إعادة تركيب V(D)J

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إعادة التركيب V(D)J (إعادة ترتيب الوصل المتغير-المتنوع-المرتبط) هي آلية إعادة التركيب الجسدي التي تحدث فقط في الخلايا اللمفاوية النامية خلال المراحل المبكرة من نضج الخلايا التائية والبائية. ينتج عنها مجموعة متنوعة للغاية من الأجسام المضادة/الغلوبولينات المناعية ومستقبلات الخلايا التائية (TCRs) الموجودة في الخلايا البائية والتائية على التوالي. تُعد هذه العملية سمة مميزة للجهاز المناعي التكيفي .

تحدث عملية إعادة التركيب V(D)J في الثدييات في الأعضاء اللمفاوية الأولية ( نخاع العظم للخلايا البائية والغدة الزعترية للخلايا التائية)، وتعيد ترتيب أجزاء الجينات المتغيرة (V) والوصلية (J)، وفي بعض الحالات، المتنوعة (D)، بشكل عشوائي تقريبًا. تؤدي هذه العملية في النهاية إلى ظهور تسلسلات جديدة من الأحماض الأمينية في مناطق ارتباط المستضدات في الغلوبولينات المناعية ومستقبلات الخلايا التائية ، مما يسمح بالتعرف على المستضدات من جميع مسببات الأمراض تقريبًا، بما في ذلك البكتيريا والفيروسات والطفيليات والديدان ، بالإضافة إلى "الخلايا الذاتية المتغيرة" كما هو الحال في السرطان . قد يكون هذا التعرف تحسسيًا ( مثلًا لحبوب اللقاح أو غيرها من مسببات الحساسية )، أو قد يتوافق مع أنسجة المضيف ويؤدي إلى أمراض المناعة الذاتية .

في عام 1987، مُنح سوسومو تونيغاوا جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء "لاكتشافه المبدأ الجيني لتوليد تنوع الأجسام المضادة". [ 1 ]

خلفية

تتكون جزيئات الأجسام المضادة البشرية (بما في ذلك مستقبلات الخلايا البائية ) من سلاسل ثقيلة وخفيفة، تحتوي كل منها على مناطق ثابتة (C) ومتغيرة (V)، مشفرة وراثيًا في ثلاثة مواقع :

  • الموضع الثقيل للغلوبولين المناعي ( IGH@ ) على الكروموسوم 14، والذي يحتوي على أجزاء الجينات الخاصة بالسلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي .
  • موقع الغلوبولين المناعي كابا (κ) ( IGK@ ) على الكروموسوم 2، والذي يحتوي على أجزاء الجينات لنوع واحد (κ) من السلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي .
  • موقع الغلوبولين المناعي لامدا (λ) ( IGL@ ) على الكروموسوم 22، والذي يحتوي على أجزاء الجينات لنوع آخر (λ) من السلسلة الخفيفة للغلوبولين المناعي.

يحتوي كل جين من جينات السلسلة الثقيلة أو الخفيفة على نسخ متعددة من ثلاثة أنواع مختلفة من القطع الجينية للمناطق المتغيرة لبروتينات الأجسام المضادة. على سبيل المثال، تحتوي منطقة السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي البشري على قطعتين جينيتين ثابتتين (Cμ وCδ) و44 قطعة جينية متغيرة (V)، بالإضافة إلى 27 قطعة جينية للتنوع (D) و6 قطع جينية للربط (J). [ 2 ] أما جينات السلسلة الخفيفة، فتمتلك إما قطعة جينية ثابتة واحدة (Cκ) أو أربع قطع (Cλ) مع العديد من القطع الجينية V وJ، ولكنها لا تحتوي على قطع جينية D. [ 3 ] يؤدي إعادة ترتيب الحمض النووي إلى وجود نسخة واحدة من كل نوع من القطع الجينية في أي خلية ليمفاوية، مما يُنتج ذخيرة هائلة من الأجسام المضادة؛ إذ يُمكن الحصول على ما يقارب 3 × 10^ 11 تركيبة ، على الرغم من إزالة بعضها بسبب التفاعل الذاتي.

