الأجمالين

الأجمالين (المعروف أيضاً بالأسماء التجارية جيلوريتمال ، ريتموس ، وأريتمينا ) هو قلويد يُصنف ضمن مضادات اضطراب النظم من الفئة 1-أ . يُستخدم غالباً لتحفيز انقباضات غير منتظمة في المرضى المشتبه بإصابتهم بمتلازمة بروجادا . يكون الأفراد المصابون بمتلازمة بروجادا أكثر عرضةً لتأثيرات الدواء المُسببة لاضطراب النظم، ويمكن ملاحظة ذلك في تخطيط كهربية القلب على شكل ارتفاع في قطعة ST .

عُزل هذا المركب لأول مرة على يد سليم الزمان صديقي عام 1931 ^{[ 1 ]} من جذور نبات الراوولفيا سيربنتينا . وأطلق عليه اسم الأجمالين ، نسبةً إلى حكيم أجمل خان ، أحد أبرز ممارسي الطب اليوناني في جنوب آسيا . ^{[ 2 ]} يوجد الأجمالين في معظم أنواع جنس الراوولفيا، بالإضافة إلى نبات الكاثارانثوس روزيوس . ^{[ 3 ]} وإلى جانب جنوب شرق آسيا، وُجدت أنواع الراوولفيا أيضًا في المناطق الاستوائية في الهند وأفريقيا وأمريكا الجنوبية وبعض الجزر المحيطية. تشمل قلويدات الإندول الأخرى الموجودة في الراوولفيا : الريزيربين ، والأجماليسين ، والسربنتين ، والكورينانثين ، واليوهيمبين . وبينما تم اكتشاف 86 قلويدًا في نبات الراوولفيا فوميتوريا ، يُعزل الأجمالين بشكل رئيسي من لحاء الساق وجذور النبات. ^{[ 3 ]}

نظراً لانخفاض التوافر الحيوي للأجمالين، تم تطوير مشتق بروبيل شبه اصطناعي يسمى براجمالين (الاسم التجاري نيو-جيلوريثمال) والذي يُحدث تأثيرات مشابهة لتلك الخاصة بسلفه ولكنه يتمتع بتوافر حيوي وامتصاص أفضل. ^{[ 4 ]}

ينتشر الأجمالين على نطاق واسع بين 25 جنسًا نباتيًا، ولكنه يتركز بشكل ملحوظ في الفصيلة الدفلية (Apocynaceae) . ^{[ 5 ]} الأجمالين هو قلويد إندول أحادي التربين ، يتكون من إندول مشتق من التربتوفان وتربينويد مشتق من غلوكوزيد إيريدويد سيكولوجانين . يُستخلص السيكولوجانين من مسار فوسفات ثلاثي الكربون/بيروفات. ^{[ 6 ]} يقوم إنزيم ديكاربوكسيلاز التربتوفان (TDC) بإعادة تشكيل التربتوفان إلى تريبتامين . يستخدم إنزيم سينثاز ستريكتوسيدين (STR) تفاعل بيكتيت-سبينغلر لتكوين ستريكتوسيدين من التريبتامين والسيكولوجانين. يتأكسد ستريكتوسيدين بواسطة إنزيمات جسر ساربجان المعتمدة على السيتوزين P450 (SBE) لإنتاج ألدهيد متعدد النيوريدين. من بين قلويدات السارباغان، يُعد البولي يوريدين مدخلاً رئيسياً إلى قلويدات الأجمالان. ^{[ 7 ] [ 6 ]} يُضاف مثيلة إلى ألدهيد البولي يوريدين بواسطة إنزيم بولي يوريدين ألدهيد إستراز (PNAE) لتكوين 16-إيبي-فيلوسيمين، الذي يُضاف إليه أسيتيل بواسطة إنزيم فينورين سينثاز (VS) ليتحول إلى فينورين. يُؤكسد الفينورين بواسطة إنزيم فينورين هيدروكسيلاز (VH) لإنتاج فوميلينين. يقوم إنزيم فوميلينين ريدوكتاز (VR) باختزال الفوميلينين إلى 1،2-ديهيدروفوميلينين باستخدام العامل المساعد NADPH . يُختزل 1،2-ديهيدروفوميلينين بواسطة إنزيم 1،2-ديهيدروفوميلينين ريدوكتاز (DHVR) إلى 17-O-أسيتيل نوراجمالين، باستخدام نفس العامل المساعد لإنزيم VR: NADPH. يُزال الأسيتيل من 17-O-أسيتيل نوراجمالين بواسطة إنزيم أسيتيل أجمالين إستراز (AAE)، ليُشكّل نوراجمالين. وأخيرًا، يقوم إنزيم نوراجمالين ميثيل ترانسفيراز (NAMT) بمثيلة نوراجمالين، مُنتجًا المركب المطلوب: أجمالين. ^{[ 6 ]}

