kCNH2

قناة البوتاسيوم ذات التقويم الداخلي والمُعتمدة على الجهد KCNH2، والمعروفة أيضًا باسم hERG (جين hERG البشري المرتبط بـ Ether -à-go-go ) ، هي بروتين مُشفّر بواسطة جين KCNH2 K _v 11.1 ، وهو الوحدة الفرعية α لقناة أيون البوتاسيوم . تُعرف هذه القناة الأيونية (التي يُشار إليها أحيانًا ببساطة باسم "hERG") بمساهمتها في النشاط الكهربائي للقلب : إذ تُسهّل قناة hERG تيار إعادة الاستقطاب I _Kr في جهد فعل القلب ، مما يُساعد على تنسيق نبضات القلب.

عندما تُثبَّط أو تُضعف قدرة هذه القناة على توصيل التيار الكهربائي عبر غشاء الخلية، سواءً بسبب استخدام الأدوية أو بسبب طفرات نادرة في بعض العائلات، ^{[ 5 ]} فقد يؤدي ذلك إلى اضطراب خطير قد يكون مميتًا يُسمى متلازمة كيو تي الطويلة . في المقابل، قد تؤدي الطفرات الجينية التي تزيد من التيار عبر هذه القنوات إلى اضطراب وراثي ذي صلة في نظم القلب يُسمى متلازمة كيو تي القصيرة . ^{[ 6 ]} وقد لوحظ أن عددًا من الأدوية الناجحة سريريًا في السوق تميل إلى تثبيط قناة hERG، مما يُطيل فترة كيو تي، وقد يؤدي إلى عدم انتظام قاتل في ضربات القلب ( تسرع القلب البطيني المعروف باسم تورساد دي بوانت ). وقد جعل هذا من تثبيط قناة hERG هدفًا مضادًا مهمًا يجب تجنبه أثناء تطوير الأدوية. ^{[ 7 ]}

كما ارتبطت قناة hERG بتعديل وظائف بعض خلايا الجهاز العصبي ^{[ 8 ] [ 9 ]} وبإنشاء والحفاظ على خصائص شبيهة بالسرطان في خلايا الدم البيضاء. ^{[ 10 ]}

يشكل hERG الجزء الأكبر من أحد بروتينات قنوات الأيونات (تيار المقوم المتأخر السريع ( I_{_Kr} )) الذي ينقل أيونات البوتاسيوم (K ^⁺ ) خارج خلايا عضلة القلب ( الخلايا العضلية القلبية )، ويُعد هذا التيار بالغ الأهمية في التوقيت الصحيح لعودة غشاء الخلية إلى حالة الراحة ( إعادة الاستقطاب ) أثناء جهد فعل القلب. ^{[ 7 ]} أحيانًا، عند الإشارة إلى التأثيرات الدوائية للأدوية، يُستخدم مصطلحا "قنوات hERG" و I_{_Kr} بشكل متبادل، ولكن من الناحية التقنية، لا يمكن تصنيع "قنوات hERG" إلا من قِبل العلماء في المختبر؛ أما من الناحية الرسمية، فتُسمى القنوات الموجودة بشكل طبيعي في الجسم والتي تشمل hERG باسم التيار الكهربائي الذي تم قياسه في ذلك النوع من الخلايا، فعلى سبيل المثال، في القلب، الاسم الصحيح هو I _{_Kr} . يتضح هذا الاختلاف في التسمية جليًا في الجدل الدائر حول ما إذا كانت القنوات التي تنقل _{تيار البوتاسيوم (} I_Kr) تتضمن وحدات فرعية أخرى (مثل الوحدات الفرعية β ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} ) أو ما إذا كانت تتضمن مزيجًا من أنواع مختلفة ( أشكال متماثلة ) من hERG ^{[ 14 ] [ 15 ]} . ولكن، عند نقل الشكل المكتشف أصلاً من hERG ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} تجريبيًا إلى خلايا كانت تفتقر سابقًا إلى hERG (أي التعبير غير المتجانس )، تتشكل قناة أيون البوتاسيوم، وتتميز هذه القناة بالعديد من الخصائص المميزة لتيار المقوم المتأخر السريع القلبي ( I _{_Kr} ) ^{[ 18 ] [ 17 ] [ 15 ]} ، بما في ذلك تقويم I _{_Kr} الداخلي الذي ينتج عنه تيار متجدد متناقض استجابةً لإعادة استقطاب الغشاء ^{[ 19 ] .}

لم يتوفر بعدُ التركيب الذري المفصل لقناة hERG باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية ، ولكن تم مؤخرًا تحديد تراكيبها باستخدام المجهر الإلكتروني. ^{[ 20 ]} في المختبر ، تتكون قناة البوتاسيوم hERG المُعبر عنها بشكل غير متجانس من أربع وحدات فرعية α متطابقة، تُشكل مسام القناة عبر الغشاء البلازمي . تتكون كل وحدة فرعية من hERG من 6 حلزونات α عابرة للغشاء ، مرقمة من S1 إلى S6، وحلزون مسامي يقع بين S5 وS6، ونهايتين N و C تقعان في السيتوبلازم . يحتوي الحلزون S4 على بقايا حمض أميني موجب الشحنة من الأرجينين أو الليسين في كل موقع ثالث، ويُعتقد أنه يعمل كمستشعر حساس للجهد، مما يسمح للقناة بالاستجابة لتغيرات الجهد عن طريق تغيير بنيتها بين حالتي التوصيل وعدم التوصيل (وهي عملية تُسمى "البوابة"). بين الحلزونين S5 وS6، توجد حلقة خارج خلوية (تُعرف باسم "البرج") وحلقة مسامية، تبدأ وتنتهي خارج الخلية، لكنها تلتف داخل الغشاء البلازمي. تواجه الحلقة المسامية لكل وحدة فرعية من وحدات hERG في قناة واحدة المسام الموصلة للأيونات، وهي مجاورة للحلقات المقابلة للوحدات الفرعية الثلاث الأخرى، وتشكل معًا منطقة مرشح الانتقائية لمسام القناة. تسلسل الانتقائية، SVGFG، مشابه جدًا للتسلسل الموجود في قنوات KcsA البكتيرية . ^{[ 7 ]} على الرغم من عدم توفر بنية بلورية كاملة لـ hERG حتى الآن، فقد تم العثور على بنية للطرف الأميني السيتوبلازمي، والذي تبين أنه يحتوي على نطاق PAS (الأحماض الأمينية 26-135) الذي يبطئ معدل تعطيل القناة. ^{[ 21 ]}

