بوسنتان

يُعدّ بوسنتان ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري تراكلير وغيره، دواءً مضادًا لمستقبلات الإندوثيلين المزدوجة ، ويُستخدم في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

يتوفر دواء بوسنتان على شكل أقراص مغلفة بغشاء رقيق (62.5  ملغ أو 125  ملغ) أو على شكل أقراص قابلة للتشتت لتحضير معلق فموي (32  ملغ). ^{[ 3 ]}

يُستخدم البوسنتان لعلاج الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي المتوسط ، ولتقليل عدد قرح الأصابع - وهي جروح مفتوحة، خاصة على أطراف الأصابع، وأقل شيوعًا على مفاصل الأصابع - لدى الأشخاص المصابين بتصلب الجلد الجهازي . ^{[ 3 ] [ 2 ] [ 5 ]}

يُمنع استخدام بوسنتان مع غليبوريد بسبب زيادة خطر ارتفاع إنزيمات الكبد وتلف الكبد عند تناول هذين الدواءين معًا. ^{[ 3 ]}

يُمنع استخدام البوسنتان مع السيكلوسبورين لأن السيكلوسبورين أ قد ثبت أنه يزيد بشكل ملحوظ من تركيز البوسنتان في الدم. ^{[ 3 ]}

يُسبب البوسنتان ضرراً للأجنة ( مُشوه للأجنة ) وقد يُفقد وسائل منع الحمل الهرمونية فعاليتها. ^{[ 3 ] [ 2 ]}

في الولايات المتحدة، لا يتوفر هذا الدواء إلا من قبل الأطباء الذين يتبعون استراتيجية تقييم المخاطر وتخفيفها (REMS) التي تفرضها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية فيما يتعلق بالمخاطر التي قد يتعرض لها الجنين ومخاطر تسببه في تلف الكبد. ^{[ 6 ]}

إضافة إلى خطر التسبب في تشوهات خلقية وتلف الكبد، فإن دواء بوسنتان ينطوي على مخاطر عالية للتسبب في الوذمة ، ومرض انسداد الأوردة الرئوية ، وانخفاض عدد الحيوانات المنوية، وانخفاض مستوى الهيموجلوبين والهيماتوكريت . ^{[ 3 ] [ 2 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة جدًا (التي تحدث لدى أكثر من 10% من الأشخاص) الصداع، وارتفاع إنزيمات الكبد ، والوذمة. أما الآثار الجانبية الشائعة (التي تحدث بين 1% و10% من الأشخاص) فتشمل فقر الدم، وانخفاض مستوى الهيموجلوبين، وردود الفعل التحسسية، والتهاب الجلد، والحكة، والطفح الجلدي، واحمرار الجلد، واحمرار الوجه، والإغماء، وخفقان القلب، وانخفاض ضغط الدم، واحتقان الأنف، وداء الارتجاع المعدي المريئي ، والإسهال. ^{[ 3 ] [ 2 ]}

قد يؤدي استخدام بوسنتان إلى جعل موانع الحمل الهرمونية غير فعالة. ^{[ 3 ] [ 2 ]}

البوسنتان هو مضاد تنافسي للإندوثيلين -1 في مستقبلات الإندوثيلين-أ (ET-A) والإندوثيلين-ب (ET-B). في الظروف الطبيعية، يؤدي ارتباط الإندوثيلين-1 بمستقبلات ET-A إلى تضيق الأوعية الدموية الرئوية . ^{[ 7 ]} في المقابل، يرتبط ارتباط الإندوثيلين-1 بمستقبلات ET-B بتوسع وانقباض الأوعية الدموية العضلية الملساء، وذلك تبعًا لنوع ET-B الفرعي (ET-B1 أو ET-B2) ونوع النسيج. ^{[ 8 ]} يعمل البوسنتان على حجب كل من مستقبلات ET-A وET-B، ولكن يُعتقد أن تأثيره أكبر على مستقبلات ET-A، مما يؤدي إلى انخفاض كامل في مقاومة الأوعية الدموية الرئوية. ^{[ 3 ]}

بعد تناوله عن طريق الفم، يصل تركيز البوسنتان في البلازما إلى ذروته خلال 3-5 ساعات، ويبلغ نصف عمر الإطراح النهائي (t _1/2 ) حوالي 5 ساعات لدى البالغين الأصحاء. ويكون التعرض للبوسنتان بعد تناوله عن طريق الوريد أو الفم أكبر بمرتين تقريبًا لدى المرضى البالغين المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي مقارنةً بالبالغين الأصحاء. ^{[ 9 ]}

تبلغ التوافر الحيوي المطلق للبوسنتان حوالي 50% لدى الأشخاص الأصحاء. ^{[ 10 ]} ويقل تركيز البوسنتان في بلازما الدم عند تناوله على شكل أقراص قابلة للتشتت لتحضير معلق فموي بنسبة 14% في المتوسط ​​مقارنةً بتركيزه عند تناوله على شكل أقراص فموية. ^{[ 3 ]}

يُعد البوسنتان ركيزةً لإنزيمي CYP3A4 و CYP2C9 . وقد يلعب إنزيم CYP2C19 دورًا في استقلابه أيضًا. ^{[ 3 ]} كما أنه ركيزة لناقلات امتصاص الكبد من عديدات الببتيد الناقلة للأنيونات العضوية ( OATPs ) وهي OATP1B1 وOATP1B3 وOATP2B1. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يتم التخلص من البوسنتان بشكل رئيسي عن طريق الكبد، مع مساهمة ضئيلة من الإخراج الكلوي والبرازي. ^{[ 13 ]}

يُمنع استخدام البوسنتان مع السيكلوسبورين لأن السيكلوسبورين أ قد ثبت أنه يزيد بشكل ملحوظ من تركيز البوسنتان في الدم. ^{[ 3 ]}

تمت دراسة دواء بوسنتان لعلاج قصور القلب في تجربة سريرية تسمى REACH-1، والتي تم إيقافها مبكراً في عام 1997، بسبب سميته عند الجرعة التي كانت قيد الدراسة. ^{[ 14 ]}

تمت الموافقة عليه لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي في الولايات المتحدة في نوفمبر 2001، ^{[ 3 ] [ 15 ]} وفي الاتحاد الأوروبي في مايو 2002. ^{[ 2 ] [ 4 ]}