HLA A1-B8-DR3-DQ2

📅 آخر تحديث: ٢١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢١ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

النمط الفرداني HLA A1-B8-DR3-DQ2 (يُعرف أيضًا باسم: AH8.1 ، COX ، [ 1 ] Super B8 ، MHC 8.1 السلفي [ 2 ] أو النمط الفرداني السلفي 8.1 [ 3 ] ) هو نمط فرداني متعدد الجينات يغطي غالبية معقد التوافق النسيجي الرئيسي البشري على الكروموسوم 6 (لا يُخلط بينه وبين ثنائي HLA-DQ غير المتجانس DQ8.1 ). النمط الفرداني متعدد الجينات هو مجموعة من الأليلات الموروثة التي تغطي عدة جينات، أو أليلات جينية؛ وتنتج الأنماط الفردانية الشائعة متعددة الجينات عمومًا عن الانحدار من سلف مشترك (يشتركون في سلف مشترك حديث لهذا الجزء من الكروموسوم). يؤدي إعادة التركيب الكروموسومي إلى تجزئة الأنماط الفردانية متعددة الجينات مع ازدياد المسافة إلى ذلك السلف في عدد الأجيال.

يمكن كتابة النمط الفرداني بصيغة موسعة تغطي مواقع التوافق النسيجي الرئيسية على النحو التالي:

HLA A *0101  : Cw *0701  : B *0801  : DRB1 *0301  : DQA1 *0501  : DQB1 *0201 أو اختصارًا A1::DQ2

يوجد العديد من الأليلات الجينية الأخرى داخل النمط الفرداني، بما في ذلك أكثر من 250 موقعًا ترميزيًا تنتج نسخًا.

يبلغ طول النمط الفرداني A1::DQ2 4.7 مليون نيوكليوتيد ، وهو ثاني أطول نمط فرداني تم تحديده في الجينوم البشري . [ 1 ] يُشكل A1::DQ2 معضلةً في دراسة التطور الجيني لعملية إعادة التركيب . يُعد طول هذا النمط الفرداني لافتًا للنظر نظرًا لسرعة التطور في موقع HLA، والتي من المفترض أن تُؤدي إلى تدهور الأنماط الفردانية الطويلة. يصعب تتبع أصل A1::DQ2، وقد طُرحت اقتراحات بوجود سلف مشترك في شبه الجزيرة الأيبيرية أو أفريقيا. على الرغم من عدم التأكد من مكان نشأته، إلا أن هناك اتفاقًا على أن حاملي النمط الفرداني الأوروبي AH8.1 يحملون نمطًا فردانيًا مرتبطًا بأصل مشترك. [ 3 ] يُعد A1::DQ2 النمط الفرداني الأكثر شيوعًا بهذا الطول بين القوقازيين في الولايات المتحدة، حيث يحمله حوالي 15% منهم. [ 4 ]

تشير الدراسات إلى أن بروز النمط الفرداني A1::DQ2 يُعزى على الأرجح إلى الانتقاء الإيجابي في فترة ما قبل العصر الحجري الحديث، والعزلة في البلدان التي لم يكن القمح فيها من الحبوب الرئيسية. وباستثناء النمط الفرداني DR3-DQ2 ، المعروف بارتباطه بأمراض المناعة الذاتية ، يُعتقد أن عوامل أخرى ضمن النمط الفرداني A1::DQ2 تُسهم أيضًا في الإصابة بأمراض المناعة الذاتية. [ 3 ] كما أن هناك عشرات الأمراض الالتهابية التي تُصيب الجهاز المناعي، والتي قد تُعزى بعض المخاطر إلى هذا النمط الفرداني. فبعض الأمراض، مثل الداء البطني (السيلياك)، ترتبط بشكل أساسي بجينات معينة. بينما قد ترتبط أمراض أخرى، مثل داء السكري من النوع الأول، بعدة جينات مختلفة تمامًا تُسهم في زيادة خطر الإصابة. أما أمراض أخرى، مثل الوهن العضلي الوبيل، فلا يزال ارتباطها بهذا النمط الفرداني غير محدد.

ديناميكيات إعادة التركيب

لكل شخص كروموسومات فريدة ، باستثناء التوائم المتطابقة. تُنتَج هذه الكروموسومات الفريدة من خلال إعادة تركيب كل كروموسوم فريد ينتقل من كل جد إلى كل من الأبوين. تتحد هذه الكروموسومات داخل الخلايا التناسلية لكل من الأبوين، ثم تنتقل إلى الشخص النامي أثناء الإخصاب. تحدث عملية إعادة التركيب التي تُنتج هذه الكروموسومات المختلطة بشكل عشوائي تقريبًا على طول الكروموسوم، بمعدل 1 مورغان لكل جيل. خلال 100 جيل لدى البشر (حوالي 2100 عام في العصور القديمة)، يُتوقع حدوث بضع مئات من أحداث "المزج" هذه عبر كروموسوم واحد، ويبلغ متوسط ​​حجمه 1 سنتيمورغان (أو 1 سنتيمورغان). يبلغ متوسط ​​طول هذه "الأنماط الفردية" حوالي مليون نيوكليوتيد.

لا تتواجد الأنماط الفردية متعددة الجينات التي تتبع الديناميكيات القياسية إلا في التجمعات السكانية القوية لفترة قصيرة، حيث يبلغ متوسط ​​المسافة بين الجينات حوالي 200,000 نيوكليوتيد. وهذا يعني أنه على مدار 250 جيلاً (حوالي 5000 عام)، يُتوقع أن يحمل نصف الجينات المتجاورة أليلات جينية جديدة، إلا إذا كانت الجينات صغيرة ومتقاربة جدًا. ويمكن أن تتغير هذه الديناميكية إذا توسع التجمع السكاني بسرعة من عدد قليل من الأفراد الذين عاشوا في عزلة، طالما بقيت الأنماط الفردية الأخرى محفوظة.