تتكون معظم مستقبلات الخلايا التائية من سلسلة ألفا متغيرة وسلسلة بيتا. وتتشابه جينات مستقبلات الخلايا التائية مع جينات الغلوبولين المناعي في احتوائها على أجزاء جينية متعددة من V وD وJ في سلاسل بيتا (وأجزاء جينية من V وJ في سلاسل ألفا)، والتي يُعاد ترتيبها أثناء نمو الخلية اللمفاوية لتزويدها بمستقبل مستضد فريد. وبهذا المعنى، يُعد مستقبل الخلية التائية مكافئًا بنيويًا لجزء ارتباط المستضد في الجسم المضاد، وكلاهما ينتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة.

تُمنع الاستجابة المناعية الذاتية عن طريق التخلص من الخلايا التي تتفاعل مع نفسها. بالنسبة للخلايا التائية، يحدث هذا في الغدة الزعترية عن طريق اختبار الخلية ضد مجموعة من المستضدات الذاتية التي يُعبر عنها من خلال وظيفة منظم المناعة الذاتية (AIRE). يحتوي موضع السلسلة الخفيفة لامدا للغلوبولين المناعي على جينات ترميز البروتين التي قد تُفقد عند إعادة ترتيبها. يعتمد هذا على آلية فيزيولوجية ولا يُعدّ سببًا مرضيًا لسرطانات الدم أو الأورام اللمفاوية. تستمر الخلية في البقاء إذا أنتجت منتجًا ناجحًا لا يتفاعل مع نفسه، وإلا فإنها تُزال عن طريق الاستماتة الخلوية المبرمجة (الموت المبرمج) .

الغلوبولينات المناعية

نظرة عامة مبسطة على إعادة تركيب V(D)J للسلاسل الثقيلة للغلوبولين المناعي

سلسلة ثقيلة

في الخلية البائية النامية ، تحدث أول عملية إعادة تركيب بين قطعة جينية D وقطعة جينية J من موقع السلسلة الثقيلة. يُحذف أي حمض نووي DNA بين هاتين القطعتين الجينيتين. يتبع إعادة تركيب DJ هذه انضمام قطعة جينية V واحدة، من منطقة تقع قبل مُركّب DJ المُتشكّل حديثًا، لتكوين قطعة جينية VDJ مُعاد ترتيبها. تُحذف الآن جميع القطع الجينية الأخرى بين القطعتين V وD من جينوم الخلية. يُنتج النسخ الأولي (RNA غير المُعالَج) الذي يحتوي على منطقة VDJ من السلسلة الثقيلة، بالإضافة إلى سلسلتي μ و δ الثابتتين (Cμ و Cδ ) . (أي أن النسخ الأولي يحتوي على القطع: VDJCμ - Cδ ) . يُعالَج RNA الأولي لإضافة ذيل متعدد الأدينين (poly-A) بعد سلسلة Cμ ، ولإزالة التسلسل بين قطعة VDJ وهذه القطعة الجينية الثابتة. تؤدي ترجمة هذا mRNA إلى إنتاج بروتين السلسلة الثقيلة IgM .

سلسلة خفيفة

تُعاد ترتيب سلاسل كابا (κ) ولامدا (λ) في مواقع السلاسل الخفيفة للغلوبولين المناعي بطريقة متشابهة جدًا، باستثناء افتقار السلاسل الخفيفة إلى الجزء D. بعبارة أخرى، تتضمن الخطوة الأولى من إعادة التركيب للسلاسل الخفيفة ربط سلسلتي V وJ لتكوين مُركّب VJ قبل إضافة جين السلسلة الثابتة أثناء النسخ الأولي. ينتج عن ترجمة mRNA المُعالَج، سواءً لسلاسل كابا أو لامدا، تكوين بروتين السلسلة الخفيفة Ig κ أو Ig λ.

