التسامح المركزي

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

في علم المناعة ، يُعرف التسامح المركزي (أو الانتقاء السلبي ) بأنه عملية التخلص من أي خلايا ليمفاوية تائية أو بائية نامية ذاتية التفاعل ، أي التي تتفاعل مع الجسم نفسه. [ 1 ] ومن خلال التخلص من الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل، يضمن التسامح عدم مهاجمة الجهاز المناعي للببتيدات الذاتية . [ 2 ] يحدث نضج الخلايا الليمفاوية (والتسامح المركزي) في الأعضاء الليمفاوية الأولية مثل نخاع العظم والغدة الزعترية . في الثدييات، تنضج الخلايا البائية في نخاع العظم، بينما تنضج الخلايا التائية في الغدة الزعترية. [ 1 ]

لا يُعدّ التسامح المركزي مثاليًا، لذا يوجد التسامح المحيطي كآلية ثانوية لضمان عدم تفاعل الخلايا التائية والبائية مع نفسها بعد مغادرتها الأعضاء اللمفاوية الأولية. [ 3 ] ويختلف التسامح المحيطي عن التسامح المركزي في أنه يحدث بمجرد خروج الخلايا المناعية النامية من الأعضاء اللمفاوية الأولية (الغدة الزعترية ونخاع العظم)، قبل انتقالها إلى المحيط. [ 1 ]

وظيفة

يُعدّ التسامح المركزي ضروريًا لوظيفة الخلايا المناعية السليمة، إذ يُساعد على ضمان عدم تعرف الخلايا البائية والتائية الناضجة على المستضدات الذاتية باعتبارها ميكروبات غريبة. [ 2 ] وبشكلٍ أدق، يُعدّ التسامح المركزي ضروريًا لأن مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) ومستقبلات الخلايا البائية (BCRs) تُصنع بواسطة الخلايا من خلال إعادة ترتيب جسدي عشوائي. [ 1 ] تُعرف هذه العملية باسم إعادة تركيب V(D)J ، وهي مهمة لأنها تزيد من تنوع المستقبلات، مما يزيد من احتمالية امتلاك الخلايا البائية والتائية لمستقبلات لمستضدات جديدة. [ 1 ] يحدث تنوع الوصلات أثناء إعادة التركيب، ويُسهم في زيادة تنوع مستقبلات الخلايا البائية والتائية. [ 1 ] يُعدّ إنتاج مستقبلات الخلايا التائية والبائية العشوائية طريقةً مهمةً للدفاع ضد الميكروبات نظرًا لارتفاع معدل طفراتها. تلعب هذه العملية أيضاً دوراً مهماً في تعزيز بقاء الأنواع، لأنه سيكون هناك تنوع في ترتيبات المستقبلات داخل النوع الواحد - وهذا يتيح فرصة عالية جداً لوجود فرد واحد على الأقل من أفراد النوع لديه مستقبلات لمستضد جديد. [ 1 ]

على الرغم من أن عملية إعادة التركيب الجسدي ضرورية لنجاح الدفاع المناعي، إلا أنها قد تؤدي إلى تفاعلات مناعية ذاتية. فعلى سبيل المثال، يرتبط نقص إنزيمات RAG1/2 الوظيفية، الضرورية لإعادة التركيب الجسدي، بتطور نقص الخلايا المناعية، حيث تُنتَج أجسام مضادة ضد خلايا دم المريض. [ 4 ] ونظرًا لطبيعة إعادة تركيب المستقبلات العشوائية، ستُنتَج بعض مستقبلات الخلايا البائية (BCRs) ومستقبلات الخلايا التائية (TCRs) التي تتعرف على مستضدات الذات على أنها غريبة. [ 2 ] وهذا يُشكل إشكالية، إذ أن هذه الخلايا البائية والتائية، في حال تنشيطها، ستُطلق استجابة مناعية ضد الذات إذا لم تُقتل أو تُعطَّل بواسطة آليات التحمل المركزي. [ 5 ] لذلك، في غياب التحمل المركزي، قد يهاجم الجهاز المناعي الذات، وهو أمر غير مستدام وقد يؤدي إلى اضطراب مناعي ذاتي. [ 3 ]

الآلية

ينتج عن التسامح المركزي مجموعة من الخلايا اللمفاوية التي لا تستجيب مناعياً للمستضدات الذاتية. تستخدم هذه الخلايا خصوصية مستقبلات الخلايا التائية (TCR) أو مستقبلات الخلايا البائية (BCR) للتعرف على المستضدات الغريبة، وذلك لأداء أدوارها المحددة في الاستجابة المناعية ضد تلك المستضدات. [ 2 ] [ 6 ]

وبهذه الطريقة، تضمن آليات التسامح المركزي عدم إطلاق الخلايا الليمفاوية التي قد تتعرف على المستضدات الذاتية بطريقة قد تعرض المضيف للخطر، في المحيط.