لا يتبع النمط الفرداني A1::DQ2 الديناميكيات المتوقعة. توجد أنماط فردانية أخرى في المنطقة الأوروبية التي تشكل فيها هذا النمط الفرداني وتوسع، بعض هذه الأنماط الفردانية هي أنماط سلفية وكبيرة الحجم. يبلغ طول هذا الموضع 4.7 مليون نيوكليوتيد ويحتوي على حوالي 300 جين، وقد قاوم تأثيرات إعادة التركيب، إما نتيجةً لعرقلة إعادة التركيب داخل الحمض النووي، أو نتيجةً للاختيار المتكرر للنمط الفرداني بأكمله، أو كليهما.

بناء

يبلغ طول النمط الفرداني A1::DQ2 4,731,878 نيوكليوتيدًا. [ 1 ] يبدأ هذا النمط الفرداني قبل موقع TRIM27، على بُعد 28.8 مليون نيوكليوتيد تقريبًا من تيلومير الذراع الأقصر للكروموسوم 6. ويمتد النمط الفرداني AH8.1 بعد جين SYNGAP1، على بُعد 33.5 مليون نيوكليوتيد تقريبًا من التيلومير. مع ذلك، يحدث تدهور ملحوظ بعد جين DQB1 عند 32.8 مليون نيوكليوتيد. لا يُعد A1::DQ2 أطول نمط فرداني، بل إن النمط الفرداني الأطول، HLA A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 ( A3::DQ6 )، قد خضع بالفعل لإعادة تركيب كبيرة، ويكاد يكون تردده مساويًا لتردد النمط الحامل لـ HLA A2-Cw7::DQ6. في الأمريكيين البيض، تمتد 57% من الأنماط الفردية ذات المكون الأساسي Cw7-B8 من الموضع HLA-A1 إلى الموضع DQ2. بالمقارنة، تمتد 25% من Cw7-B7 إلى A3::DQ6 [ 4 ]. من بين 25 مُركّبًا جينيًا مُحتملًا لـ A1::DQ2، لا يتجاوز أي منها 10% من تردد Cw*0702-B*0801. يُذكر مُركّبان مُعاد تجميعهما A24 -Cw7~DQ2 وA1::B8- DR1-DQ5 . وبالتالي، فإن النمط الفردي A1::DQ2 طويل ويُظهر نقصًا أكبر في إعادة التركيب (يُسمى عدم التوازن الارتباطي ).

تطور

يبدو أن تطور النمط الفرداني A1::DQ2 هو مفتاح فهم بنيته. يوجد هذا النمط، الذي يبلغ طوله 4.7 مليون نيوكليوتيد، في مجموعة سكانية تضم أنماطًا فردانية أخرى، يتجاوز ترددها مجتمعةً تردد A1::DQ2. تشير دراسة جينات إعادة التركيب في البشر إلى أن الأنماط الفردانية الشائعة بهذا الطول، والتي تحتوي على المكون Cw7-B8، يجب أن تكون موجودة في أنماط فردانية أخرى، مثل Ax-Cw7::DQ2، أو A1-B8-DRx-DQx، أو A1-B8-DR3-DQx (حيث Ax ليس A1، وDRx ليس DR3، وDQx ليس DQ2). بالنسبة لنمط فرداني بهذا الطول، تكون العملية سريعة، حيث يفقد 50% من النمط الفرداني الكامل خلال 500 عام. ومع ذلك، يُعثر على هذا النمط الفرداني سليمًا إلى حد كبير لدى الأشخاص الذين استوطنوا خارج أوروبا منذ مئات السنين.

مقاومة إعادة التركيب

يُوجد النمط الفرداني A1::DQ2 في أيسلندا، وبومور شمال روسيا، والصرب ذوي الأصول السلافية الشمالية، والباسك، ومناطق في المكسيك حيث استقر الباسك بأعداد كبيرة. ويشير الانتشار الواسع لهذا النمط الفرداني في أكثر المناطق الجغرافية عزلة في أوروبا الغربية، أيرلندا، وبين الإسكندنافيين والسويسريين، إلى أن انخفاض انتشاره في فرنسا وشبه الجزيرة الأيبيرية المُتأثرة بالثقافة اللاتينية هو نتيجة نزوح حدث بعد بداية العصر الحجري الحديث . وهذا يعني وجودًا تأسيسيًا في أوروبا يعود لأكثر من 8000 عام. ويشير تحليل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) لهذا النمط الفرداني إلى تأثير تأسيسي محتمل يعود إلى 20000 عام داخل أوروبا، على الرغم من وجود تضارب في تفسير هذه المعلومات حاليًا. وكانت آخر نقطة محتملة لانقباض مناخي هي العصر الجليدي الأصغر (يونغر دراياس) قبل 11500 عام، ولذلك اتخذ هذا النمط الفرداني أشكالًا مختلفة من الاسم، منها النمط الفرداني الأوروبي السلفي، والذي يُطلق عليه مؤخرًا النمط الفرداني السلفي A1-B8 (AH8.1). يُعدّ هذا النمط الفرداني واحدًا من أربعة أنماط شائعة بين سكان أوروبا الغربية وسكان آسيا الآخرين. وبافتراض أن تردد هذا النمط كان 50% خلال العصر الجليدي الأصغر، ثم انخفض بنسبة 50% كل 500 عام، فمن المفترض ألا يتجاوز وجوده 0.1% في أي مجموعة سكانية أوروبية. وبالتالي، فهو يتجاوز التردد المتوقع للنمط الفرداني المؤسس بما يقارب 100 ضعف.

النظام الغذائي في التطور

إلى جانب التفسيرات المتكررة من هذا النوع، لا يُعرف الكثير عن سبب عدم خضوع النمط الفرداني للتوازن. يبدو أن هذا النمط الفرداني مقاوم لإعادة التركيب، ويبدو أيضًا أنه خضع لانتقاء إيجابي مقارنةً بالأنماط الفردانية الأخرى في أوروبا، على الرغم من أن حالات المرض الحالية تشير إلى أن الانتقاء السلبي القائم على الحبوب هو العامل المؤثر. أحد التفسيرات المحتملة يأتي من دراسة بقايا ما قبل العصر الحجري الحديث. بما أن الغذاء ينتقي النمط الفرداني الآن، فهل من الممكن أن يكون الغذاء قد انتقيه إيجابيًا في الماضي أيضًا؟ خلال الفترة المبكرة للاستيطان الأوروبي، تشير بقايا المستوطنات الساحلية إلى ارتفاع استهلاك السعرات الحرارية من الأطعمة البحرية، وخاصة المحار. انخفض المكون الكربوني البحري في النظام الغذائي لأوروبا الغربية من العصر الحجري الوسيط إلى الوقت الحاضر، ومع ذلك لم يخضع النمط الفرداني للتوازن، وبالتالي لا يمكن للنظام الغذائي وحده تفسير مقاومته لإعادة التركيب.

