إلى الأوروتات بواسطة OPRTase لتكوين أوروتيدين-5'-أحادي الفوسفات (OMP)، يُزال الكربوكسيل من OMP لتكوين يوريدين أحادي الفوسفات بواسطة ODCase. في الكائنات الدقيقة، يُمثل هذان النطاقان بروتينين منفصلين، ولكن في حقيقيات النوى متعددة الخلايا، يُعبر عن الموقعين التحفيزيين على بروتين واحد، وهو سينثاز يوريدين أحادي الفوسفات. ^{[ 8 ]}

يوجد إنزيم UMPS بأشكال مختلفة، تبعًا للظروف الخارجية. في المختبر، يتحول إنزيم UMPS أحادي الوحدة، بمعامل ترسيب S20 _{,w يساوي 3.6، إلى ثنائي الوحدة، S20 ,w} = 5.1، بعد إضافة أنيونات مثل الفوسفات. في وجود OMP، وهو ناتج إنزيم OPRTase، يتحول ثنائي الوحدة إلى شكل أسرع ترسيبًا S20 _{,w =} 5.6. ^{[ 9 ] [ 10 ]} تُظهر هذه الأشكال البنائية المختلفة أنشطة إنزيمية متباينة، حيث يُظهر إنزيم UMP synthase أحادي الوحدة نشاطًا منخفضًا في إزالة الكربوكسيل، بينما يُظهر ثنائي الوحدة 5.6 S فقط نشاطًا كاملًا في إزالة الكربوكسيل. ^{[ 11 ]}

يُعتقد أن الموقعين التحفيزيين المنفصلين اندمجا في بروتين واحد لتثبيت شكله الأحادي. يعمل الاتحاد التساهمي في بروتين UMPS على تثبيت النطاقات التي تحتوي على المراكز التحفيزية، مما يُحسّن نشاطه في الكائنات متعددة الخلايا حيث تميل تركيزاته إلى أن تكون عُشر تركيزاته في بدائيات النوى. أما الكائنات الدقيقة الأخرى التي تحتوي على إنزيمات منفصلة، ​​فيجب أن تحتفظ بتركيزات أعلى للحفاظ على إنزيماتها في شكلها الثنائي الأكثر نشاطًا. ^{[ 12 ]}

حدثت عمليات اندماج بين إنزيمي OPRTase وODCase، والتي أدت إلى تكوين الإنزيم ثنائي الوظيفة UMPS، بشكلٍ متباين في فروع مختلفة من شجرة الحياة. فعلى سبيل المثال، على الرغم من وجود إنزيم OPRTase في الطرف الأميني (N) وإنزيم ODCase في الطرف الكربوكسيلي (C) في معظم حقيقيات النوى (مثل: الحيوانات، والأميبوزوا، والنباتات، والهيترولوبوزيا)، فقد ثبت أيضًا وجود اندماج معكوس، أي وجود إنزيم OPRTase في الطرف الكربوكسيلي وإنزيم ODCase في الطرف الأميني (مثل: الطلائعيات الطفيلية، والتريبانوسومات، والسترامينوبيلات). علاوة على ذلك، تحتفظ مجموعات أخرى من حقيقيات النوى، مثل الفطريات، بكلا الإنزيمين كبروتينين منفصلين. ^{[ 13 ]}

بغض النظر عن أهمية ترتيب الاندماج، فإن الأصل التطوري لكل نطاق تحفيزي في UMPS لا يزال قيد الدراسة. فقد خضع كل من OPRTase وODCase لعملية نقل جيني أفقي، مما أدى إلى امتلاك حقيقيات النوى لإنزيمات من أصل بكتيري وحقيقي النوى. على سبيل المثال، تمتلك Metazoa وAmoebozoa وPlantae وHeterolobosea إنزيمات ODCase وOPRTase حقيقية النوى، بينما تمتلك Alveolata وStramenopils إنزيمات بكتيرية. كما أن عمليات إعادة ترتيب أخرى ممكنة، حيث تمتلك الفطريات إنزيمات OPRTase بكتيرية وODCase حقيقية النوى، بينما تمتلك الكينيتوبلاستيدات التركيبة العكسية. ^{[ 13 ]}