يؤدي تجميع السلسلة الثقيلة Ig μ وإحدى السلاسل الخفيفة إلى تكوين شكل مرتبط بالغشاء من الغلوبولين المناعي IgM الذي يتم التعبير عنه على سطح الخلية البائية غير الناضجة.

مستقبلات الخلايا التائية

أثناء تطور الخلايا التائية في الغدة الزعترية ، تخضع سلاسل مستقبلات الخلايا التائية (TCR) لنفس تسلسل أحداث إعادة التركيب المُرتبة الموصوفة للغلوبولينات المناعية. تحدث إعادة التركيب من D إلى J أولًا في السلسلة β من مستقبلات الخلايا التائية. قد تتضمن هذه العملية إما ربط قطعة جين Dβ1 بواحدة من ست قطع Jβ1 ، أو ربط قطعة جين Dβ2 بواحدة من ست قطع Jβ2 . [ 3 ] يلي إعادة التركيب DJ (كما ذُكر أعلاه) إعادة ترتيب Vβ إلى Dβ ثم Jβ . تُحذف جميع القطع الجينية الواقعة بين القطع الجينية Vβ - Dβ - Jβ في المركب المُتشكل حديثًا ، ويتم تخليق النسخة الأولية التي تتضمن جين النطاق الثابت (Vβ - Dβ - Jβ - Cβ ) . يؤدي نسخ mRNA إلى إزالة أي تسلسل متداخل ويسمح بترجمة البروتين كامل الطول لسلسلة TCR β.

تتبع إعادة ترتيب سلسلة ألفا (α) لمستقبلات الخلايا التائية (TCR) إعادة ترتيب سلسلة بيتا (β)، وتشبه إعادة ترتيب V-to-J الموصوفة لسلاسل الغلوبولين المناعي الخفيفة (انظر أعلاه). ينتج عن تجميع سلسلتي بيتا (β) وألفا (α) تكوين مستقبلات الخلايا التائية ألفا-بيتا (αβ-TCR) التي تُعبر عنها غالبية الخلايا التائية .

الآلية

الإنزيمات والمكونات الرئيسية

تتم عملية إعادة تركيب V(D)J بواسطة إنزيم VDJ recombinase، وهو مجموعة متنوعة من الإنزيمات. تشمل الإنزيمات الرئيسية المشاركة جينات تنشيط إعادة التركيب 1 و2 (RAG)، وإنزيم ناقل النيوكليوتيد الطرفي (TdT)، وإنزيم Artemis nuclease، وهو أحد مكونات مسار الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ) واسع الانتشار لإصلاح الحمض النووي. [ 4 ] من المعروف أن العديد من الإنزيمات الأخرى تشارك في هذه العملية، بما في ذلك بروتين كيناز المعتمد على الحمض النووي (DNA-PK)، وبروتين XRCC4 المكمل لإصلاح الحمض النووي بالأشعة السينية ، وإنزيم ربط الحمض النووي IV ، وعامل الربط غير المتجانس للنهايات 1 (NHEJ1؛ المعروف أيضًا باسم Cernunnos أو عامل شبيه بـ XRCC4 [XLF])، والنظير المكتشف حديثًا لـ XRCC4 وXLF (PAXX)، وبوليميرازات الحمض النووي λ وμ. [ 5 ] بعض الإنزيمات المعنية خاصة بالخلايا الليمفاوية ( مثل RAG و TdT)، بينما توجد إنزيمات أخرى في أنواع أخرى من الخلايا وحتى في كل مكان ( مثل مكونات NHEJ).