تشكيل

من بين الأنماط الفردية المذكورة أعلاه، A24-Cw*0702::DQ2 أو A1::B8-DR1-DQ5، لا يبدو أن أيًا منها سلفًا للنمط A1::DQ2. يظهر النمط A1::DQ2 في الهند، إلا أن جيناته المستضدية الرئيسية تشبه ظاهريًا النمط الأوروبي A1-B8، ويبدو أنه مُعاد التركيب متماثل من سلف مشترك DR3-DQ2، منذ حوالي 70,000 عام. [ 5 ] توجد مكونات هذا النمط الفردي في أوروبا (يوجد لدى الباسك نمطان فرديان رئيسيان من DR3-DQ2)، بينما يُعد النمط A1-B8 ذو الأصل الهندي نادرًا جدًا. في المغرب، يوجد النمط B8::DQ2، وفي الصحراء الغربية يوجد النمط A1-B8، كما يوجد النمط DQ2.5 بتردد عالٍ، ولكن ليس كنمط فردي منفرد. في كينيا، يوجد أليلان متماثلان قليلاً من HLA-A وB لنمط فرداني A1-B8. أحد الاحتمالات هو أن شعوبًا من آسيا الوسطى أو الشرق الأوسط هاجرت إلى شبه الجزيرة الأيبيرية بالتزامن مع عبور شعوب من أفريقيا إلى شبه الجزيرة الأيبيرية من الجنوب قبل العصر الحجري الحديث، وحدثت عملية إعادة تركيب جيني نتج عنها هذا النمط الفرداني، ثم انتشر حاملوه في أوروبا قبل العصر الهولوسيني. احتمال آخر هو أنه إذا تشكل هذا النمط الفرداني في غرب أفريقيا، ولكنه كان أقل انتقائية في العصر الهولوسيني الأفريقي مقارنةً بمناخ/ثقافة العصر الهولوسيني الأوروبي، فقد خضع لعملية توازن في شمال أفريقيا. تشير إحدى الفرضيات، المدعومة بترددات في شبه الجزيرة الأيبيرية وشمال أفريقيا، إلى أن A1::DQ2 تشكل من A1::B8-DR7-DQ2 مع مصدر حامل للأليل DR3. أحد المصادر المحتملة هو HLA Cw *1701  : B *4201  : DRB1 *0302 (النمط الفرداني الأكثر شيوعًا لدى الأمريكيين من أصل أفريقي هو نمط فرداني ممتد). ومع ذلك، فإن هذا الاحتمال يتطلب إدخال أليل *0505 معدل. إضافةً إلى ذلك، فإن الفرع الهندي/الأوروبي من DQ2.5 أقدم بكثير، مما يشير إلى أن خطوتين رئيسيتين على الأقل من إعادة التركيب الجيني كانتا ضروريتين لتكوين هذا النمط الفرداني، وبعد تكوينه تباطأ التطور بشكل ملحوظ.

المتغيرات

يوجد في الهند نوعٌ متغاير من A1←→B8. [ 5 ] يحمل هذا النوع المتغاير الأليل Cw*07 المختلف (Cw*0702 أليل قديم جدًا يختلف عن Cw*0701 في A1::DQ2). كما يحمل C4A، وهو أليل DRB3 مختلف، بالإضافة إلى عدد من الاختلافات الأخرى. من المرجح أن هذا النوع المتغاير قد تطور من A24 أو A26-Cw*0702-B*0801-DR3-DQ2 اللذين وصلا وتطورا بشكل مستقل في الهند.

عناصر

يمكن اعتبار الأنماط الفردية الكبيرة بمثابة خطوات بين مواقع جينية متجاورة. على سبيل المثال، A1-Cw*0701، وCw*0701-B8، وB8 إلى DR3، وDR3-DQ2، كل منها خطوات. كل خطوة نمط فردي بحد ذاتها، ولكن كلما تقارب موقعان جينيان، زادت مدة إعادة التركيب اللازمة لتغيير الخطوة. كل من Cw-B وDR-DQ متقاربان، بينما A-Cw وB-DR متباعدان. ونتيجة لذلك، تتطور مكونات النمط الفردي بوتيرة مختلفة.

A1-Cw7-B8

أقرت الدراسات المبكرة للعائلات في جميع أنحاء أوروبا بما أظهرته معظم ارتباطات HLA بالفعل، وهو وجود ارتباط وراثي (جيني) بين A1 وB1، وقد تم توسيع هذا ليشمل الموضع Cw7. [ 6 ]

وبينما لم يكن مستوى الارتباط AB بشكل عام قريبًا من الارتباط Cw-B، كان الارتباط بين A1-Cw7-B8 قويًا بشكل معقول.

B8-DR3

تحتوي المنطقة الواقعة بين B8 وDR3، بما في ذلك هذه المنطقة، على عدد من الجينات المهمة لدراسة الأمراض البشرية. وأهمها عامل نخر الورم (TNF) بثلاثة مواقع جينية فيها. بدءًا من B8، يليه مباشرةً MICA وMICB، وهما جزيئان وظيفيان من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC I) من السلسلتين A وB. يُعبَّر عن هذين الجزيئين الوظيفيين من الفئة الأولى على الخلايا البينية المعوية، وقد يكون لهما دور في أمراض المناعة الذاتية. ورغم تنوعهما، إلا أن طفرات MICA التي تم اكتشافها حتى الآن لا يبدو أنها مرتبطة بأمراض المناعة الذاتية في الجهاز الهضمي.

HLA DR3-DQ2

DR3-DQ2 هو إما عامل معروف أو عامل مشتبه به للغاية في معظم أمراض المناعة الذاتية التي ترتبط بالنمط الفرداني A1::DQ2.

