CYP2C19

السيتوكروم P450 2C19 (يُختصر إلى CYP2C19 ) هو بروتين إنزيمي . وهو عضو في عائلة CYP2C الفرعية من نظام السيتوكروم P450 المؤكسد ذي الوظائف المختلطة. تشمل هذه العائلة الفرعية إنزيمات تحفز استقلاب المواد الغريبة ، بما في ذلك بعض مثبطات مضخة البروتون ومضادات الصرع . في البشر، يُشفّر جين CYP2C19 بروتين CYP2C19. ^{[ 3 ] [ 4 ]} يُعد CYP2C19 إنزيمًا كبديًا يؤثر على ما لا يقل عن 10% من الأدوية المستخدمة سريريًا حاليًا، ^{[ 5 ]} من بينها دواء كلوبيدوغريل (بلاڤيكس) المضاد للصفيحات، وأدوية علاج الألم المصاحب للقرحة، مثل أوميبرازول ، وأدوية مضادة للاختلاج مثل ميفينيتوين ، ودواء بروغوانيل المضاد للملاريا ، ودواء ديازيبام المُضاد للقلق . ^{[ 6 ]}

تم تصنيف CYP2C19 على أنه (R)-ليمونين 6-أحادي الأكسجيناز و (S)-ليمونين 6-أحادي الأكسجيناز في UniProt .

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة إنزيمات السيتوكروم P450. تشكل الإنزيمات في عائلة CYP2C الفرعية، بما في ذلك CYP2C19، ما يقارب 20% من السيتوكروم P450 في كبد البالغين. ^{[ 7 ]} هذه البروتينات هي أحاديات الأكسجين التي تحفز العديد من التفاعلات المشاركة في استقلاب الأدوية وتخليق الكوليسترول والستيرويدات والدهون الأخرى. يتمركز هذا البروتين في الشبكة الإندوبلازمية، ومن المعروف أنه يستقلب العديد من الأدوية. يرتبط تعدد الأشكال داخل هذا الجين بقدرة متفاوتة على استقلاب الأدوية. يقع الجين ضمن مجموعة من جينات السيتوكروم P450 على الذراع q24 من الكروموسوم رقم 10. ^{[ 8 ]}

يمتلك إنزيم CYP2C19 أيضًا نشاطًا إيبوكسيجينازيًا : فهو أحد الإنزيمات الرئيسية المسؤولة عن مهاجمة روابط الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة طويلة السلسلة عند روابطها المزدوجة (أي روابط الألكين ) لتكوين منتجات إيبوكسيدية تعمل كعوامل إشارة. ويقوم هذا الإنزيم باستقلاب ما يلي:

1. حمض الأراكيدونيك إلى أحماض إيبوكسي إيكوساتريينويك المختلفة (وتسمى أيضًا EETs)؛
2. حمض اللينوليك إلى أحماض 9,10-إيبوكسي أوكتاديسينويك (يسمى أيضًا حمض الفيرنوليك ، أو أكسيد حمض اللينوليك 9:10، أو الليكوتوكسين) و12,13-إيبوكسي أوكتاديسينويك (يسمى أيضًا حمض الكوروناريك ، أو أكسيد حمض اللينوليك 12,13، أو إيزوليوكوتوكسين )؛
3. حمض الدوكوساهيكسانويك إلى أحماض إيبوكسيدوكوسابنتاينويك مختلفة (تسمى أيضًا EDPs)؛ و
4. حمض الإيكوسابنتاينويك إلى أحماض إيبوكسي إيكوساتيتراينويك المختلفة (وتسمى أيضًا EEQs). ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

إلى جانب CYP2C19، تُعد CYP2C8 و CYP2C9 و CYP2J2 ، وربما CYP2S1 ، من المنتجين الرئيسيين لـ EETs، ومن المرجح جدًا أن تكون من EEQs وEDPs وإيبوكسيدات حمض اللينوليك. ^{[ 10 ] [ 12 ]}

علم الصيدلة الجينية هو دراسة تُحلل كيف يؤثر التركيب الجيني للفرد على استجابته للأدوية. توجد العديد من الاختلافات الجينية الشائعة التي تؤثر على التعبير الجيني لـ CYP2C19 ، والذي بدوره يؤثر على نشاط الإنزيم في المسارات الأيضية للأدوية التي يشارك فيها هذا الإنزيم.