بدمج كل من ترتيب الاندماج والأصل التطوري، ينتهي الأمر بالكائنات الحية بامتلاك UMPS مدمجة حيث يأتي أحد نطاقاتها التحفيزية من البكتيريا والآخر من حقيقيات النوى. ^{[ 13 ]}

يبدو أن القوة الدافعة وراء أحداث الاندماج هذه هي الاستقرار الحراري المكتسب. تنخفض أنشطة إنزيمي OPRTase وODCase لدى الإنسان العاقل بدرجة أكبر عند تسخينهما مقارنةً بالبروتين المندمج. ^{[ 14 ]}

لتحديد القوة الدافعة لارتباط البروتينات، أُجريت عدة تجارب بفصل النطاقين وتغيير الببتيد الرابط الذي يربطهما. في بلازموديوم فالسيباروم ، يزيد مُركب OPRTase-OMPDCase من الاستقرار الحركي والحراري مقارنةً بالإنزيمات أحادية الوظيفة. ^{[ 15 ]} في الإنسان ، على الرغم من أن النطاقين المنفصلين والملتحمين لهما نشاط مماثل، إلا أن النطاقات المنفصلة أكثر حساسية للظروف التي تُحفز تفكك المونومر. ^{[ 12 ]} كما يمكن إزالة الببتيد الرابط دون تعطيل التحفيز. ^{[ 14 ]} في الليشمانيا الدونوفانية، لا يُظهر OPRTase المنفصل نشاطًا قابلًا للكشف، ربما بسبب انخفاض استقراره الحراري أو غياب الببتيد الرابط. ^{[ 16 ]}

يخضع إنزيم UMPS لتنظيم معقد بواسطة OMP، وهو ناتج إنزيم OPRTase الخاص به وركيزة إنزيم ODCase. ^{[ 17 ]} يُعد OMP مُنشطًا ألوستيريًا لنشاط إنزيم OMP ديكاربوكسيلاز. ^{[ 10 ]} عند تركيزات منخفضة من الإنزيم وOMP، يُظهر إنزيم OMP ديكاربوكسيلاز تعاونًا سلبيًا، بينما يُظهر تعاونًا إيجابيًا عند تركيزات أعلى من OMP. مع ذلك، لا تظهر هذه الحركية المعقدة عند ارتفاع تركيزات الإنزيم. ^{[ 17 ]} يتم تنشيط نشاط إنزيم Orotate PRTase بتركيزات منخفضة من OMP، ^{[ 18 ]} والفوسفات، ^{[ 8 ]} وADP. ^{[ 19 ]}

يمكن أن يؤدي نقص إنزيم UMP synthase إلى اضطراب أيضي يسمى حمض الأوروتيك . ^{[ 23 ]}

يُعد نقص هذا الإنزيم صفة وراثية متنحية في أبقار هولشتاين ، وسيؤدي إلى الموت قبل الولادة. ^{[ 24 ]}

يمكن دراسة نقص هذا الإنزيم في الكائن النموذجي Caenorhabditis elegans . يحتوي سلالة rad-6 على كودون توقف مبكر يؤدي إلى حذف نطاق أوروتيدين 5'-ديكاربوكسيلاز من البروتين؛ ولا يوجد هذا النطاق في أي بروتينات أخرى مشفرة بواسطة الجينوم. تتميز هذه السلالة بنمط ظاهري متعدد التأثيرات، يشمل انخفاض الحيوية والخصوبة، وبطء النمو، والحساسية للإشعاع. ^{[ 25 ]}

ثبت أن بروتين UMPS ومجاليه المنفصلين، ODCase وOPRTase، ضروريان لبقاء الطفيليات من مجموعة Chromoalveolata، مثل الليشمانيا الدونوفانية والمتصورة المنجلية . ^{[ 16 ] [ 26 ]} ونظرًا لاختلاف بروتينات UMPS وODCase وOPRTase بين الكائنات الحية، فقد أُجريت أبحاثٌ حول مثبطاتٍ خاصةٍ بكل نوع. ^{[ 20 ] [ 26 ]}

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. ^{[ § 1 ]}

[[ملف:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

تعديل نشاط فلورويوراسيل (5-FU)

1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .

• أوروتيدين 5'-فوسفات ديكاربوكسيلاز
• أوروتات فوسفوريبوزيل ترانسفيراز