للحفاظ على خصوصية إعادة التركيب، يتعرف إنزيم V(D)J recombinase على تسلسلات إشارة إعادة التركيب (RSSs) المحيطة بقطاعات الجينات المتغيرة (V) والمتنوعة (D) والواصلة (J) ويرتبط بها. تتكون تسلسلات إشارة إعادة التركيب من ثلاثة عناصر: سباعي من سبعة نيوكليوتيدات محفوظة، ومنطقة فاصلة بطول 12 أو 23 زوجًا قاعديًا، وتساعي من تسعة نيوكليوتيدات محفوظة. على الرغم من اختلاف تسلسل معظم تسلسلات إشارة إعادة التركيب، فإن التسلسلات المتفق عليها للسباعي والتساعي هي CACAGTG وACAAAAACC على التوالي؛ وعلى الرغم من أن تسلسل المنطقة الفاصلة غير محفوظ بشكل جيد، إلا أن طولها محفوظ بشكل كبير. [ 6 ] [ 7 ] يتوافق طول المنطقة الفاصلة تقريبًا مع لفة واحدة (12 زوجًا قاعديًا) أو لفتين (23 زوجًا قاعديًا) من حلزون الحمض النووي. وفقًا لما يُعرف بقاعدة 12/23، عادةً ما تكون أجزاء الجينات المراد إعادة تركيبها مجاورةً لتسلسلات إعادة التركيب (RSSs) ذات أطوال فواصل مختلفة ( أي ، أحدها يحتوي على "12RSS" والآخر على "23RSS"). [ 8 ] تُعد هذه سمةً مهمةً في تنظيم إعادة تركيب V(D)J. [ 9 ]

عملية

تبدأ عملية إعادة التركيب V(D)J عندما يرتبط إنزيم V(D)J recombinase (عبر نشاط RAG1) بتسلسل RSS المحيط بجزء من الجين المشفر (V أو D أو J)، مُحدثًا قطعًا في أحد خيوط الحمض النووي بين القاعدة الأولى من تسلسل RSS (قبل الجزء السباعي مباشرةً) وجزء الجين المشفر. هذه العملية متعادلة طاقيًا (لا تتطلب تحلل ATP )، وتؤدي إلى تكوين مجموعة هيدروكسيل حرة في الطرف 3' ومجموعة فوسفات في الطرف 5' على نفس الخيط. يقوم إنزيم recombinase بتوجيه مجموعة الهيدروكسيل النشطة لمهاجمة الرابطة الفوسفودايسترية في الخيط المقابل، مُشكلاً طرفين للحمض النووي: طرف حلقي (حلقة ساق) على جزء الجين المشفر، وطرف غير حاد على جزء الإشارة. [ 10 ] يفترض النموذج الحالي أن قطع الحمض النووي وتكوين الحلقة يحدثان على كلا الخيطين في وقت واحد (أو شبه متزامن) في مُركب يُعرف بمركز إعادة التركيب . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

تُربط نهايات الإشارة غير المتداخلة معًا لتشكيل قطعة دائرية من الحمض النووي تحتوي على جميع التسلسلات الفاصلة بين أجزاء الترميز، تُعرف باسم وصلة الإشارة (على الرغم من كونها دائرية، إلا أنه لا ينبغي الخلط بينها وبين البلازميد ). في حين كان يُعتقد في الأصل أنها تُفقد أثناء الانقسامات الخلوية المتتالية، إلا أن هناك أدلة تشير إلى أن وصلات الإشارة قد تعود إلى الجينوم وتؤدي إلى أمراض عن طريق تنشيط الجينات الورمية أو تعطيل وظيفة جينات كبت الورم [مرجع].