تجدر الإشارة إلى أن الخلايا التائية، على الرغم من آليات التحمل المناعي، تُظهر تفاعلاً ذاتياً إلى حد ما. يجب أن يكون مستقبل الخلايا التائية (TCR) للخلايا التائية التقليدية قادراً على التعرف على أجزاء من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ( MHC من الفئة الأولى في حالة الخلايا التائية CD8+ أو MHC من الفئة الثانية في حالة الخلايا التائية CD4+) لإحداث تفاعل سليم مع الخلية العارضة للمستضد. علاوة على ذلك، فإن مستقبلات الخلايا التائية للخلايا التائية التنظيمية (Treg) تتفاعل بشكل مباشر مع المستضدات الذاتية (على الرغم من أن تفاعلها الذاتي ليس قوياً جداً)، وتستخدم هذا التفاعل الذاتي لتنظيم الاستجابات المناعية عن طريق تثبيط الجهاز المناعي عندما لا يكون نشطاً. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] ومن المهم ذكره أن الخلايا اللمفاوية لا تستطيع تطوير تحمل مناعي إلا تجاه المستضدات الموجودة في نخاع العظم (بالنسبة للخلايا البائية) والغدة الزعترية (بالنسبة للخلايا التائية). [ 9 ]

خلية تائية

تُنتَج الخلايا السلفية للخلايا التائية (وتُسمى أيضًا الخلايا التيموسية ) في نخاع العظم ، ثم تهاجر إلى الغدة الزعترية حيث تُكمل نموها. [ 1 ] [ 10 ] خلال هذا النمو، تُجري الخلايا التيموسية عملية إعادة تركيب V(D)J ، وتُنتج بعض مستنسخات الخلايا التائية النامية مستقبلات الخلايا التائية (TCR) غير وظيفية تمامًا (غير قادرة على الارتباط بمركبات الببتيد-MHC)، بينما تُنتج بعضها الآخر مستقبلات الخلايا التائية ذاتية التفاعل، والتي قد تُحفز بالتالي أمراض المناعة الذاتية. [ 11 ] [ 2 ] ولذلك، تُزال هذه المستنسخات "الإشكالية" من مجموعة الخلايا التائية بواسطة آليات مُحددة.

أولاً، خلال عملية " الانتقاء الإيجابي "، يتم اختبار الخلايا التائية في الغدة الزعترية للتأكد من سلامة عمل مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، وتُزال الخلايا ذات مستقبلات الخلايا التائية غير الوظيفية عن طريق الاستماتة الخلوية . [ 6 ] [ 7 ] سُميت هذه الآلية بهذا الاسم لأنها تنتقي للبقاء فقط الخلايا التائية التي تتفاعل مستقبلات الخلايا التائية الخاصة بها مع معقدات الببتيد-MHC على الخلايا العارضة للمستضد في الغدة الزعترية.

خلال المرحلة المتأخرة من الانتقاء الإيجابي، تحدث عملية أخرى تُسمى " تقييد معقد التوافق النسيجي الرئيسي " (أو تحديد السلالة). في هذه العملية، تتحول الخلايا التائية التي تتعرف مستقبلاتها التائية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC I ) إلى خلايا CD4- CD8+، بينما تتحول الخلايا التائية التي تتعرف مستقبلاتها التائية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC II ) إلى خلايا CD4+ CD8-.

بعد ذلك، تخضع الخلايا التائية المختارة إيجابياً لعملية " انتقاء سلبي " تختبر قدرتها على التفاعل الذاتي. تُزال الخلايا شديدة التفاعل الذاتي (والتي بالتالي تميل إلى مهاجمة خلايا الجسم المضيف) عن طريق الاستماتة الخلوية. أما الخلايا التائية التي لا تزال تتفاعل ذاتياً، ولكن بشكل طفيف فقط، فتتطور إلى خلايا تائية تنظيمية (Treg). بينما تصبح الخلايا التائية غير المتفاعلة ذاتياً خلايا تائية ساذجة ناضجة. تهاجر كل من الخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية الساذجة الناضجة لاحقاً إلى الأعضاء اللمفاوية الثانوية. [ 6 ] [ 7 ] سُميت عملية الانتقاء السلبي بهذا الاسم لأنها تنتقي للبقاء فقط تلك الخلايا التائية التي لا تتفاعل مستقبلاتها التائية (أو تتفاعل بشكل طفيف فقط) مع معقدات الببتيد-MHC على الخلايا العارضة للمستضد في الغدة الزعترية.

هناك مصطلحان آخران مهمان فيما يتعلق بالتسامح المركزي للخلايا التائية، وهما: التسامح المتنحي والتسامح السائد. يشير كلا المصطلحين إلى طريقتين محتملتين لتكوين التسامح تجاه مستضد معين (عادةً ما يكون مستضدًا ذاتيًا). يعني " التسامح المتنحي " أن المستضد يُتسامح معه عن طريق حذف الخلايا التائية التي من شأنها تسهيل الاستجابة المناعية ضده (حذف الخلايا ذاتية التفاعل في عملية الانتقاء السلبي). أما " التسامح السائد " فيعني أن مستنسخات الخلايا التائية المتخصصة بالمستضد تنحرف إلى خلايا تائية تنظيمية (Treg)، وبالتالي تثبط الاستجابة المناعية ضد المستضد (انتقاء الخلايا التائية التنظيمية أثناء عملية الانتقاء السلبي). [ 6 ] [ 7 ] [ 12 ]

خطوات تحمل الخلايا التائية [ 2 ] [ 13 ]

