بيرغابتن

البرغابتين ( 5-ميثوكسي سورالين ) مركب كيميائي عضوي طبيعي تنتجه أنواع نباتية عديدة، وخاصة من الفصيلة الخيمية (Apiaceae) والفصيلة السذابية (Rutaceae) . على سبيل المثال، تم استخلاص البرغابتين من 24  نوعًا من جنس الهيراكليوم (Heracleum) التابع للفصيلة الخيمية. ^{[ 1 ] [ 2 ]} وفي الفصيلة السذابية، تحتوي أنواع مختلفة من الحمضيات على كميات كبيرة من البرغابتين، ^{[ 3 ]} وخاصة برتقال البرغموت ، والميكرانثا ، وبعض أنواع الليمون والبرتقال المر .

ينتمي البرغابتين إلى فئة من المركبات الكيميائية تُعرف باسم الفيورانوكومارين . في عام 1834، عزل كالبرونر مركب 5-ميثوكسي سورالين من زيت البرغموت العطري ، ^{[ 4 ]} ومن هنا جاء الاسم الشائع "برغابتين". وكان أول فيورانوكومارين يتم عزله وتحديده.

البرغابتين مشتق من البسورالين ، وهو المركب الأساسي لعائلة من المركبات العضوية الطبيعية المعروفة باسم فورانوكومارين الخطي (سميت بذلك لأنها تتميز ببنية كيميائية خطية). بعض أنواع فورانوكومارين الخطي، بما في ذلك البرغابتين، تعمل كمحسسات ضوئية قوية عند وضعها موضعياً على الجلد.

يُوجد البرغابتين غالبًا في النباتات المرتبطة بالتهاب الجلد الضوئي النباتي ، ^{[ 5 ]} وهو التهاب جلدي قد يكون خطيرًا. قد يؤدي التلامس مع أجزاء النباتات التي تحتوي على البرغابتين (وغيره من مركبات فورانوكومارين الخطية) متبوعًا بالتعرض للأشعة فوق البنفسجية إلى الإصابة بالتهاب الجلد الضوئي النباتي. وعلى وجه الخصوص، يبدو أن البرغابتين هو المركب الضوئي السام الرئيسي المسؤول عن التهاب الجلد الضوئي النباتي الناجم عن الحمضيات. ^{[ 3 ]}

يُسبب البرغابتين وغيره من مركبات الفيورانوكومارين الخطية فقدان نشاط القالب لتخليق الحمض النووي الريبي (RNA). كما لوحظ أن 5-ميثوكسي سورالين له تأثيرات مطفرة، فضلاً عن كونه عاملاً قوياً جداً في إحداث تشوهات كروموسومية. عند تركيز عالٍ بما فيه الكفاية، لوحظ تثبيط كامل للانقسام الخلوي. ^{[ 4 ]}

توجد أدلة كافية على أن البرغابتين يُحفز الإصابة بالسرطان لدى الحيوانات، لكن الأدلة على قدرته على التسبب بالسرطان لدى البشر غير متوفرة. ووفقًا للوكالة الدولية لأبحاث السرطان ، يُحتمل أن يكون البرغابتين مادة مسرطنة للإنسان. ^{[ 6 ]}

يعمل البرغابتين على زيادة امتصاص الجلد للضوء، وتُستخدم علاجات الفيورانوكومارين في أمراض التصبغ مثل البهاق (اللوكوديرميا) والصدفية، وغالبًا ما يكون ذلك بالتزامن مع التعرض لأشعة الشمس. كما يمكن للفيورانوكومارين أن يزيد من تحمل الجلد لأشعة الشمس لدى الأشخاص المعرضين لحروق الشمس بسهولة. ^{[ 4 ]} وقد أظهرت الدراسات أن البرغابتين يُحفز بعض ردود الفعل الجلدية بهدف توحيد لون الجلد وتفتيحه لدى مرضى البهاق، وذلك تبعًا لعوامل مختلفة مثل حساسية الشخص، والجرعة، والرطوبة، إلا أن هذه التأثيرات قد تكون غير ثابتة. ^{[ 7 ]}