يُقدّم اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية (CPIC) إرشادات علاجية تُستخدم على نطاق واسع لاقتراح خطط علاجية مناسبة. وتُعدّ هذه التوصيات ذات أهمية خاصة للمرضى الذين يحتاجون إلى أدوية مضادة للصفيحات، وهي تستند إلى نتائج اختبار النمط الجيني. ومن الجوانب الرئيسية لهذه الإرشادات ترجمة النمط الجيني إلى النمط الظاهري، وهي عملية تعتمد على نظام التسمية "النجمي" ^{[ 13 ]} الذي يُشرف عليه اتحاد تنوع الجينات الدوائية ^{[ 14 ]،} والذي يُخصّص رموزًا للتعددات الشكلية المعروفة التي تؤثر على استجابة الجسم للدواء. ويتكون الرمز من علامة النجمة (*) متبوعة برقم. ويُعرف المتغير الأكثر شيوعًا (ويُسمى أيضًا النمط البري) بالرمز "CYP2C19*1". تُعد الأنماط الجينية المتغيرة لـ CYP2C19*2 (NM_000769.2:c.681GA; p.Pro227Pro; rs4244285) و CYP2C19*3 (NM_000769.2:c.636G>A; p.Trp212Ter; rs4986893) و CYP2C19*17 (NM_000769.2:c.-806C>T; rs12248560) ^{[ 15 ]} عوامل رئيسية تُعزى إلى الاختلافات بين الأفراد في الحركية الدوائية والاستجابة لركائز CYP2C19.

يرتبط النمطان الجينيان CYP2C19*2 و*3 ( المؤديان إلى فقدان الوظيفة ) بانخفاض نشاط الإنزيم، ^{[ 16 ] [ 17 ]} بينما يؤدي النمط الجيني CYP2C19*17 (المؤدي إلى زيادة الوظيفة ) إلى زيادة النشاط. ^{[ 18 ]} وقد أوصت المجموعة العاملة التابعة للجنة الممارسة السريرية لجمعية علم الأمراض الجزيئية بإدراج هذه الأنماط الجينية الثلاثة المتغيرة في الحد الأدنى من لوحة الاختبارات الصيدلانية الجينية السريرية، والتي تُسمى المستوى 1. وتشمل اللوحة الموسعة للأنماط الجينية المتغيرة، والتي تُسمى المستوى 2 ، بالإضافة إلى ذلك الأنماط الجينية التالية لـ CYP2C19: *4.001 (*4A)، *4.002 (*4B)، *5، *6، *7، *8، *9، *10، و*35، وجميعها مرتبطة بانخفاض نشاط الإنزيم. على الرغم من أن هذه الأليلات من المستوى الثاني مُدرجة في العديد من المنصات، إلا أنها لم تُدرج في توصيات المستوى الأول نظرًا لانخفاض تردد الأليل الثانوي (مما قد يزيد من حالات النتائج الإيجابية الكاذبة)، أو لقلة وضوح تأثيرها على وظيفة CYP2C19، أو لنقص المواد المرجعية. وبالشراكة مع مجتمع الاختبارات السريرية، أنشأت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها برنامج المواد المرجعية للاختبارات الجينية لتلبية الحاجة إلى مواد مرجعية موصوفة ومتاحة للجمهور. ويهدف البرنامج إلى تحسين توفير الحمض النووي الجينومي المتاح للجمهور والموصوف جيدًا، والذي يُستخدم كمواد مرجعية لاختبارات الكفاءة، ومراقبة الجودة، وتطوير/التحقق من صحة الاختبارات، والدراسات البحثية. ^{[ 15 ]}

تُعدّ ترددات الأليلات CYP2C19*2 و*3 أعلى بكثير في السكان الصينيين مقارنةً بالسكان الأوروبيين أو الأفارقة، ^{[ 19 ]} وتوجد بنسبة تتراوح بين 3-5% تقريبًا في السكان الأوروبيين و15-20% في السكان الآسيويين . ^{[ 20 ] [ 21 ]} أما في السكان العرب، فقد بلغت ترددات الأنماط الجينية لـ CYP2C19، بما في ذلك *1/*17 و*1/*2 و*2/*2 و*3/*3 و*1/*3، 20.2% و16.7% و6.1% و5.45% و0.7% و0.35% على التوالي. ^{[ 22 ]} وفي دراسة شملت 2.29 مليون مشارك في أبحاث علم الوراثة المباشرة للمستهلكين، بلغت الترددات الإجمالية للأليلات *2 و*3 و*17 15.2% و0.3% و20.4% على التوالي، ولكنها تباينت باختلاف العرق. كانت أكثر الأنماط الجينية شيوعًا هي *1/*17 بنسبة 26% و*1/*2 بنسبة 19.4%. أما الأنماط الجينية الأقل شيوعًا *2/*17 و*17/*17 و*2/*2 فكانت بنسب 6.0% و4.4% و2.5% على التوالي. وبشكل عام، كان لدى 58.3% من المشاركين أليل واحد على الأقل من أليلات CYP2C19 ذات الوظيفة المتزايدة أو عديمة الوظيفة. ^{[ 23 ]}