الأهمية في الطب

في مجال زراعة الأعضاء

كان النمط المصلي A1::DQ2 في طليعة علم التوافق النسيجي، وكان A1 أول مستضد رقمي تم تحديده، وهو HL-A1، في أواخر الستينيات. أما HL-A8، وهو ثاني نمط مصلي B مُحسَّن تم اكتشافه، فقد أصبح HLA-B8. ونظرًا لشيوع هذا النمط الفرداني، فإن الأفراد متماثلي الزيجوت شائعون، حيث تبلغ نسبتهم حوالي 0.6% من السكان، مما يجعله مفيدًا في إنتاج خطوط خلوية يمكن استخدامها لاختبار الأجسام المضادة لتحديد النمط المصلي. ونتيجة لذلك، ينتج كل من HLA-A1 وB8 بعضًا من أفضل الأجسام المضادة لتحديد النمط المصلي. وقد ساعد ذلك في تحديد التوافق الصحيح لعمليات الزرع قبل عصر اختبار الجينات بتقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR).

في مرض السيلياك والتهاب الجلد الهربسي الشكل

قبل تطوير أنماط HLA-DQ وDR، تم تحديد الارتباط بين HLA-A1 وB8 ومرض السيلياك في عام 1973 والتهاب الجلد الهربسي الشكل في عام 1976. [ 7 ] [ 8 ] وبفضل النمط الفرداني، أصبح من الممكن تحديد المخاطر الجينية على الرغم من أن الجينات المسببة للمرض، وهي نمط فرداني DQ2، كانت على بعد 1.3 مليون نيوكليوتيد .

إلى جانب العلاقة المدروسة جيدًا بين DQ2.5 ومرض السيلياك، توجد عوامل خطر إضافية على النمط الفرداني B8::DQ2 تزيد من خطر الإصابة بالتهاب الجلد الهربسي الشكل لدى مرضى السيلياك. [ 9 ] ولا يمكن استبعاد دور أليلات جينية أخرى من A1::DQ2 في مرض السيلياك أيضًا. [ 3 ] على سبيل المثال، يُعد كل من MICA وMICB من جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى، والتي تُعبر عنها خلايا ظهارة الأمعاء.

في داء السكري المعتمد على الأنسولين

في داء السكري من النوع الأول، يبدو أن كلاً من DR3 وDQ2 يلعبان دورًا. يمكن ربط DR3-DQ2.5 بجينات أخرى مثل TNF-305A (TNF2)، والتي قد تزيد أيضًا من خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية في كل من الداء البطني وداء السكري من النوع الأول. في مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، يرتبط النمط الجيني HLA DR3-DQ2.5-C4AQ0 ارتباطًا وثيقًا بالذئبة الحمامية الجهازية ( نسبة الأرجحية 2.8، فاصل الثقة 95% 1.7-4.5). تشير دراسة حديثة إلى أن جين مستقبل إينوزيتول ثلاثي الفوسفات 3، الذي يقع على بعد مليون زوج قاعدي تقريبًا من السنترومير من DQ2.5، قد يكون مرتبطًا أيضًا بداء السكري من النوع الأول. بالإضافة إلى ذلك، يُعدّ متغير BAT1 وMICB أكثر شيوعًا في داء السكري من النوع الأول عند غياب B8 ووجود DR3 [ 10 ]. تشير هذه الدراسات إلى أن عوامل متعددة على B8::DQ2، الموجودة أيضًا في أنماط هابلوتايبية أخرى، تُسهم في زيادة قابلية الإصابة بداء السكري من النوع الأول. يرتبط داء السكري من النوع الأول بخطر الإصابة بفيروس كوكساكي 4B ، وهناك احتمال لتورط مواقع الفئة الأولى، لا سيما تلك الموجودة في الجهاز الهضمي.

في الوهن العضلي الشديد

في عام ١٩٧٥، تم تأكيد الارتباط بـ "HL-A1,8" (الاسم الحالي: HLA A1-B8) من خلال التنميط المصلي لخلايا مرضى الوهن العضلي. [ ١١ ] ومع ذلك، في عينة أكبر، وُجد أن ارتباط الخطر أقرب إلى "HL-A8" (الاسم الحالي: HLA-B8). [ ١٢ ] انتقل هذا الارتباط لاحقًا إلى منطقة "B8-DRw3" (الاسم الحالي: B8-DR3). [ ١٣ ] يوجد نمطان فردانيان رئيسيان لـ DR3 في أوروبا، هما A1::DQ2 و A30-B18-DR3-DQ2. يمكن عزو الارتباط بالمرض بشكل أقوى إلى جزء B8::DQ2 من A1::DQ2 مقارنةً بـ A30-B18::DQ2، مما يشير إلى تورط بعض أليلات جين B8-DR3 الأخرى في المرض. [ 14 ] يُلاحظ ارتباط منطقة B8::DQ2 بشكل أساسي لدى الإناث المصابات بتضخم الغدة الزعترية المرتبط بالعمر . لاحقًا، وُجد أن مستوى الأجسام المضادة لمستقبلات الأستيل كولين في المرض يرتبط بمنطقة B8::DR3. [ 15 ] لاحقًا، وُجد أن كلاً من DQ2.5 وDQ2.2 (نمط فرداني DQ من DR7-DQ2) يرتبطان إيجابيًا بالمرض. [ 16 ] لا يزال الجدل قائمًا حول ما إذا كانت DR3 أو DQ2 تُسبب قابلية الإصابة الأولية بمرض الوهن العضلي الشديد. في بعض الدراسات، لم يُلاحظ أي ارتباط بأي منهما. ولتصنيف مجموعات المرض، سعت بعض الدراسات إلى تحديد السكان بشكل أدق بناءً على بداية المرض المبكرة (التي يُفترض أنها الأكثر قابلية للإصابة) والإناث. في هذه الدراسات، كان الارتباط بمنطقة B8 أكبر من الارتباط بمنطقة DR3، مما يعني أن قابلية الإصابة تنتقل من الفئة الثانية إلى الفئة الثالثة أو الفئة الأولى. [ 3 ] يُعدّ الارتباط بالفئة الأولى غير معتاد، إذ أن إنتاج الأجسام المضادة الذاتية بوساطة الخلايا التائية المساعدة هو سمة مميزة للمرض، بينما لا تُعدّ السمية الخلوية بوساطة الفئة الأولى كذلك. يُعبّر عن MICA وMICB في الأمعاء. توجد العديد من الجينات على جانبي HLA-B، ويُفرط في التعبير عن TNF-α. بالقرب من DR3، يكون C4A معدومًا في النمط الفرداني B8-DR3.