  1. تطور الخلايا السلفية للخلايا التائية [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] تنشأ الخلايا السلفية للخلايا التائية من نخاع العظم . لا تحمل مجموعة الخلايا السلفية المكونة للدم المبكرة علامات الخلايا المتمايزة (لذلك تُسمى Lin- "سلبية السلالة")، ولكنها تُعبر عن جزيئات مثل SCA1 (مستضد الخلايا الجذعية) وKIT (مستقبل عامل الخلايا الجذعية SCF). بناءً على هذه العلامات، تُسمى هذه الخلايا LSKs (سلالة-SCA1-KIT). يمكن تقسيم هذه المجموعة، بناءً على التعبير عن علامات مثل CD150 وكينيز التيروزين 3 المرتبط بـ FMS (FLT3)، إلى خلايا جذعية مكونة للدم CD150+ FLT3- وخلايا سلفية متعددة القدرات CD150- FLT3low. تُعدّ الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs ) خلايا جذعية دموية حقيقية، لقدرتها على التجدد الذاتي (إنتاج خلايا جذعية مكونة للدم جديدة) وقدرتها على التمايز إلى جميع أنواع خلايا الدم. أما السلالات المباشرة للخلايا الجذعية المكونة للدم فهي الخلايا السلفية متعددة القدرات (MPPs) الأكثر نضجًا، والتي تتكاثر بكثرة، وتستطيع التمايز إلى جميع أنواع خلايا الدم، ولكنها غير قادرة على التجدد الذاتي (أي لا تستطيع إنتاج خلايا سلفية متعددة القدرات جديدة بشكل مستمر، ولذلك فإن الخلايا الجذعية المكونة للدم ضرورية لإنتاج خلايا سلفية متعددة القدرات جديدة). بعض هذه الخلايا السلفية متعددة القدرات تزيد من التعبير عن جين FLT3 (لتصبح CD150- FLT3high) وتبدأ في زيادة التعبير عن جينات خاصة بالسلالة اللمفاوية (مثل Rag1) (لكنها تبقى Lin-). تتكون هذه الخلايا السلفية (التي لا تزال تنتمي إلى خلايا LSK) من مجموعتين متشابهتين تُسميان الخلايا السلفية متعددة القدرات المُهيأة للسلالة اللمفاوية (LMPPs) والخلايا السلفية اللمفاوية المبكرة (ELPs). تُنتج الخلايا السلفية اللمفاوية الأولية/الخلايا السلفية اللمفاوية المبكرة (LMPPs/ELPs) لاحقًا الخلايا السلفية اللمفاوية المشتركة (CLPs). لا تنتمي هذه الخلايا (FLT3high LIN-KITlow) إلى مجموعة الخلايا السلفية اللمفاوية (LSK)، وهي أكثر نضجًا وأكثر ميلًا إلى التمايز إلى السلالة اللمفاوية، مما يعني أنها في الظروف الطبيعية ستُنتج في النهاية خلايا تائية أو بائية أو خلايا لمفاوية أخرى ( خلايا قاتلة طبيعية ). ولكن نظرًا لأنها مجرد خلايا سلفية، فإن مصيرها الخلوي ليس محددًا مسبقًا بشكل قاطع، ولا تزال لديها القدرة على التمايز إلى سلالات أخرى.
  2. الهجرة إلى الغدة الزعترية [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ] تتمتع الخلايا السلفية من نخاع العظم، حتى الخلايا الجذعية المكونة للدم، بالقدرة على الخروج عشوائيًا من نخاع العظم إلى مجرى الدم، وبالتالي يمكن رصدها بسهولة هناك. لذلك، بعد تكوّنها، تخرج الخلايا السلفية للخلايا التائية من نخاع العظم وتنتقل عشوائيًا عبر الدم في جميع أنحاء الجسم. عند وصولها إلى الأوردة ما بعد الشعيرات الدموية في منطقة اتصال القشرة والنخاع الزعترية، تبدأ بالتباطؤ والتدحرج على البطانة الداخلية للأوعية الدموية، لأن جميع الخلايا السلفية، بما في ذلك خلايا LSK، تُظهر على سطحها بروتينًا سكريًا يُسمى PSGL1، وهو ربيطة لبروتين P-selectin الموجود على بطانة الأوعية الدموية الزعترية. ولكن من بين جميع الخلايا السلفية للخلايا التائية المذكورة آنفًا، تُظهر خلايا LMPPs/ELPs وCLPs فقط مستقبلات الكيموكين CCR7 وCCR9 التي تُمكّنها من دخول الغدة الزعترية. تُعبّر بطانة الغدة الزعترية عن الكيموكينات CCL19 وCCL21، وهما ربيطتان لمستقبل CCR7، بالإضافة إلى CCL25، وهو ربيطة لمستقبل CCR9. ولا يزال الجزء الأخير من دخول الخلايا إلى الغدة الزعترية غير مفهوم تمامًا. ويُقترح نموذجٌ مفاده أن استشعار الخلايا السلفية للكيموكينات عبر المستقبلات يُنشّط الإنتغرينات (يُقترح أن تكون VLA-4 وLFA-1)، والتي تتفاعل مع الربيطات الموجودة على البطانة. يُوقف هذا التفاعل حركة الخلايا، ويؤدي إلى توقفها، ثم إلى هجرتها عبر الغشاء على طول تدرج تركيز الكيموكينات داخل الغدة الزعترية. وبالتالي، ستتحرك جميع الخلايا السلفية على بطانة الغدة الزعترية، ولكن فقط الخلايا السلفية السلفية الكبيرة اللمفاوية/الخلايا السلفية السلفية الظهارية (LMPPs/ELPs) والخلايا السلفية السلفية الشائعة (CLPs) ستدخل الغدة الزعترية، لأنها وحدها تمتلك المستقبلات المناسبة لذلك. وتتشابه هذه الآلية إلى حد كبير مع آلية الهجرة عبر الغشاء التي تستخدمها الكريات البيضاء لدخول العقد اللمفاوية أو الأنسجة الملتهبة.