تُعالَج نهايات الترميز قبل ربطها عبر عدة أحداث تُؤدي في النهاية إلى تنوّع الوصلات. [ 15 ] تبدأ المعالجة عندما يرتبط بروتين DNA-PK بكل نهاية DNA مكسورة، ويستقطب عدة بروتينات أخرى، بما في ذلك Artemis وXRCC4 وDNA ligase IV وCernunnos والعديد من بوليميرازات DNA. [ 16 ] يُشكّل DNA-PK مُركّبًا يُؤدي إلى فسفرته الذاتية ، مما يُؤدي إلى تنشيط Artemis. تُفتح حلقات نهاية الترميز بواسطة نشاط Artemis. [ 17 ] إذا فُتحت من المركز، فستكون النتيجة نهاية DNA غير لاصقة؛ ولكن في كثير من الحالات، يكون الفتح "غير مركزي" وينتج عنه قواعد إضافية متبقية على أحد الشريطين (نتوء). تُعرف هذه القواعد باسم النيوكليوتيدات المتناظرة (P) نظرًا لطبيعة التناظر في التسلسل الناتج عندما تُزيل إنزيمات إصلاح DNA النتوء. [ 18 ] عملية فتح الدبوس الشعري بواسطة أرتيميس هي خطوة حاسمة في إعادة تركيب V(D)J وهي معيبة في نموذج الفأر المصاب بنقص المناعة المشترك الشديد (scid) .

بعد ذلك، تقوم بروتينات XRCC4 وCernunnos وDNA-PK بمحاذاة نهايات الحمض النووي وتجنيد إنزيم ناقل النيوكليوتيدات الطرفي (TdT)، وهو بوليميراز حمض نووي لا يعتمد على القالب، ويضيف نيوكليوتيدات غير مُستنسخة (N) إلى النهاية المشفرة. تكون الإضافة عشوائية في الغالب، لكن TdT يُظهر ميلًا نحو نيوكليوتيدات G/C. [ 19 ] وكما هو الحال مع جميع بوليميرازات الحمض النووي المعروفة، يضيف TdT النيوكليوتيدات إلى أحد خيوط الحمض النووي في اتجاه 5' إلى 3'. [ 20 ]

أخيرًا، تستطيع الإكسونوكليازات إزالة القواعد من نهايات الترميز (بما في ذلك أي نيوكليوتيدات P أو N قد تكونت). ثم تُدخل بوليميرازات الحمض النووي λ و μ نيوكليوتيدات إضافية حسب الحاجة لجعل النهايتين متوافقتين للربط. هذه عملية عشوائية، لذا يمكن أن يحدث أي مزيج من إضافة نيوكليوتيدات P و N وإزالة الإكسونوكلياز (أو لا يحدث أي منهما على الإطلاق). في النهاية، يتم ربط نهايات الترميز المعالجة معًا بواسطة ليغاز الحمض النووي IV. [ 21 ]