يُشارك إنزيم CYP2C19 في معالجة أو استقلاب ما لا يقل عن 10% من الأدوية الشائعة الاستخدام. ^{[ 24 ]} قد تُؤثر الاختلافات في هذا الإنزيم بشكلٍ كبير على استقلاب الأدوية. في المرضى الذين لديهم طفرة غير طبيعية في إنزيم CYP2C19، يجب تجنب بعض البنزوديازيبينات ، مثل ديازيبام (فاليوم)، ولورازيبام (أتيفان)، وأوكسازيبام (سيراكس)، وتيمازيبام (ريستوريل). ^{[ 25 ]} تشمل فئات الأدوية الأخرى المتأثرة بتعديل إنزيم CYP2C19 مثبطات مضخة البروتون ، ومضادات الاختلاج، والمنومات، والمهدئات، وأدوية الملاريا، ومضادات الفيروسات القهقرية. ^{[ 24 ]}

بناءً على قدرتهم على استقلاب (S)-ميفينيتوين أو غيره من ركائز CYP2C19، يُمكن تصنيف الأفراد إلى مُستقلبين فائقين السرعة (UM)، ومُستقلبين واسعين (EM)، ومُستقلبين بطيئين (PM). ^{[ 21 ] [ 26 ]} في حالة مثبطات مضخة البروتون، يُظهر المُستقلبون البطيئون تعرضًا دوائيًا أعلى من 3 إلى 13 مرة مقارنةً بالمُستقلبين واسعين. ^{[ 27 ]} تُنبئ أليلات فقدان الوظيفة، CYP2C19*2 وCYP2C19*3 (وغيرها، والتي لا تزال قيد البحث) بالمُستقلبين البطيئين، ^{[ 21 ]} بينما يُنبئ أليل اكتساب الوظيفة CYP2C19*17 بالمُستقلبين فائقين السرعة. ^{[ 24 ]}

على الرغم من أن كمية إنزيم CYP2C19 التي ينتجها الأليل *17 أكبر من تلك التي ينتجها الأليل *1، ^{[ 28 ]} فإن ما إذا كان حاملو الأليل *17 يعانون من أي اختلاف ملحوظ في الاستجابة للأدوية مقارنةً بالنمط البري، هو موضوع بحث مستمر، وتُظهر الدراسات نتائج متباينة. ^{[ 26 ] [ 29 ]} وقد وجدت بعض الدراسات أن تأثير المتغير *17 على استقلاب أوميبرازول ، وبانتوبرازول ، وإسيتالوبرام ، وسيرترالين ، وفوريكونازول ، وتاموكسيفين ، وكلوبيدوجريل [ ^{26 ] [ 30 ] طفيف} ، خاصةً بالمقارنة مع تأثير أليلات فقدان الوظيفة (*2، *3)، ولذلك، في حالة هذه الأدوية، يُستخدم أحيانًا تصنيف EM بدلًا من UM. ^{[ 26 ]} على سبيل المثال، لم يُظهر حاملو الأليل *17 اختلافًا في درجة حموضة المعدة مقارنةً بحاملي الأليل *1 بعد تناول مثبط مضخة البروتون أوميبرازول ، وهو ركيزة لإنزيم CYP2C19. ^{[ 26 ]} وخلصت دراسات أخرى إلى أن الأليل *17 يبدو أنه العامل المسؤول عن انخفاض الاستجابة لبعض الأدوية، حتى عند الجرعات العالية، مثل الإسيتالوبرام لعلاج أعراض الاكتئاب الشديد. ^{[ 29 ]} يرتبط وجود الأليل CYP2C19*17 ارتباطًا وثيقًا بزيادة الاستجابة للكلوبيدوغريل وزيادة خطر النزيف؛ وقد لوحظ أعلى خطر لدى المرضى المتماثلين للأليل CYP2C19*17. ^{[ 31 ] [ 32 ]} وجدت دراسة أن تركيز الإسيتالوبرام في مصل الدم كان أقل بنسبة 42% لدى المرضى المتماثلين للأليل CYP2C19*17. ^{[ 33 ]} من أهم القيود التي تعتري جميع هذه الدراسات هو تحليل الجين الواحد، إذ أن معظم الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP2C19 يتم استقلابها أيضًا بواسطة إنزيمات CYP2D6 و CYP3A4 . إضافةً إلى ذلك، تشارك جينات أخرى في الاستجابة الدوائية، فعلى سبيل المثال، يتم نقل الإسيتالوبرام بواسطة بروتين P-glycoprotein ، الذي يُشفّر بواسطة جين ABCB1 . ولكي تكون الدراسات المتعلقة بـ CYP2C19*17 حاسمة، يجب استبعاد الاختلافات في الجينات الأخرى التي تؤثر على الاستجابة الدوائية. ^{[ 29 ]} يقل انتشار متغير CYP2C19*17 عن 5% في السكان الآسيويين، وهو أعلى بأربع مرات تقريبًا في السكان الأوروبيين والأفارقة. ^{[ 26 ]}