  3. التطور المبكر للغدة الزعترية [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] منذ لحظة دخول الخلايا السلفية اللمفاوية الأولية/الخلايا السلفية المبكرة للغدة الزعترية والخلايا السلفية اللمفاوية الشائعة إلى الغدة الزعترية عند منطقة اتصال القشرة بالنخاع، تُعرف هذه الخلايا بالخلايا السلفية المستقرة للغدة الزعترية. تتكاثر هذه الخلايا بكثرة وتبدأ بالهجرة إلى المنطقة تحت المحفظة في الغدة الزعترية. لا تزال الإشارات التي تحفز هذه الهجرة غير واضحة. أحد الاحتمالات هو أنها تهاجر على طول تدرجات الكيموكينات، باستخدام مستقبلات CXCR4 وCCR7 وCCR9، ولكن قد تكون الهجرة مدفوعة أيضًا بتفاعلات الإنتغرينات والخلايا الأخرى والمادة الخلوية خارج الخلية فقط، دون تدخل مباشر من الكيموكينات. [ 14 ] أثناء هجرتها نحو المنطقة تحت المحفظة، تستمر الخلايا السلفية المستقرة للغدة الزعترية في تمايزها، والذي يتأثر بشكل رئيسي بالبيئة الدقيقة للغدة الزعترية. من بين الإشارات العديدة التي تتلقاها الخلايا السلفية للزعتر (TSPs) وغيرها من الخلايا السلفية اللاحقة من البيئة المحيطة، تُعد إشارات Notch ذات أهمية خاصة في توجيه مسار تمايزها. تُعبر الخلايا السلفية عن مستقبل Notch1 الذي يتم تنشيطه بواسطة الروابط الموجودة في نسيج الغدة الزعترية. يؤدي التنشيط اللاحق لمسار Notch إلى فقدان تدريجي لقدرة الخلايا السلفية على توليد سلالات خلوية أخرى، لتصبح في النهاية قادرة فقط على إنتاج الخلايا التائية، ولكن هذا يحدث في المراحل المتأخرة من التمايز. في مرحلة الخلايا السلفية للزعتر، لا تزال الخلايا السلفية تحتفظ بقدرتها على إنتاج كل من الخلايا اللمفاوية والخلايا النخاعية. ونظرًا لقدرتها على توليد سلالات خلوية أخرى (بشكل رئيسي في المختبر)، يُثار جدل حول إمكانية مساهمتها، فسيولوجيًا، جزئيًا على الأقل، في توليد أنواع أخرى من الخلايا الموجودة في الغدة الزعترية، وخاصة الخلايا التغصنية البلازمية (pDCs). ولكن لم يتم إثبات ذلك بشكل قاطع حتى الآن. [ 19 ]
  4. مراحل DN إلى DP [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] في الخطوة التالية، تُنتج الخلايا السلفية التيموسية (TSPs) الخلايا السلفية التيموسية المبكرة (ETPs)، والتي تُسمى أيضًا بالخلايا السالبة المزدوجة 1 (DN1). يشير مصطلح "السالبة المزدوجة" إلى أن هذه الخلايا السلفية في هذه المرحلة لا تُظهر مستقبلات CD4 أو CD8 المساعدة (وأحيانًا تُسمى "السالبة الثلاثية" لأنها لا تُظهر أيضًا معقد CD3). يمكن تمييز مراحل DN من خلال التعبير عن الواسمات السطحية CD44 وCD25، حيث تكون خلايا DN1 إيجابية لـ CD44 وسلبية لـ CD25. على غرار الخلايا السلفية التيموسية، لا تزال خلايا DN1 قادرة على توليد أنواع أخرى من الخلايا إلى جانب الخلايا التائية، مثل الخلايا البائية، والخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا المتغصنة، والبلعميات (من السلالة اللمفاوية والنخاعية). [ 18 ] ولكن، بفضل إشارات Notch، تبدأ هذه الخلايا بالالتزام بسلالة الخلايا التائية من خلال التعبير عن عوامل النسخ (TFs) مثل GATA3 وTCF1. بعد ذلك، تتمايز خلايا DN1 إلى خلايا DN2، وهي خلايا CD44+ وCD25+. يمكن تقسيم مرحلة DN2 إلى مرحلتين فرعيتين: DN2a وDN2b. يُطلق على الانتقال من المرحلة الفرعية DN2a المبكرة إلى المرحلة DN2b المتأخرة اسم الالتزام، لأنه في هذه اللحظة تفقد الخلايا السلفية التائية قدرتها تمامًا على توليد سلالات خلوية أخرى، ومنذ تلك اللحظة لا يمكنها (حتى في المختبر) سوى التمايز إلى خلايا تائية. بعد الالتزام، في المرحلة الفرعية DN2b، تبدأ الخلايا السلفية أيضًا في إنتاج مركب CD3 (مكون الإشارة لمركب مستقبلات الخلايا التائية TCR). بعد ذلك، تواصل الخلايا السلفية تمايزها إلى المرحلة DN3 حيث تكون خلايا CD44- وCD25+. في هذه المرحلة، تصل الخلايا أخيرًا إلى المنطقة تحت المحفظة في الغدة الزعترية، وتتكاثر بشكل أكبر، والأهم من ذلك، تبدأ في التعبير عن Rag1 وRag2 (إنزيمات إعادة التركيب المسؤولة عن إعادة تركيب V(D)J لمستقبلات الخلايا التائية أو البائية). لذلك، في المرحلة DN3 تبدأ طلائع الخلايا التائية في بناء مستقبلاتها الخاصة (TCRs). [ 18 ] [ 19 ]في هذه المرحلة أيضًا، تُقرر الخلايا السلفية ما إذا كانت ستصبح خلايا تائية من نوع ألفا بيتا أو غاما دلتا. يوجد نموذجان محتملان لكيفية اتخاذ هذا القرار. النموذج الأول هو أن مصير الخلية يُحدد ببساطة أثناء تطور الخلية السلفية من خلال التزامها، على غرار تطور سلالات الخلايا الأخرى. لذا، تلتزم بعض الخلايا السلفية للخلايا التائية لتصبح خلايا تائية غاما دلتا، وبالتالي تُعيد تركيب مستقبلات الخلايا التائية غاما دلتا في هذه المرحلة، بينما تلتزم خلايا أخرى لتصبح خلايا تائية ألفا بيتا، وتُعيد تركيب مستقبلات الخلايا التائية ألفا بيتا بالمثل. أما النموذج