تُنتج جميع عمليات المعالجة هذه مُستَقبِلًا مُتَغَيِّرًا للغاية، حتى عند إعادة تركيب نفس أجزاء الجينات. يسمح إعادة تركيب V(D)J بتكوين الغلوبولينات المناعية ومستقبلات الخلايا التائية لمستضدات لم يسبق للكائن الحي أو أسلافه التعرض لها، مما يُتيح استجابة مناعية تكيفية لمسببات الأمراض الجديدة التي تتطور أو تلك التي تتغير باستمرار ( مثل الإنفلونزا الموسمية ). مع ذلك، يتمثل أحد أهم عيوب هذه العملية في ضرورة بقاء تسلسل الحمض النووي ضمن الإطار الصحيح للحفاظ على تسلسل الأحماض الأمينية الصحيح في البروتين النهائي. إذا كان التسلسل الناتج خارج الإطار، فسيتوقف نمو الخلية، ولن تنجو حتى مرحلة النضج. لذلك، يُعد إعادة تركيب V(D)J عملية مُكلفة للغاية يجب (ويتم بالفعل) تنظيمها والتحكم بها بدقة.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ «جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1987» . nobelprize.org . مؤرشف من الأصل في 13 فبراير 2021. تم الاطلاع عليه في 26 ديسمبر 2014 .
  2. ↑ لي أ، رو م، تشو ج، وآخرون (يونيو 2004). "استخدام أجزاء الجينات المتغيرة والمتنوعة والمتصلة للسلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي لدى الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من سلالة الخلايا البائية: دلالات على آليات إعادة تركيب VDJ وعلى التسبب في المرض" . مجلة الدم . 103 (12): 4602-4609 . doi : 10.1182/blood-2003-11-3857 . PMID 15010366 .  
  3. 1 2 عباس، أبو ك. (2018). "تطور الخلايا اللمفاوية وإعادة ترتيب جين مستقبلات المستضد". علم المناعة الخلوي والجزيئي ( الطبعة التاسعة). فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير. ISBN  978-0-323-47978-3.
  4. ↑ ما، يونمي؛ لو، هايوي؛ شوارتز، كلاوس؛ ليبر، مايكل (سبتمبر 2005). "إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوج بواسطة مسار ربط نهايات الحمض النووي غير المتجانس البشري: نموذج المعالجة التكرارية" . دورة الخلية . 4 (9): 1193-1200 . doi : 10.4161/cc.4.9.1977 . PMID 16082219 . 
  5. ^ مالو، شروتي. مالشيتي، فيدياساجار؛ فرانسيس، ديليا؛ كورتيس، باتريشيا (2012). “دور الانضمام غير المتماثل في إعادة التركيب V(D)J”. البحوث المناعية . 54 ( 1 – 3): 233 – 246. دوى : 10.1007 / s12026-012-8329-z . بميد 22569912 . S2CID 45771818 .  
  6. ↑ رامسدن، ديل؛ بايتز، كريستين؛ وو، جيليان (1994). "حفظ التسلسل في فواصل تسلسل إشارة إعادة التركيب" . أبحاث الأحماض النووية . 22 (10): 1785-1796 . doi : 10.1093/nar/22.10.1785 . PMC 308075. PMID 8208601 .  
  7. ↑ كويل، ليندسي؛ دافيلا، ماركو؛ رامسدن، ديل؛ كيلسو، غارنيت (2004). "أدوات حسابية لفهم تباين التسلسل في إشارات إعادة التركيب". مراجعات المناعة . 200 : 57-69 . doi : 10.1111/j.0105-2896.2004.00171.x . PMID 15242396. S2CID 40771963 .  
  8. ↑ فان جنت، ديك؛ رامسدن، ديل؛ جيليرت، مارتن (1996). "بروتينات RAG1 وRAG2 تُرسّخ قاعدة 12/23 في إعادة تركيب V(D)J" . الخلية . 85 (1): 107-113 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81086-7 . PMID 8620529 . 
  9. ↑ هيوم، كيفن؛ جيليرت، مارتن (1998). "تجميع مُركّب الإشارة المزدوج 12/23: نقطة تحكّم حاسمة في إعادة تركيب V(D)J" . الخلية الجزيئية . 1 (7): 1011-1019 . doi : 10.1016/s1097-2765(00)80101-x . PMID 9651584 . 
  10. ↑ شاتز، ديفيد؛ سوانسون، باتريك (2011). "إعادة تركيب V(D)J: آليات البدء". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 45 : 167-202 . doi : 10.1146/annurev-genet-110410-132552 . PMID 21854230 . 