قد تؤدي الطفرات المُسببة لفقدان الوظيفة في هذه القناة إلى متلازمة كيو تي الطويلة (LQT2)، بينما قد تؤدي الطفرات المُسببة لزيادة الوظيفة إلى متلازمة كيو تي القصيرة . ينشأ كلا الاضطرابين السريريين من خلل في وظيفة القناة الأيونية (ما يُعرف باعتلالات القنوات الأيونية ) والذي قد يؤدي إلى خطر الإصابة باضطرابات نظم القلب التي قد تكون قاتلة (مثل تورساد دي بوانت )، نتيجةً لاضطرابات إعادة استقطاب جهد فعل القلب. ^{[ 18 ] [ 22 ]} يوجد عدد أكبر بكثير من طفرات hERG الموصوفة لمتلازمة كيو تي الطويلة مقارنةً بمتلازمة كيو تي القصيرة. ^{[ 5 ]}

تتأثر هذه القناة أيضًا بارتباط الأدوية، وكذلك بانخفاض مستويات البوتاسيوم خارج الخلية، وكلاهما قد يؤدي إلى انخفاض وظيفة القناة ومتلازمة كيو تي الطويلة المكتسبة (الناتجة عن الأدوية) . ومن بين الأدوية التي قد تسبب إطالة فترة كيو تي، تشمل الأدوية الأكثر شيوعًا مضادات اضطراب النظم (وخاصة الفئة 1أ والفئة الثالثة)، ومضادات الذهان، وبعض المضادات الحيوية (بما في ذلك الكينولونات والماكروليدات). ^{[ 7 ]}

على الرغم من وجود أهداف محتملة أخرى للتأثيرات الضارة على القلب، إلا أن الغالبية العظمى من الأدوية المرتبطة بإطالة فترة QT المكتسبة معروفة بتفاعلها مع قناة البوتاسيوم hERG. أحد الأسباب الرئيسية لهذه الظاهرة هو اتساع الدهليز الداخلي لقناة hERG، مما يوفر مساحة أكبر للعديد من فئات الأدوية المختلفة للارتباط بهذه القناة وحجبها. ^{[ 23 ]}

يتم حجب القنوات التي تحتوي على hERG بواسطة الأميودارون ، وهو يطيل فترة QT، لكن تأثيراته المتعددة الأخرى المضادة لاضطراب النظم تمنع حدوث تورساد دي بوانت. ^{[ 24 ]}

تسبب مادة الثيوريدازين في إطالة فترة QTc بشكل حاد عن طريق حجب hERG، وقد سحبتها الشركة المصنعة لهذا السبب.

نظراً للتأثيرات المحتملة للأدوية التي تُطيل فترة QT، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توصياتٍ لوضع ملف تعريف لسلامة القلب خلال مرحلة ما قبل التجارب السريرية لتطوير الأدوية: ICH S7B. ^{[ 25 ]} كما أصدرت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التقييم غير السريري لاحتمالية تأخر إعادة استقطاب البطين (إطالة فترة QT) للأدوية البشرية، تحت رقم CHMP/ICH/423/02، واعتمدته اللجنة في مايو 2005. وينبغي إجراء دراسات hERG قبل السريرية في بيئة ممارسات التصنيع الجيدة (GLP) .

تم تسمية جين hERG ووصفه لأول مرة في ورقة بحثية لجيف وارمكي وباري غانيتزكي، وكلاهما كانا يعملان آنذاك في جامعة ويسكونسن-ماديسون . ^{[ 16 ]} يُعد جين hERG النظير البشري لجين Ether-à-go-go الموجود في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) ؛ وقد سُمي جين Ether-à-go-go بهذا الاسم في ستينيات القرن الماضي على يد ويليام د. كابلان وويليام إي. تراوت الثالث، أثناء عملهما في مستشفى سيتي أوف هوب في دوارتي، كاليفورنيا . عندما يتم تخدير ذباب الفاكهة الذي يحمل طفرات في جين Ether-à-go-go باستخدام الإيثر ، تبدأ أرجله بالارتعاش، كما هو الحال في الرقص في ملهى ويسكي آ غو غو الليلي الشهير آنذاك في ويست هوليوود، كاليفورنيا . ^{[ 26 ]}

وقد ثبت أن hERG يتفاعل مع بروتين 14-3-3 إبسيلون، المشفر بواسطة YWHAE . ^{[ 27 ]}

• أستيميزول
• دومبيريدون
• سيرتيندول
• تيرفينادين
• فانوكسيرين (GBR-12909)
• جيجاكتونين

• قناة البوتاسيوم ذات البوابة الفولتية

• GeneReviews/NIH/NCBI/UW دخول على متلازمة رومانو وارد
• المؤتمر الدولي للتنسيق
• دخول قاعدة الذبابة الطائرة لـ erg
• Special K: متغير قناة البوتاسيوم الخاص بالرئيسيات متورط في مرض الفصام - منتدى أبحاث الفصام .