الآخر، والأكثر قبولًا عمومًا، فهو أن الالتزام يُحدد أثناء إعادة ترتيب وتكوين مستقبلات الخلايا التائية. بما أن إعادة تركيب V(D)J عملية تدريجية، فإن الخلايا السلفية تُعيد أولًا تركيب جيناتها لإنتاج مستقبلات الخلايا التائية غاما دلتا. في هذه اللحظة، تُحدد قوة الإشارة الناتجة عن مستقبلات الخلايا التائية المُتشكلة حديثًا مصير الخلية. إذا تشكل مستقبل الخلايا التائية γδTCR بشكل صحيح وتلقى إشارة قوية من خلال تفاعله مع الروابط الموجودة في الغدة الزعترية، فإن الخلية السلفية تستمر في تطورها إلى خلية تائية γδ عبر عمليات انتقاء محددة. أما إذا تلقت الخلية السلفية إشارة ضعيفة فقط، فإن تكوين مستقبل الخلايا التائية γδTCR يتوقف، وتبدأ عملية إعادة التركيب نحو مستقبل الخلايا التائية αβTCR. [ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] تقوم هذه الخلايا السلفية أولاً بإعادة تركيب سلسلة TCRβ ودمجها مع سلسلة TCRα الثابتة (السلسلة البديلة)، والتي كانت قد شكلت في المراحل السابقة معقد CD3 لتكوين ما يُسمى بمستقبل الخلايا التائية الأولي (pre-TCR). مع هذا المستقبل الأولي، تدخل هذه الخلايا في عملية تُسمى الانتقاء β . هذه خطوة تحكم، حيث تحتاج الخلية السلفية إلى تلقي إشارة إيجابية من مستقبل الخلايا التائية الأولي (pre-TCR) للبقاء على قيد الحياة. كما تحتاج هذه الخلايا إلى إشارة من CXCR4 (الرابط هو CXCL12)، والتي لا تُستخدم هنا لتوجيه الهجرة، بل كإشارة للبقاء إلى جانب إشارات Notch. لذا، تتحكم خطوة اختيار β في تكوين سلسلة TCRβ بشكل صحيح ووظيفتها. ويمكن فهمها أيضًا على أنها اختيار إيجابي خاص بسلسلة TCRβ فقط (سلسلة TCRα لم تتشكل بعد)، ولكن التحكم في التفاعل الذاتي غير مُدرج في هذه الخطوة ويأتي لاحقًا، خاصةً في الجزء النخاعي. تُزال الخلايا التي لا تُنتج مستقبلات γδTCR أو pre-TCR وظيفية، أو التي لا تجتاز بنجاح عملية اختيار β، عن طريق الاستماتة الخلوية. [ 18 ] [ 20 ] تستمر الخلايا التي تجتاز بنجاح عملية الانتقاء β في تطورها إلى المرحلة DN4، وتتوقف عن التعبير عن CD25 لتصبح CD44- CD25-، وتبدأ بالهجرة داخل قشرة الغدة الزعترية. ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح تمامًا ما الذي يحفز هذه الهجرة. يُحتمل أن مستقبلات CXCR4 وCXCR9 الموجودة على خلايا DN4 هي التي تحفز الهجرة على طول تدرجات الكيموكينات CXCL12 وCCL25، على الرغم من أن نماذج أخرى للهجرة إلى القشرة قد وُضعت أساسًا بناءً على ديناميكيات حركة الخلايا نتيجة لتكاثرها الواسع أو تيارات السوائل في الغدة الزعترية دون تدخل مباشر للهجرة المدفوعة بالكيموكينات. بعد ذلك، تبدأ خلايا DN4 بالتعبير عن المستقبلات المساعدة CD8 وCD4، لتصبح خلايا CD8+ CD4+ DP (DP تعني إيجابية مزدوجة لأنها تُعبر عن كلا المستقبلين المساعدين). بمجرد وصول الخلايا المزدوجة الإيجابية إلى قشرة الغدة الزعترية، تُنهي عملية إعادة ترتيب سلسلة مستقبلات الخلايا التائية ألفا، مما ينتج عنه تكوين معقد ألفا-بيتا الكامل لمستقبلات الخلايا التائية، والذي يُشير إلى جاهزية الخلايا لدخول عملية الانتقاء الإيجابي التي تحدث في قشرة الغدة الزعترية. [ 14 ] [ 18 ]
  5. أثناء عملية الانتقاء الإيجابي ، تُفحص الخلايا التائية للتأكد من قدرتها على الارتباط بمركبات الببتيد-MHC بقوة. إذا لم تتمكن الخلية التائية من الارتباط بمركب MHC من الفئة الأولى أو الثانية ، فإنها لا تتلقى إشارات البقاء، وبالتالي تموت عن طريق الاستماتة الخلوية. يتم اختيار مستقبلات الخلايا التائية ذات الألفة الكافية لمركبات الببتيد-MHC للبقاء.
    • اعتمادًا على ما إذا كانت الخلية التائية ترتبط بـ MHC I أو II، فإنها ستصبح خلية تائية CD8+ أو CD4+ ، على التوالي.
    • يحدث الانتقاء الإيجابي في قشرة الغدة الزعترية بمساعدة الخلايا الظهارية الزعترية التي تحتوي على جزيئات MHC I و MHC II السطحية.
  6. أثناء عملية الانتقاء السلبي ، يتم اختبار الخلايا التائية لمعرفة مدى تقاربها مع الذات. إذا ارتبطت بببتيد ذاتي، فإنها تتلقى إشارة للموت المبرمج (عملية الحذف النسيلي).
    • تقوم الخلايا الظهارية في الغدة الزعترية بعرض مستضدات ذاتية على الخلايا التائية لاختبار مدى تقاربها مع الذات.
    • يلعب المنظمان النسخيان AIRE و Fezf2 أدوارًا مهمة في التعبير عن مستضدات الأنسجة الذاتية على الخلايا الظهارية الزعترية في الغدة الزعترية.
    • يحدث الانتقاء السلبي في منطقة اتصال القشرة والنخاع وفي نخاع الغدة الزعترية.
  7. الخلايا التائية التي لا ترتبط بالذات، ولكنها تتعرف على معقدات المستضد/MHC، والتي تكون إما CD4+ أو CD8+، تهاجر إلى الأعضاء اللمفاوية الثانوية كخلايا تائية ساذجة ناضجة.

