مرض كانافان

مرض كانافان ، أو مرض كانافان-فان بوغارت-بيرتراند ، هو مرض وراثي متنحي نادر ومميت ^{[ 1 ]} ، يُسبب تلفًا تدريجيًا للخلايا العصبية وفقدان المادة البيضاء في الدماغ . ^{[ 2 ]} وهو من أكثر أمراض الدماغ التنكسية شيوعًا في مرحلة الرضاعة. ^{[ 3 ]} وينتج عن نقص إنزيم أسبارتواسيلز ، ^{[ 4 ]} وهو أحد مجموعة الأمراض الوراثية المعروفة باسم الحثل المياليني . يتميز هذا المرض بتنكس الميالين في طبقة الفوسفوليبيد التي تعزل محور العصبون ، ويرتبط بجين موجود على الكروموسوم البشري 17 .

تظهر علامات وأعراض الشكل الأكثر شيوعًا (والأخطر) من مرض كانافان عادةً في مرحلة الرضاعة المبكرة ، وتحديدًا بين الأشهر الثلاثة والستة الأولى من العمر. ^{[ 4 ]} ثم يتطور مرض كانافان بسرعة من تلك المرحلة، وتشمل الحالات النموذجية إعاقة ذهنية ، وفقدان المهارات الحركية المكتسبة سابقًا ، وصعوبات في التغذية، واضطراب في توتر العضلات (أي ارتخاء أولي - نقص التوتر العضلي - قد يتطور لاحقًا إلى تشنج )، وضعف في التحكم بالرأس، وتضخم الرأس (كبر حجم الرأس بشكل غير طبيعي). وقد يحدث أيضًا شلل أو عمى أو نوبات صرع . ^{[ 4 ]}

يوجد نوعٌ أقل شيوعًا من مرض كانافان، وهو أقل خطورةً بشكلٍ عام، وتظهر أعراضه في وقتٍ لاحق، وغالبًا ما تكون خفيفةً وغير محددة لدرجة يصعب معها تشخيصها كأعراضٍ لمرض كانافان. ^{[ 5 ]} لا يبدو أن لهذا النوع أي تأثير على متوسط ​​العمر المتوقع، وعادةً ما يقتصر على حالاتٍ طفيفة من تأخر النطق وتطور المهارات الحركية. ^{[ 6 ]}

مرض كانافان مرض وراثي متنحي. عندما يكون كلا الوالدين حاملين للمرض، تبلغ احتمالية إنجاب طفل مصاب 25%. يُنصح بالاستشارة الوراثية وإجراء الفحوصات الجينية للعائلات التي يكون فيها كلا الوالدين حاملين للمرض. ^{[ 7 ]}

ينجم مرض كانافان عن خلل في جين ASPA المسؤول عن إنتاج إنزيم أسبارتوأسيلز . ويؤدي انخفاض نشاط هذا الإنزيم إلى منع التحلل الطبيعي لـ N- أسيتيل أسبارتات ، مما يتسبب في تراكمه أو عدم استقلابه بشكل كامل، وهو ما يعيق نمو غمد الميالين المحيط بالألياف العصبية في الدماغ. وغمد الميالين هو الغطاء الدهني الذي يحيط بالخلايا العصبية ويعمل كعازل ، مما يسمح بنقل السيالات العصبية بكفاءة. ^{[ 8 ]}

يعتمد تشخيص مرض كانافان عند حديثي الولادة/الرضع على إثبات وجود تركيز عالٍ جدًا من حمض N- أسيتيل أسبارتيك (NAA) في البول. أما في حالات مرض كانافان الخفيفة/الشبابية، فقد يكون مستوى NAA مرتفعًا بشكل طفيف فقط؛ ولذلك، يعتمد التشخيص على الاختبارات الجينية الجزيئية لجين ASPA ، وهو الجين المسؤول عن ترميز إنزيم أسبارتوأسيلز. ^{[ 9 ]}

لا يوجد علاج معروف لمرض كانافان، ولا يوجد مسار علاجي قياسي. يقتصر العلاج على تخفيف الأعراض وتقديم الدعم. قد يُساعد العلاج الطبيعي على تحسين المهارات الحركية، وقد تُساعد البرامج التعليمية على تحسين مهارات التواصل. تُعالج النوبات بأدوية مضادة للصرع، ويُستخدم فغر المعدة للمساعدة في الحفاظ على تناول كميات كافية من الطعام والترطيب عند وجود صعوبات في البلع. ^{[ 10 ]} كما يُستخدم سترات الليثيوم كعلاج تجريبي . عندما يُصاب الشخص بمرض كانافان، ترتفع مستويات N- أسيتيل أسبارتات لديه بشكل مزمن. وقد ثبت في نموذج وراثي لمرض كانافان على الفئران أن سترات الليثيوم تُخفض مستويات N- أسيتيل أسبارتات بشكل ملحوظ. عند اختباره على إنسان، تحسنت حالة المريض خلال فترة انقطاع عن العلاج لمدة أسبوعين بعد التوقف عن تناول الليثيوم. ^{[ 11 ]}