في علاج الصدفية، يُعتبر البرغابتين علاجًا فعالًا للعلاج الكيميائي الضوئي عن طريق الفم ، نظرًا لفعاليته وانعدام التفاعلات السامة للضوء أو عدم استجابة الجلد للدواء. يعمل البرغابتين كدواء مُحسِّس للضوء، وهو فعال بنفس فعالية 8-ميثوكسي سورالين، أو حتى أكثر فعالية منه عند استخدام جرعات عالية كافية، في إزالة آفات الصدفية. ^{[ 8 ]} وقد ثبت أنه بديل قيّم لـ 8-ميثوكسي سورالين نظرًا لقلة آثاره الجانبية أثناء العلاج، مثل الاحمرار والحكة والغثيان. ^{[ 9 ]}

وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن البرغابتين قد يكون وسيلة وقائية محتملة لسرطان الجلد الناتج عن التعرض لأشعة الشمس. فقد وجدت إحدى الدراسات أن السمرة المكتسبة باستخدام البرغابتين تُقلل من تلف الحمض النووي لدى البشر. ^{[ 10 ]} كما ثبت أن للبرغابتين تأثيرات مضادة للأورام، مثل قدرته على تحفيز عملية الالتهام الذاتي في خلايا سرطان الثدي. وأشارت إحدى الدراسات إلى أن ذلك ممكن من خلال زيادة التعبير الجيني لـ PTEN في خلايا سرطان الثدي هذه. ^{[ 11 ]}

تشير الدراسات الحديثة إلى فعالية محتملة عالية في علاج مرض لايم المقاوم للمضادات الحيوية.

وقد ثبت أيضاً أن البرغابتين، إلى جانب مركبات فورانوكومارين الأخرى، يساهم في تثبيط السيتوكروم P450 . ^{[ 12 ]}

البرغابتين مركب طبيعي يُستخلص من نباتات مثل التين الشائع، ولكنه قابل للتصنيع أيضًا. تتضمن معظم طرق تصنيع الفيورانوكومارين الخطي البدء بوحدة عطرية مركزية وإضافة حلقتين غير متجانستين. يُفضّل استخدام طرق تصنيع بديلة لتجنب مشاكل التوجيه الفراغي والحصول على مردود متوسط. تتضمن طريقة التصنيع الموصوفة هنا استخدام اليود كمجموعة قابلة للإزالة لضمان سلامة التوجيه الفراغي وتقارب النتائج. ^{[ 13 ]} كما هو موضح في الرسم التخطيطي،  كان الفلوروجلوسينول (المركب 1) هو المادة الأولية. أُجريت عملية مثيلة أحادية، تلتها تفاعل مع بروبيونات الإيثيل بوجود كلوريد الزنك (ZnCl₂ ₎ لإنتاج 7-هيدروكسي-5-ميثوكسيكومارين (المنتج  3، غير موضح) بمردود 68%. ثم حُميت المجموعة 8 من 7-هيدروكسي-5-ميثوكسيكومارين باليود لتجنب تكوين فيورانوكومارين زاوي. المنتج  4 في الرسم التخطيطي هو نتيجة حماية اليود هذه. كان المنتج  5 نتاجًا لعملية الأليلة للمنتج  4. استُخدم رباعي أكسيد الأوزميوم وميتا بيرودات الصوديوم لفصل مشتق O-أليل تأكسديًا على منتج الألدهيد  7 عبر وسيط ثنائي الهيدروكسيل (المنتج  6، غير موضح). ثم أُجريت عملية تحلق لمنتج الألدهيد  7 باستخدام BF₃ _- Et₂O _في بروميد رباعي بوتيل الأمونيوم لتكوين حلقة الفيوران. تمثلت الخطوة الأخيرة في إزالة مجموعة اليود الواقية باستخدام Pd(OAc) _₂ لإنتاج البرغابتين (المنتج  9) بنسبة 90%. عُزل البرغابتين المُصنّع كمركب عديم اللون ذي خصائص طيفية مطابقة للمنتج الطبيعي.

من الاستخدامات المعروفة للبرغابتين استخدامه في تصنيع الفراكسينول . ^{[ 14 ]} التفاعل الرئيسي في هذا التصنيع هو أكسدة حلقة الفيوران في الفيسناجين والبرغابتين باستخدام حمض الكروميك. ^{[ 14 ]}