الخلايا التائية التنظيمية هي نوع آخر من الخلايا التائية التي تنضج في الغدة الزعترية. ويحدث انتقاء الخلايا التائية التنظيمية في لب الغدة الزعترية، ويترافق ذلك مع نسخ جين FOXP3 . وتُعد الخلايا التائية التنظيمية مهمة في تنظيم المناعة الذاتية عن طريق كبح الجهاز المناعي عندما لا يكون نشطًا. [ 8 ]

يوضح هذا الشكل عملية الانتقاء الإيجابي وتقييد معقد التوافق النسيجي الرئيسي للخلايا التائية.
يوضح هذا الشكل عملية الاختيار السلبي للخلايا التائية.
شرح أشكال اختيار الخلايا التائية.

الخلية البائية

يوضح هذا الشكل عملية اختيار الخلايا البائية في نخاع العظم.

تخضع الخلايا البائية غير الناضجة في نخاع العظم لعملية انتقاء سلبي عندما ترتبط بالببتيدات الذاتية. [ 2 ]

تتعرف مستقبلات الخلايا البائية التي تعمل بشكل صحيح على المستضدات غير الذاتية، أو البروتينات الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض ( PAMPs ). [ 1 ]

النتائج الرئيسية للتفاعل الذاتي لمستقبلات الخلايا البائية [ 1 ] [ 2 ]

  1. موت الخلايا المبرمج (الحذف النسيلي)
  2. تعديل المستقبلات : تُغير الخلية البائية ذاتية التفاعل خصوصيتها عن طريق إعادة ترتيب الجينات، وتُطور مستقبلًا جديدًا للخلايا البائية (BCR) لا يستجيب للذات. تُتيح هذه العملية للخلية البائية فرصة تعديل مستقبلها قبل أن تُرسل إشارة الموت المبرمج أو تُصبح غير مستجيبة.
  3. تحفيز حالة انعدام الطاقة (حالة عدم التفاعل)

الأمراض الوراثية

يمكن أن تؤدي العيوب الجينية في التحمل المركزي إلى أمراض المناعة الذاتية.