قد تُقلل الأليلات CYP2C19*2 ^{[ 34 ]} و*3 من فعالية كلوبيدوغريل (بلاڤيكس)، وهو دواء مضاد للصفيحات. قد يبدو سبب انخفاض فعالية كلوبيدوغريل لدى المرضى الذين يحملون جينًا منخفض النشاط مُتناقضًا بعض الشيء، ولكن يُمكن فهمه على النحو التالي: يُعطى كلوبيدوغريل كدواء أولي، أي دواء غير فعال عند تناوله، ويعتمد تفعيله على عمل إنزيم في الجسم. لدى المرضى الذين يحملون جينًا منخفض النشاط، قد لا يتم استقلاب كلوبيدوغريل إلى شكله النشط بيولوجيًا، وبالتالي لا يُحقق تأثيره الدوائي في الجسم. يرتفع خطر الإصابة بأمراض القلب الخطيرة لدى المرضى الذين يُعالجون بكلوبيدوغريل من 1.53 إلى 3.69 مرة لدى حاملي الأليلات CYP2C19*2 وCYP2C19*3 مقارنةً بغير الحاملين لها. ^{[ 35 ]} أكدت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام 2020 أن متغير CYP2C19*2 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمقاومة عقار كلوبيدوغريل. ^{[ 34 ]} وفي عام 2021، وُجد أن خطر الإصابة بالسكتة الدماغية خلال 90 يومًا أعلى مع عقار كلوبيدوغريل مقارنةً بعقار تيكاغريلور ، الذي لا يتطلب تحويلًا أيضيًا، وذلك بين حاملي طفرة فقدان وظيفة CYP2C19 من عرق الهان الصينيين المصابين بسكتة دماغية إقفارية طفيفة أو نوبة إقفارية عابرة. ^{[ 36 ]}

فيما يلي جدولٌ يضمّ ركائز ومحفزات ومثبطات مختارة لإنزيم CYP2C19. قد توجد استثناءات ضمن الفئة الواحدة عند إدراج فئات من العوامل .

يمكن تصنيف مثبطات CYP2C19 حسب فعاليتها ، مثل:

• يُعتبر التأثير قوياً إذا تسبب في زيادة قيم AUC في البلازما بمقدار 5 أضعاف على الأقل ، أو انخفاض تصفية المواد المتفاعلة بنسبة تزيد عن 80% . ^{[ 37 ]}
• يُعتبر التأثير متوسطاً إذا تسبب في زيادة قيم المساحة تحت المنحنى في البلازما بمقدار الضعف على الأقل، أو انخفاض في تصفية المواد المتفاعلة بنسبة 50-80%. ^{[ 37 ]}
• يُعتبر التأثير ضعيفاً إذا تسبب في زيادة قيم المساحة تحت المنحنى في البلازما بمقدار 1.25 ضعف على الأقل ولكن أقل من ضعفين، أو انخفاض في تصفية الركائز بنسبة 20-50%. ^{[ 37 ]}

• أوكسيداز السيتوكروم P450

• PharmGKB: معلومات جينية مُعَلَّمة لـ CYP2C19
• موقع جينوم CYP2C19 البشري وصفحة تفاصيل جين CYP2C19 في متصفح جينوم UCSC .