اكتُشف أن الأجمالين ^{[ 8 ]} يُطيل فترة الاستجابة الانقباضية للقلب عن طريق حجب قنوات أيونات الصوديوم، ^{[ 3 ]} ولكن لوحظ أيضًا أنه قادر على التداخل مع قناة أيونات البوتاسيوم hERG (جين إيثر-أ-جو-جو البشري المرتبط). ^{[ 9 ]} في كلتا الحالتين، يُطيل الأجمالين فترة جهد الفعل، مما يؤدي في النهاية إلى بطء القلب . عندما يحجب الأجمالين قناة hERG بشكل عكسي، تحدث إعادة الاستقطاب ببطء أكبر نظرًا لصعوبة خروج البوتاسيوم بسبب قلة القنوات غير المحجوبة، مما يُطيل فترة RS. كما يُطيل الأجمالين فترة QR لأنه يعمل أيضًا كحاجز لقنوات الصوديوم، مما يُطيل فترة إزالة استقطاب الغشاء في الحالة الأولى. في كلتا الحالتين، يُطيل الأجمالين فترة جهد الفعل . يؤدي تباطؤ إزالة الاستقطاب أو إعادة الاستقطاب إلى إطالة فترة QT (فترة الامتناع)، مما يجعل انخفاض جهد الغشاء إلى ما دون مستوى العتبة اللازم لإعادة إطلاق جهد الفعل يستغرق وقتًا أطول. حتى في حال وجود محفز آخر، لا يمكن أن يحدث جهد الفعل مرة أخرى إلا بعد اكتمال إعادة الاستقطاب. يتسبب الأجمالين في إطالة جهد الفعل، وبالتالي إبطاء إطلاق النبضات في الخلايا العضلية الموصلة، مما يؤدي في النهاية إلى إبطاء نبضات القلب.

متلازمة بروجادا مرض وراثي ينتج عن طفرات في قناة أيونات الصوديوم (جين SCN5A ) في خلايا عضلة القلب. ^{[ 10 ]} قد تؤدي متلازمة بروجادا إلى الرجفان البطيني ، وربما الوفاة. وهي سبب رئيسي للموت القلبي المفاجئ غير المتوقع لدى الشباب الأصحاء. ^{[ 11 ]} على الرغم من أن أنماط متلازمة بروجادا المميزة في تخطيط كهربية القلب قد تظهر بشكل منتظم، إلا أن النمط غير الطبيعي غالبًا ما يظهر تلقائيًا نتيجة عوامل محفزة غير معروفة أو بعد التعرض لأدوية معينة. يُستخدم الأجمالين وريديًا لاختبار متلازمة بروجادا، نظرًا لتأثيرهما على قناة أيونات الصوديوم. ^{[ 12 ]} في حالة الشخص المصاب الذي تم تحفيزه بالأجمالين، سيُظهر تخطيط كهربية القلب النمط المميز للمتلازمة، حيث يكون مقطع ST مرتفعًا بشكل غير طبيعي فوق المستوى الطبيعي. نظرًا للمضاعفات التي قد تنشأ مع اختبار الأجمالين، يجب أن يُجري طبيب متخصص عملية الإعطاء في مركز متخصص مزود بجهاز أكسجة غشائية خارج الجسم. ^{[ 13 ]}

• سليم الزمان صديقي (1897-1994) كيميائي عضوي باكستاني
• هيلموث كلينسورج (1920–2001) طبيب ألماني