تاريخ

استُخدم مصطلح "التسامح" لأول مرة في هذا السياق من قِبل راي أوين عام 1945، عندما لاحظ أن الأبقار التوأم غير المتطابقة لم تُنتج أجسامًا مضادة عند حقن أحد التوأمين بدم الآخر. [ 24 ] وقد أكدت تجارب لاحقة أجراها هاسيك وبيلينغهام نتائجه. [ 24 ] وتم تفسير هذه النتائج بفرضية بيرنت للاختيار النسيلي . [ 25 ] وقد فاز بيرنت وميداوار بجائزة نوبل عام 1960 لإسهاماتهما في شرح آلية عمل التسامح المناعي. [ 25 ] [ 26 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 أوين جيه إيه، بونت جيه، سترانفورد إس إيه، جونز بي بي، كوبي جيه (2013). علم المناعة كوبي (الطبعة السابعة  ). نيويورك: دبليو إتش فريمان. رقم ISBN 978-1-4292-1919-8. OCLC 820117219 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 روماغناني س (2006). "التسامح المناعي والمناعة الذاتية". الطب الباطني وطب الطوارئ . 1 (3): 187-196 . doi : 10.1007 / bf02934736 . PMID 17120464. S2CID 27585046 .  
  3. 1 2 جينواي الابن، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبورت، م.، شلومشيك، م. ج. (2001). علم المناعة 5: الجهاز المناعي في الصحة والمرض ( الطبعة الخامسة). نيويورك: جارلاند. ISBN  978-0-8153-3642-6. OCLC 45708106 . 
  4. ↑ تشين ك، وو و، ماثيو د، تشانغ ي، براون س ك، روزن ل ب، وآخرون . (مارس 2014). "المناعة الذاتية الناتجة عن نقص RAG ومعدل الإصابة المُقدَّر في طفرات RAG1/2" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 133 (3): 880-2.e10. doi : 10.1016/j.jaci.2013.11.038 . PMC 4107635. PMID 24472623 .   
  5. ↑ جينواي الابن، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبرت، م.، شلومشيك، م. ج. (2001). "الفصل 13 - تحمل الذات وفقدانه" . علم المناعة 5: الجهاز المناعي في الصحة والمرض (الطبعة الخامسة ). نيويورك، نيويورك: جارلاند ساينس. الصفحات 533-546 . ISBN   978-0-443-07098-3.
  6. 1 2 3 4 5 كلاين إل، روبي إي إيه، هسيه سي إس (يناير 2019). " تحمل الخلايا التائية CD4 + المركزية: الحذف مقابل تمايز الخلايا التائية التنظيمية" (ملف PDF) . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 19 (1): 7-18 . doi : 10.1038/s41577-018-0083-6 . PMID 30420705 . 
  7. 1 2 3 4 ليو واي جيه (مايو 2006). "نظرية موحدة للتسامح المركزي في الغدة الزعترية". اتجاهات في علم المناعة . 27 (5): 215-221 . doi : 10.1016/j.it.2006.03.004 . PMID 16580260 . 
  8. 1 2 بيتيلي إي، كارير واي، غاو دبليو، كورن تي، ستروم تي بي، أوكا إم، وآخرون . (مايو 2006) . "مسارات التطور المتبادلة لتوليد الخلايا التائية المساعدة 17 الممرضة والخلايا التائية التنظيمية". نيتشر . 441 (7090): 235-238 . Bibcode : 2006Natur.441..235B . doi : 10.1038/nature04753 . PMID 16648838. S2CID 4391497 .   
  9. ↑ مالهوترا د، لينهان جيه إل، ديليبان تي، لي واي جيه، بورثا دبليو إي، لو جيه في، وآخرون . (فبراير 2016). "يتم إرساء التسامح في الخلايا التائية CD4(+) متعددة النسائل بآليات متميزة، وفقًا لأنماط التعبير عن الببتيدات الذاتية" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 17 (2): 187-195 . doi : 10.1038/ni.3327 . PMC 4718891. PMID 26726812 .   
  10. ↑ كوسواي إي جيه، أوهيغاشي آي، شوبل كيه، بارنيل إس إم، جينكينسون دبليو إي، لوثر إس، وآخرون . (يوليو 2018). "يتطلب تكوين مجموعة الخلايا المتغصنة داخل الغدة الزعترية استقطاب الخلايا السلفية CCR7+ إلى الغدة الزعترية بوساطة CCL21 " . مجلة علم المناعة . 201 (2): 516-523 . doi : 10.4049/jimmunol.1800348 . PMC 6036229. PMID 29784760 .   
  11. ↑ بالمر إي (مايو 2003). "الانتقاء السلبي - تطهير الخلايا التائية من الخلايا غير الفعالة". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 3 (5): 383-391 . doi : 10.1038/nri1085 . PMID 12766760 . 
  12. ↑ كيم جيه إم، راسموسن جيه بي، رودينسكي إيه واي (فبراير 2007). "الخلايا التائية التنظيمية تمنع أمراض المناعة الذاتية الكارثية طوال حياة الفئران". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 8 (2): 191-197 . doi : 10.1038/ni1428 . PMID 17136045 . 