  11. ↑ شاتز، ديفيد؛ جي، يانهونغ (2011). "مراكز إعادة التركيب وتنسيق إعادة تركيب V(D)J". مجلة Nature Reviews Immunology . 11 (4): 251-263 . doi : 10.1038/nri2941 . PMID 21394103. S2CID 33489235 .  
  12. ↑ كاري، جون؛ جير، جيمي؛ شليسل، مارك (2005). "انقطاعات تسلسل إشارة إعادة التركيب أحادي السلسلة في الجسم الحي: دليل على نموذج الالتقاط للتشابك". علم المناعة الطبيعي . 6 (12): 1272-1279 . doi : 10.1038/ni1270 . PMID 16286921. S2CID 10975251 .  
  13. ↑ أغراوال، ألكا؛ شاتز، ديفيد (1997). "يشكل RAG1 وRAG2 معقدًا تشابكيًا مستقرًا بعد الانقسام مع الحمض النووي الذي يحتوي على نهايات إشارة في إعادة تركيب V(D)J" . الخلية . 89 (1): 43-53 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)80181-6 . PMID 9094713 . 
  14. ↑ فوغمان، سيباستيان؛ لي، أيفريد؛ شوكيت، بيني؛ فيلي، إيزابيل؛ شاتز، ديفيد (2000). "بروتينات RAG وإعادة تركيب V(D)J: المركبات، والنهايات، والانتقال". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 18 : 495-527 . doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.495 . PMID 10837067 . 
  15. ↑ لويس، سوزانا (1994). "آلية ربط V(D)J: دروس مستفادة من التحليلات الجزيئية والمناعية والمقارنة". التقدم في علم المناعة، المجلد 56. المجلد 56. الصفحات 27-150 . doi : 10.1016/s0065-2776(08)60450-2 . ISBN   9780120224562PMID 8073949​​ 
  16. ↑ هيلمينك، بيث؛ سليكمان، باري (2012). "الاستجابة لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة الناتجة عن RAG" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 30 : 175-202 . doi : 10.1146/annurev-immunol-030409-101320 . PMC 4038028. PMID 22224778 .  
  17. ↑ ما، يونمي؛ شوارتز، كلاوس؛ ليبر، مايكل (2005). "إنزيم أرتيميس: دي إن إيه-بي كي سي إس الداخلي يقطع حلقات الحمض النووي، والزوائد، والفجوات". إصلاح الحمض النووي . 4 (7): 845-851 . doi : 10.1016/j.dnarep.2005.04.013 . PMID 15936993 . 
  18. ↑ لو، هايوي؛ شوارتز، كلاوس؛ ليبر، مايكل (2007). "مدى مساهمة فتح الحلقة الدبوسية بواسطة معقد أرتيميس: دي إن إيه-بي كي سي إس في تنوع الوصلات في إعادة تركيب V(D)J" . أبحاث الأحماض النووية . 35 (20): 6917-6923 . doi : 10.1093/nar/gkm823 . PMC 2175297. PMID 17932067 .  
  19. ↑ جاوس، جورج؛ ليبر، مايكل (1996). "القيود الآلية على التنوع في إعادة تركيب V(D)J البشري" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 16 (1): 258-269 . doi : 10.1128/MCB.16.1.258 . PMC 230999. PMID 8524303 .  
  20. ↑ بينيديكت، سيندي؛ جيلفيلان، سوزان؛ تاي، تو-ها؛ كيرني، جون (2000). " إنزيم ناقل ديوكسي نيوكليوتيديل الطرفي وتطوير ذخيرة المستضدات". مراجعات المناعة . 175 : 150-157 . doi : 10.1111/j.1600-065x.2000.imr017518.x . PMID 10933600. S2CID 20634390 .  
  21. ↑ فان جنت، دي سي؛ فان دير بورغ، إم (10 ديسمبر 2007). "الالتحام غير المتجانس للأطراف، مسألة معقدة". أونكوجين . 26 (56): 7731-40 . doi : 10.1038/sj.onc.1210871 . PMID 18066085 . 

للمزيد من القراءة

  • هارتويل إل إتش، هود إل، غولدبيرغ إم إل، رينولدز إيه إي، سيلفر إل إم، فيريس آر سي (2000). الفصل 24، التطور على المستوى الجزيئي. في: علم الوراثة . نيويورك: ماكجرو هيل. الصفحات 805-807 . ISBN  978-0-07-299587-9.
  • فيرير، بيير، محرر. (2009). إعادة تركيب V(D)J . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد  650. سبرينغر. ISBN 978-1-4419-0296-2.