في التهاب الكبد المناعي الذاتي

في عام ١٩٧٢، تم اكتشاف صلة بين مستضدات الكريات البيضاء البشرية "HLA A1,8" (الحالية: HLA A1-B8) والتهاب الكبد المزمن النشط ، ثم تبين لاحقًا أن B8 يرتبط بشكل أوثق بالتهاب الكبد المناعي الذاتي . [ ١٧ ] [ ١٨ ] ومع اكتشاف DR3، امتدت هذه الصلة لتشمل DR3، ثم DQ2-DP4. [ ١٩ ] [ ٢٠ ] في حين أن HLA A *0101 وCw *0701 وDPB1 *0402 مرتبطة بالمرض، فإن أقوى ارتباط يقع بين B8 وDR3-DQ2، أو المنطقة الفرعية B8::DQ2. [ ٢١ ] [ ٢٢ ] [ ٢٣ ] قد ترتبط جينات أخرى في هذه المنطقة، مثل C4A -null و TNF ، بالتهاب الكبد المناعي الذاتي. [ ٢٤ ] [ ٢٥ ]

وُجد أن ظهور الأجسام المضادة للنواة في التهاب الكبد المناعي الذاتي يرتبط بجين A1-B8-DR3. [ 26 ] ومن مشاكل التهاب الكبد المناعي الذاتي زيادة خطر الإصابة بداء السيلياك. [ 27 ] ويرتبط تليف الكبد الصفراوي الأولي، الذي غالبًا ما يلي التهاب الكبد النشط المزمن، بجين "DRw3" أو DR3. [ 28 ] كما يزداد احتمال الإصابة بداء السيلياك في التهاب الكبد المناعي الذاتي، والعكس صحيح. وتشير الدراسات الحديثة إلى وجود ارتباط أكثر خفاءً بين حساسية الغلوتين والتهاب الكبد المناعي الذاتي. في إحدى الدراسات، كان لدى 65% من المرضى المصابين بالتهاب الكبد المناعي الذاتي في مراحله النهائية مستضدات HLA-DQ (DQ2، DQ8) المرتبطة بداء السيلياك، وكان لدى نصف هؤلاء أجسام مضادة للترانسغلوتاميناز ، بينما كان لدى عدد قليل منهم أجسام مضادة للغشاء الداخلي للعضلات. [ 29 ] قد يشير هذا إلى ارتباط باعتلال معوي تحت السريري ، أو كنتيجة لعدوى فيروسية مزمنة معروفة برفع مستوى الأجسام المضادة للترانسغلوتاميناز. وجدت دراسة ألمانية أن الخطر مرتبط أكثر بالجين B8 منه بالجين DQ2، وتشير هذه النتائج المتضاربة إلى وجود ارتباطين على الأقل بالخطر في منطقة B8::DQ2. [ 30 ]

في الساركويد

ومثل هذه الدراسات الأخرى، فإن وجود صلة بين "HL-A1,8" يؤدي في النهاية إلى قابلية الإصابة بالقرب من موضع DR-DQ، ويبدو أن الساركويد مرتبط بـ HLA-DR3-DQ2.

في الذئبة الحمامية الجهازية

وُجد أن النمط الظاهري "HL-A1,8" مرتبط بمرض الذئبة الحمراء الجهازية الحادة (مع إصابة الكلى والجهاز العصبي المركزي) لدى المرضى من العرق القوقازي. [ 31 ] يُظهر تحليل النمط الفرداني الثنائي بين TNFB (الأليل B*01) وHLA أن الأليل في حالة عدم توازن ارتباطي مع HLA-A1، وCw7، وB8، وC4A (المنعدم)، وDR3، وDQ2.5. [ 32 ] يزداد النمط الفرداني الكامل، A1-Cw7-B8-TNFB*1-C4A (المنعدم)-DR3-DQ2، لدى المرضى، ولا يمكن تمييز الاستعداد الوراثي للإصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية. [ 33 ] لم يُلاحظ امتداد الارتباط إلى موضع HLA-DPB1. [ 34 ] خارج أوروبا، رُبطت المواقع الجينية DRB1*0301 وDR3-DQ2 بالمرض بشكل مستقل عن النمط الفرداني A1::DQ2. [ 35 ] وُجد أن DR3 يرتبط بالأجسام المضادة لـ Ro/La في مرض الذئبة الحمراء. [ 36 ]

في التهاب العضلات المصحوب بأجسام شاملة، والتهاب العضلات المتعدد، والتهاب الجلد والعضلات

لوحظ وجود HLA-DR3 بترددات عالية باستمرار في التهاب العضلات المصاحب لأجسام التضمين لدى القوقازيين. [ 37 ] كما وُجد أن DR3 يرتبط بوجود الأجسام المضادة Jo-1. [ 38 ] تشير دراسات التهاب العضلات المصاحب لأجسام التضمين المتفرقة إلى وجود ارتباط مع النمط الفرداني A1:DQ2. [ 39 ] تشير دراسات أحدث إلى أن الخطر يكمن فقط في منطقة B8-DR3، والتي تشمل 3 جينات من الفئة الأولى، ومنطقة جينات الفئة الثالثة، وجينين من الفئة الثانية. [ 40 ] قارن بحث نُشر في أكتوبر 2015 من قِبل المعهد الوطني لعلوم الصحة البيئية 1710 حالة من التهاب العضلات، سواءً أكانت في مرحلة البلوغ أو الطفولة، مع 4724 شخصًا من مجموعة الضبط. ووجدوا أن جينات متعددة تُشكل AH8.1 تُحدد المخاطر الجينية لجميع أنواع التهاب العضلات. [ 41 ]