  13. ↑ سبرنت ج، كيشيموتو هـ (مايو 2001). "الغدة الزعترية والتسامح المركزي" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن . السلسلة ب ، العلوم البيولوجية. 356 (1409): 609-616 . doi : 10.1098/rstb.2001.0846 . PMC 1088448. PMID 11375064 .  
  14. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ لوف، بول إي؛ بهاندولا، أفيناش (٢٠١١). "تكامل الإشارات والتداخل أثناء هجرة الخلايا التائية وخروجها من الغدة الزعترية" . مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . ١١ (٧): ٤٦٩-٤٧٧ . doi : 10.1038/nri2989 . ISSN 1474-1733 . PMC 3710714. PMID 21701522 .   
  15. ↑ زلوتوف، دانيال أ.؛ شوارتز، بنيامين أ.؛ بهاندولا، أفيناش (2008). "الطريق الطويل إلى الغدة الزعترية: توليد وتعبئة وانتشار الخلايا السلفية للخلايا التائية في الفئران والبشر" . ندوات في علم المناعة المرضية . 30 (4): 371-382 . doi : 10.1007/s00281-008-0133-4 . ISSN 1863-2297 . PMID 18925398 .  
  16. 1 2 زلوتوف، دانيال أ.؛ سامباندام، أريفازاغان؛ لوغان، ثيودور د.؛ بيل، ج. جيريميا؛ شوارتز، بنجامين أ.؛ بهاندولا، أفيناش (11 مارس 2010). "يستقطب كل من CCR7 وCCR9 معًا الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى الغدة الزعترية لدى البالغين" . مجلة الدم . 115 (10): 1897-1905 . doi : 10.1182/blood-2009-08-237784 . ISSN 0006-4971 . PMC 2837318. PMID 19965655 .   
  17. 1 2 3 زلوتوف، دانيال أ.؛ بهاندولا، أفيناش (2011). "هجرة الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى الغدة الزعترية لدى البالغين" . حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1217 (1): 122-138 . Bibcode : 2011NYASA1217..122Z . doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05881.x . ISSN 0077-8923 . PMC 3076003. PMID 21251013 .   
  18. 1 2 3 4 5 6 7 شاه، ديفيا ك.؛ زونيغا-فلوكر، خوان كارلوس (1 مايو 2014). "نظرة عامة على تعقيدات تطور الخلايا التائية داخل الغدة الزعترية" . مجلة علم المناعة . 192 (9): 4017-4023 . doi : 10.4049/jimmunol.1302259 . ISSN 0022-1767 . PMID 24748636 .  
  19. 1 2 3 4 روثنبرغ، إيلين ف. (2021). "رؤى الخلية المفردة حول التكوين الدموي لسلائف الخلايا اللمفاوية التائية في الفئران والبشر" . علم الدم التجريبي . 95 : 1-12 . doi : 10.1016/j.exphem.2020.12.005 . PMC 8018899. PMID 33454362 .  
  20. 1 2 باركر، مورغان إي؛ سيوفاني، ماريا (2020). "تنظيم تنوع الخلايا التائية γδ الفعالة في الغدة الزعترية" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 11 42. doi : 10.3389/fimmu.2020.00042 . ISSN 1664-3224 . PMC 6992645. PMID 32038664 .   
  21. ↑ سيوفاني، ماريا؛ زونيغا-فلوكر، خوان كارلوس (2010). "تحديد تطور الخلايا التائية γδ مقابل αß". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 10 (9): 657-663 . doi : 10.1038/nri2820 . ISSN 1474-1741 . PMID 20725107 .  
  22. ↑ أندرسون إم إس، فينانزي إي إس، كلاين إل، تشين زد، بيرزينز إس بي، تورلي إس جيه، وآخرون . (نوفمبر 2002). "إسقاط ظل ذاتي مناعي داخل الغدة الزعترية بواسطة بروتين آير". مجلة ساينس . 298 (5597): 1395-1401 . رمز Bibcode : 2002Sci...298.1395A . doi : 10.1126/science.1075958 . PMID 12376594. S2CID 13989491 .   
  23. ↑ ليستون أ، ليساج س، ويلسون ج، بيلتونين ل، جودناو سي سي (أبريل 2003). "ينظم بروتين آير الانتقاء السلبي للخلايا التائية الخاصة بالأعضاء". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 4 (4): 350-354 . doi : 10.1038/ni906 . PMID 12612579. S2CID 4561402 .  
  24. 1 2 شوارتز ، ر. هـ. (أبريل 2012). "نظرة تاريخية عامة على التسامح المناعي" . وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 4 (4) a006908. doi : 10.1101/cshperspect.a006908 . PMC 3312674. PMID 22395097 .  
  25. 1 2 ليستون أ (يناير 2011). "التسامح المناعي بعد 50 عامًا من جائزة برنيت نوبل" . علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 89 (1): 14-15 . doi : 10.1038/icb.2010.138 . PMID 21209621 . 
  26. ↑ سيلفرشتاين، أ.م. (مارس 2016). " الحالة الغريبة لجائزة نوبل لعام 1960 الممنوحة لبورنيت وميداوار" . علم المناعة . 147 (3): 269-274 . doi : 10.1111/imm.12558 . PMC 4754613. PMID 26790994 .