كشف التحقيق عن انخفاض مستويات N- أسيتيل أسبارتات في مناطق الدماغ التي تم فحصها، بالإضافة إلى قيم طيفية بالرنين المغناطيسي تُشير إلى نمو طبيعي وتكوين الميالين. تشير هذه الأدلة إلى أن إجراء تجربة سريرية مضبوطة أكبر لليثيوم قد يكون ضروريًا كعلاج داعم للأطفال المصابين بداء كانافان. ^{[ 12 ]}

استخدمت نتائج التجارب السريرية للعلاج الجيني، التي نُشرت عام 2002، جيناً سليماً ليحل محل الجين المعيب الذي يسبب مرض كانافان. ^{[ 13 ]}

في التجارب البشرية، التي نُشرت نتائجها في عام 2012، بدا أن هذه الطريقة تُحسّن حياة المريض دون آثار جانبية طويلة الأمد خلال فترة متابعة استمرت خمس سنوات. ^{[ 14 ]}

يؤدي مرض كانافان عادةً إلى الوفاة أو الإصابة بأمراض تهدد الحياة بحلول سن العاشرة، على الرغم من أن متوسط ​​العمر المتوقع متفاوت، ^{[ 15 ]} ويعتمد بشكل كبير على الظروف الخاصة. ^{[ 16 ]} من ناحية أخرى، يبدو أن الأشكال الأقل حدة من هذا المرض لا تؤثر على متوسط ​​العمر المتوقع. ^{[ 6 ]}

على الرغم من أن مرض كانافان قد يصيب أي مجموعة عرقية، إلا أنه يؤثر في الغالب على الأشخاص من أصول يهودية من أوروبا الشرقية، حيث يكون حوالي واحد من كل 40 (2.5%) من الأفراد من أصول يهودية من أوروبا الشرقية ( الأشكناز ) حاملاً للمرض. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

وُصِفَ مرض كانافان لأول مرة عام 1931 على يد ميرتيل كانافان . ^{[ 19 ]} في ذلك العام، شاركت في كتابة بحثٍ تناول حالة طفلٍ توفي عن عمر 16 شهرًا، وكان دماغه يحتوي على جزءٍ أبيض إسفنجي. كانت كانافان أول من شخّص هذا الاضطراب التنكسي في الجهاز العصبي المركزي، والذي سُمّي لاحقًا بمرض كانافان. ^{[ 20 ]}

أظهرت الأبحاث التي تناولت مكملات الترياسيتين نتائج واعدة في نموذج حيواني (الفئران). ^{[ 24 ]} يدخل الترياسيتين، الذي يمكن تحويله إنزيميًا إلى أسيتات ، إلى الدماغ بسهولة أكبر من الأسيتات سالبة الشحنة. يقوم إنزيم الأسبارتوأسيلز، المعيب في مرض كانافان، بتحويل N- أسيتيل أسبارتات إلى أسبارتات وأسيتات. تمنع الطفرات في جين الأسبارتوأسيلز تحلل N- أسيتيل أسبارتات، مما يقلل من توافر الأسيتات في الدماغ أثناء نموه. يهدف تناول مكملات الأسيتات باستخدام الترياسيتين إلى توفير الأسيتات الناقصة لضمان استمرار نمو الدماغ بشكل طبيعي.

قام فريق من الباحثين بقيادة باولا ليون في جامعة الطب وطب الأسنان في نيوجيرسي ، بتجربة إجراء يتضمن إدخال ستة قسطرات في الدماغ لإيصال محلول يحتوي على ما بين 600 و900 مليار جسيم فيروسي مُهندس . هذا الفيروس، وهو نسخة مُعدلة من الفيروس الغدي المرتبط ، مُصمم ليحل محل إنزيم الأسبارتوأسيلز. ^{[ 13 ]} وقد أظهر الأطفال الذين عولجوا بهذا الإجراء حتى الآن تحسناً ملحوظاً، بما في ذلك نمو الميالين، مع انخفاض مستويات سم N- أسيتيل أسبارتات. ^{[ 25 ]}

يعمل فريق من الباحثين في كلية الطب بجامعة ماساتشوستس على تطوير علاج استبدال الجينات المُحسَّن والقائم على الفيروسات الغدية المرتبطة (rAAV)، والذي من شأنه أن يعبر الحاجز الدموي الدماغي. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

اكتشف الباحثون أول مثبطات شبيهة بالأدوية لإنزيم N- أسيتيل ترانسفيراز. ^{[ 28 ]}

• مشروع المايلين
• مؤسسة ستينيس
• فيرن كوبر

• معلومات عن هذا الاضطراب من المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية
• GeneReviews/NCBI/UW/NIH دخول على مرض كانافان