انظر أيضاً

قراءات مقترحة

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ هورتون ر، جيبسون ر، كوجيل ب، وآخرون . (يناير ٢٠٠٨). "تحليل التباين وتوصيف الجينات لثمانية أنماط هابلوتايبية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي: مشروع أنماط هابلوتايب معقد التوافق النسيجي الرئيسي" . علم المناعة الوراثي . ٦٠ (١): ١-١٨ . doi : 10.1007/s00251-007-0262-2 . PMC 2206249. PMID 18193213 .   
  2. ↑ روكا ب، كوديس ل، شوفالييه م، تريبو س، زوليم ف (نوفمبر 2004). "[الاستجابة المناعية الذاتية الناجمة عن العلاج بالإنترفيرون ألفا في التهاب الكبد الوبائي المزمن ج]". مجلة أمراض الجهاز الهضمي السريرية والبيولوجية (بالفرنسية). 28 (11): 1173-1176 . doi : 10.1016/S0399-8320(04)95201-3 . PMID 15657545 . 
  3. 1 2 3 4 5 برايس، ب.، ويت، س.، ألكوك، ر.، وآخرون . (فبراير 1999) . "الأساس الجيني لارتباط النمط الفرداني السلفي 8.1 (A1، B8، DR3) بأمراض مناعية مرضية متعددة". مجلة علم المناعة. 167 : 257-274 . doi : 10.1111 /j.1600-065X.1999.tb01398.x . PMID 10319267. S2CID 21104759 .   
  4. 1 2 مايرز م، غراغرت ل، كليتز و (سبتمبر 2007). "أليلات وأنماط HLA عالية الدقة في سكان الولايات المتحدة". علم المناعة البشرية . 68 (9): 779-88 . doi : 10.1016/j.humimm.2007.04.005 . PMID 17869653 . 
  5. 1 2 كاور جي، كومار إن، سزيلاجي إيه، وآخرون (يوليو 2008). "الأنماط الفردية HLA-B8-DR3 المرتبطة بأمراض المناعة الذاتية لدى الهنود الآسيويين فريدة من نوعها في عدد نسخ جين المتمم C4 وHSP-2 1267A/G". علم المناعة البشرية . 69 (9): 580-7 . doi : 10.1016/j.humimm.2008.06.007 . PMID 18657583 .  
  6. ↑ هيلر سي، بيشوف إم، شميدت إيه، بيندر كيه (أبريل 1978). "تحليل عدم التوازن الارتباطي بين HLA-ABC: انخفاض قوة الارتباط الجاميتي مع زيادة المسافة على الخريطة الجينية". علم الوراثة البشرية . 41 (3): 301-312 . doi : 10.1007/BF00284764 . PMID 649158. S2CID 9352886 .  
  7. ↑ لودفيج هـ، بوليمينيديس ز، جرانديتش ج، ويك ج (نوفمبر 1973). "[ارتباط HL-A1 وHL-A8 بمرض السيلياك لدى الأطفال]". مجلة أبحاث المناعة التجريبية والسريرية (بالألمانية). 146 (2): 158-167 . PMID 4282973 . 
  8. ↑ ريونالا تي، سالو أو بي، تيليكاينن إيه، ماتيلا إم جيه (فبراير 1976). "مستضدات التوافق النسيجي والتهاب الجلد الهربسي الشكل مع إشارة خاصة إلى تشوهات الصائم والنمط الظاهري للأسيتيل". المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 94 (2): 139-143 . doi : 10.1111/j.1365-2133.1976.tb04362.x . PMID 1252348. S2CID 846549 .  
  9. ↑ أحمد، أ. ر.، يونس، ج. ج.، ماركوس-باغلي، د.، وآخرون . (ديسمبر 1993). "مقارنة جينات الاستعداد لالتهاب الجلد الهربسي الشكل المرتبطة بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي مع تلك المرتبطة باعتلال الأمعاء الحساس للغلوتين" . مجلة الطب التجريبي . 178 (6): 2067-2075 . doi : 10.1084/jem.178.6.2067 . PMC 2191293. PMID 8245782 .   
  10. ↑ تشيونغ كي واي، ألكوك آر جيه، إيرلي بي، وآخرون (ديسمبر 2001). "تحديد موقع جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي المركزي المؤثرة على داء السكري من النوع الأول". علم المناعة البشرية . 62 (12): 1363-1370 . doi : 10.1016/S0198-8859(01)00351-2 . PMID 11756005 .  
  11. ↑ هامارستروم إل، سميث إي، مولر إي، فرانكسون سي، ماتيل جي، فون رايس جي (أغسطس 1975). "الوهن العضلي الوبيل: دراسات على مستضدات HL-A ومجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية لدى مرضى الوهن العضلي الوبيل" . علم المناعة السريري والتجريبي . 21 (2): 202-215 . PMC 1538268. PMID 1081023 .  
  12. ↑ بيرسكانين ر (يناير 1976). " الارتباطات الجينية بين الوهن العضلي الوبيل ونظام HL-A" . مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 39 (1): 23-33 . doi : 10.1136/jnnp.39.1.23 . PMC 492209. PMID 1255208 .  
  13. ↑ كيسي ج، نعيم ف، ليندستروم ج، زيلر إي، هيرمان سي، ولفورد ر (1978). "الارتباط بين عيار الأجسام المضادة لمستقبلات الأستيل كولين ومستضدات HLA-B8 وHLA-DRw3 في الوهن العضلي الوبيل". مجلة الجمعية الأمريكية لعلم الأعصاب . 103 : 188-190 . PMID 757055 . 
  14. ↑ فييرا إم إل، كاييه-زوكمان إس، غايدوس ​​بي، كوهين-كامينسكي إس، كاستور إيه، باخ جيه إف (سبتمبر 1993). "تحديد جينات HLA من الفئة الثانية غير DR3 المرتبطة بمرض الوهن العضلي الوبيل عن طريق التنميط الجينومي". مجلة علم المناعة العصبية . 47 ( 2): 115-22 . doi : 10.1016/0165-5728(93)90021-P . PMID 8370765. S2CID 3771373 .  
  15. ↑ نعيم ف، كيسي جيه سي، هيرمان سي، ليندستروم جيه، زيلر إي، ولفورد آر إل (نوفمبر 1978). "ارتباط HLA-B8 وDRw3 والأجسام المضادة لمستقبلات الأستيل كولين في الوهن العضلي الشديد". مستضدات الأنسجة . 12 (5): 381-386 . doi : 10.1111/j.1399-0039.1978.tb01347.x . PMID 85353 . 
  16. ↑ هيلمستروم ب، جيسكومب ر، ليفيرت أ.ك، وآخرون (1995). "ترتبط أنواع HLA-DQ المختلفة إيجابياً وسلبياً لدى المرضى السويديين المصابين بالوهن العضلي الوبيل". المناعة الذاتية . 22 (1): 59-65 . doi : 10.3109/08916939508995300 . PMID 8882423 .  
  17. ↑ ماكاي آي آر، موريس بي جيه (أكتوبر 1972). "ارتباط التهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن النشط بـ HL-A1,8". لانسيت . 2 (7781): 793-5 . doi : 10.1016/S0140-6736(72)92149-6 . PMID 4116233 . 
  18. ↑ فرودنبرغ ج، باومان هـ، أرنولد و، بيرغر ج، بوشينفيلد ك.هـ (1977). "مستضدات الكريات البيضاء البشرية في أشكال مختلفة من التهاب الكبد النشط المزمن. مقارنة بين المرضى البالغين والأطفال". الهضم . 15 (4): 260-270 . doi : 10.1159/000198011 . PMID 863130 . 
  19. ↑ دونالدسون، بي تي، دوهرتي، دي جي، هايلار، كي إم، مكفارلين، آي جي، جونسون، بي جيه، ويليامز، آر (أبريل 1991). " الاستعداد للإصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي المزمن النشط: مستضدات الكريات البيضاء البشرية DR4 وA1-B8-DR3 عوامل خطر مستقلة" . علم الكبد . 13 (4): 701-706 . doi : 10.1002/hep.1840130415 . PMID 2010165. S2CID 9020232 .  
  20. ↑ مانابي ك، دونالدسون بي تي، أندرهيل جيه إيه، وآخرون (ديسمبر 1993). "النمط الفرداني الممتد لمستضد الكريات البيضاء البشرية A1-B8-DR3-DQ2-DPB1*0401 في التهاب الكبد المناعي الذاتي". علم الكبد . 18 (6): 1334-1337 . doi : 10.1002/hep.1840180608 . PMID 8244257. S2CID 19086292 .   
  21. ↑ ستريتيل، إم دي، طومسون، إل جيه، دونالدسون، بي تي، بونس، إم، أونيل، سي إم، ويليامز، آر (أكتوبر 1997). "جينات HLA-C والاستعداد للإصابة بالتهاب الكبد المناعي الذاتي من النوع الأول". علم الكبد . 26 (4): 1023-1026 . doi : 10.1002/hep.510260434 . PMID 9328330. S2CID 23918240 .  
  22. ↑ أندرهيل، جيه إيه، ودونالدسون، بي تي، ودوهيرتي، دي جي، ومانابي، كيه، وويليامز، آر (أبريل 1995) . "تعدد أشكال HLA DPB في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي وتليف الكبد الصفراوي الأولي". علم الكبد . 21 (4): 959-962 . doi : 10.1002/hep.1840210411 . PMID 7705806. S2CID 24102928 .  
  23. ↑ موراتوري ب، تشايا أ ج، موراتوري ل، وآخرون (مارس 2005). "الفروق الجينية بين التهاب الكبد المناعي الذاتي في إيطاليا وأمريكا الشمالية" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 11 (12): 1862-1866 . doi : 10.3748/wjg.v11.i12.1862 . PMC 4305892. PMID 15793882 .   
  24. ↑ سكولي إل جيه، توز سي، سينجار دي بي، غولدشتاين آر (مايو 1993). "يرتبط التهاب الكبد المناعي الذاتي المبكر بحذف جين C4A". مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 104 (5): 1478-1484 . doi : 10.1016/0016-5085(93)90359-K . PMID 8482459 . 
  25. ↑ كوكسون إس، كونستانتيني بي كيه، كلير إم، وآخرون (أكتوبر 1999). "تكرار وطبيعة تعدد أشكال جينات السيتوكين في التهاب الكبد المناعي الذاتي من النوع الأول" . علم الكبد . 30 (4): 851-856 . doi : 10.1002/hep.510300412 . PMID 10498633 .  
  26. ↑ تشايا إيه جيه، كاربنتر إتش إيه، سانتراش بي جيه، مور إس بي (يناير 1995). "الخصائص المناعية وارتباطات مستضدات الكريات البيضاء البشرية في التهاب الكبد الفيروسي المزمن" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 108 (1): 157-164 . doi : 10.1016/0016-5085(95)90020-9 . PMID 7806037 . 
  27. ^ فولتا يو، دي فرانشيسكي إل، مولينارو إن، وآخرون . (أكتوبر 1998). "تواتر وأهمية الأجسام المضادة المضادة للجليادين والمضادة للبطانة في التهاب الكبد المناعي الذاتي" (PDF) . حفر. ديس. الخيال العلمي . 43 (10): 2190-5 . دوى : 10.1023 / أ:1026650118759 . بميد 9790453 . S2CID 2319777 .   
  28. ↑ إرسيلّا جي، باريس أ، أرياغا إف، وآخرون (نوفمبر 1979). "تليف الكبد الصفراوي الأولي المرتبط بـ HLA-DRw3". مستضدات الأنسجة . 14 (5): 449-52 . doi : 10.1111/j.1399-0039.1979.tb00874.x . PMID 12731577 .  
  29. ↑ روبيو-تابيا أ، عبد الكريم أ.س، ويزنر ر.هـ، مور س.ب، كراوس ب.ك، موراي ج.أ (أبريل 2008). " الأجسام المضادة الذاتية لمرض السيلياك في أمراض الكبد المناعية الذاتية الشديدة وتأثير زراعة الكبد" . مجلة الكبد الدولية . 28 (4): 467-476 . doi : 10.1111/j.1478-3231.2008.01681.x . PMC 2556252. PMID 18339073 .  
  30. ↑ تويفل أ، وورنز م، واينمان أ، وآخرون (سبتمبر 2006). "الارتباط الجيني بين التهاب الكبد المناعي الذاتي ومستضد الكريات البيضاء البشرية لدى المرضى الألمان" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 12 (34): 5513-5516 . doi : 10.3748/wjg.v12.i34.5513 . PMC 4088235. PMID 17006990 .   
  31. ↑ غولدبيرغ إم إيه، أرنيت إف سي، بياس دبليو بي، شولمان إل إي (1976). "مستضدات التوافق النسيجي في الذئبة الحمامية الجهازية". التهاب المفاصل والروماتيزم . 19 (2): 129-32 . doi : 10.1002/art.1780190201 . PMID 1259797 . 
  32. ↑ باركس سي جي، باندي جيه بي، دولي إم إيه، وآخرون (يونيو 2004). "التعددات الجينية في عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وعامل نخر الورم بيتا (TNF-β) في دراسة سكانية لمرض الذئبة الحمراء الجهازية: الارتباطات والتفاعل مع تعدد الأشكال الجينية C/T للإنترلوكين-1 ألفا-889" . علم المناعة البشرية . 65 (6): 622-31 . doi : 10.1016/j.humimm.2004.03.001 . PMID 15219382 .  
  33. ↑ بيتينوتي إم بي، هارتونغ كيه، دايشر إتش، وآخرون (1993). "تعدد أشكال جين عامل نخر الورم بيتا في الذئبة الحمامية الجهازية: أنماط هابلوتايب TNFB-MHC". علم المناعة الوراثي . 37 (6): 449-54 . doi : 10.1007/BF00222469 . PMID 8436420. S2CID 18888864 .   
  34. ↑ بيشوف، ن. أ.، ويلش، ت. ر.، بيشيل، ل. س.، كارسون، د.، دونيلي، ب. أ. (يونيو 1993). "تعدد الأشكال DP في الأنماط الفردانية الممتدة HLA-A1، و-B8، و-DR3 المرتبطة بالتهاب كبيبات الكلى التكاثري الغشائي والذئبة الحمامية الجهازية". طب الأطفال وأمراض الكلى. 7 ( 3): 243-246 . doi : 10.1007/BF00853205 . PMID 8100139. S2CID 25797511 .  
  35. ^ كاستانيو رودريغيز ن، دياز جالو إل إم، بينيدا تامايو آر، روخاس فيلاراجا أ، أنايا جي إم (فبراير 2008). "التحليل التلوي لأشكال HLA-DRB1 وHLA-DQB1 في مرضى أمريكا اللاتينية المصابين بالذئبة الحمامية الجهازية" . القس المناعة الذاتية . 7 (4): 322-30 . دوى : 10.1016/j.autrev.2007.12.002 . بميد 18295738 . 
  36. ↑ كريستيان ن، سميكل إم إف، دي سيولير ك، دانيلز إل، والرافينز إم جيه، بارتون إي إن (مارس 2007). "الأجسام المضادة للنواة وأليلات HLA من الفئة الثانية لدى مرضى جامايكيين مصابين بمرض الذئبة الحمراء الجهازية". مجلة غرب الهند الطبية . 56 (2): 130-133 . doi : 10.1590/S0043-31442007000200005 . PMID 17910142 . 
  37. ↑ هيرش تي جيه، إنلو آر دبليو، بياس دبليو بي، أرنيت إف سي (أكتوبر 1981). "مستضدات HLA-D المرتبطة (DR) في أنواع مختلفة من التهاب العضلات". علم المناعة البشرية . 3 (2): 181-186 . doi : 10.1016/0198-8859(81)90055-0 . PMID 6948801 . 
  38. ↑ أرنيت إف سي، هيرش تي جيه، بياس دبليو بي، نيشيكاي إم، رايشلين إم (1981). "نظام الأجسام المضادة Jo-1 في التهاب العضلات: علاقته بالخصائص السريرية ومستضدات الكريات البيضاء البشرية". مجلة علم الروماتيزم . 8 (6): 925-930 . PMID 6977032 . 
  39. ↑ برايس ب، سانتوسو ل، ماستاجليا ف، وآخرون (نوفمبر 2004). "يؤثر نمطان رئيسيان من معقد التوافق النسيجي على قابلية الإصابة بالتهاب العضلات المصاحب لأجسام التضمين: تقييم نقدي للارتباط مع HLA-DR3". مستضدات الأنسجة . 64 (5): 575-80 . doi : 10.1111/j.1399-0039.2004.00310.x . PMID 15496200 .  
  40. ↑ أوهانلون تي بي، كاريك دي إم، أرنيت إف سي، وآخرون (نوفمبر 2005). "عوامل الخطر والحماية المناعية الوراثية لاعتلالات العضلات الالتهابية مجهولة السبب: أنماط وأنماط أليلية مميزة لـ HLA-A، و-B، و-Cw، و-DRB1، و-DQA1 تحدد مجموعات سريرية مرضية لدى القوقازيين". مجلة الطب (بالتيمور) . 84 (6): 338-49 . doi : 10.1097/01.md.0000189818.63141.8c . PMID 16267409. S2CID 25634464 .   
  41. ↑ ميلر مهاجم، تشن دبليو، أوهانلون تي بي، كوبر آر جي، فينكوفسكي جي، رايدر إل جي، دانكو ك، ويديربيرن إل آر، لوندبيرج آي إي، باشمان إل إم، ريد آم، يتيربيرج إس آر، باديوكوف إل، سيلفا أوكالاغان أ، رادستاك تي آر، إيسنبيرج دا، تشينوي إتش، أولير وي، شيت بي، بنغ بي، لي أ، بيون J، لامب جا، جريجيرسن بي كيه، عاموس سي آي (2015). "تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم أليلات النمط الفرداني الأجداد HLA 8.1 كعوامل خطر وراثية رئيسية للأنماط الظاهرية لالتهاب العضل" . الجينات والمناعة . 16 (7): 470-80 . دوى : 10.1038/gene.2015.28 . بمك 4840953 . PMID 26291516 .