الخلية القاتلة الطبيعية

• تتواجد مستقبلات Ly49 (المتجانسة) القديمة نسبيًا من عائلة الليكتين من النوع C ، في الفئران متعددة الجينات، بينما يمتلك البشر مستقبلًا واحدًا فقط من نوع Ly49 الزائف ، وهو مستقبلجزيئات MHC I الكلاسيكية (متعددة الأشكال).
• تُعدّ مستقبلات السمية الخلوية الطبيعية ( NCR ) بروتينات غشائية من النوع الأول تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي، وتُحفّز عند تنشيطها قتل الخلايا القاتلة الطبيعية وإطلاق الإنترفيرون غاما (IFNγ ). وترتبط هذه المستقبلات بالروابط الفيروسية مثل الهيماغلوتينينات والنيورامينيدازات الهيماغلوتينينية، وبعض الروابط البكتيرية، والروابط الخلوية المرتبطة بنمو الأورام مثل PCNA .
• يلعب CD16 (FcγIIIA) دورًا في السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة ؛ وعلى وجه الخصوص، يرتبط بالغلوبولين المناعي G.
• مستقبلات تول ( TLR ) هي مستقبلات تنتمي إلى مجموعة مستقبلات التعرف على الأنماط (PRR) ، وهي نموذجية لخلايا المناعة الفطرية ، ولكنها تُعبر عنها أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية (NK). تتعرف هذهالأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض ( PAMPs ) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر ( DAMPs ) كروابط لها. تُعد هذه المستقبلات ضرورية لتحفيز الاستجابة المناعية . يُعزز تحفيز مستقبلات تول الاستجابة المناعية عن طريق زيادة إنتاج السيتوكينات والكيموكينات الالتهابية ، ويؤدي في النهاية إلى تنشيط وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 29 ]} لذا، تتفاعل الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل مباشر مع وجود مسببات الأمراض في بيئتها. باستثناء مستقبل تول-10 ، تُعبر الخلايا القاتلة الطبيعية عن جميع مستقبلات تول البشرية، وإن كان ذلك بمستويات متفاوتة. تُعبّر الخلايا القاتلة الطبيعية عن مستويات عالية من مستقبلات TLR-1 ، ومستويات متوسطة من مستقبلات TLR-2 ، و TLR-3 ،و TLR-5 ، و TLR-6 ، ومستويات منخفضة من مستقبلات TLR-4 ، و TLR-8 ، وTLR-9، ومستويات منخفضة جدًا من مستقبل TLR-7 . ^{[ 30 ]} تُعبّر مستقبلات TLR بشكلٍ دائم بغض النظر عن حالة تنشيطها، وتتعاون مع السيتوكينات والكيموكينات في تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 31 ]} تُعبّر هذه المستقبلات خارج الخلية على سطحها أو داخل الجسيمات الداخلية . باستثناء TLR-3 وTLR-4، تُرسل جميع مستقبلات TLR إشاراتها عبر البروتين المُكيّف MyD88 ، مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط NF-κB بشكلٍ رئيسي . يُرسل TLR-3 إشاراته عبر البروتين المُكيّف TRIF ، ويمكن لـ TLR-4 التبديل بين إرسال الإشارات عبر MyD88 وTRIF على التوالي. يؤدي تحفيز مستقبلات TLR المختلفة إلى تنشيطٍ مُتباين لوظائف الخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 32 ]}

• تنتمي مستقبلات الخلايا القاتلة الشبيهة بالغلوبولين المناعي (KIRs) إلى عائلة جينية متعددة من مستقبلات النطاق خارج الخلوي الشبيهة بالغلوبولين المناعي، والتي تطورت مؤخرًا؛ وهي موجودة في الرئيسيات غير البشرية، وتُعدّ المستقبلات الرئيسية لكل من معقد التوافق النسيجي الرئيسي الكلاسيكي من النوع الأول ( HLA-A ، HLA-B ، HLA-C ) ومعقد التوافق النسيجي الرئيسي غير الكلاسيكي Mamu-G ( HLA-G ) في الرئيسيات. بعض مستقبلات KIRs متخصصة في أنواع فرعية معينة من HLA. معظم مستقبلات KIRs مثبطة ومهيمنة. تُعبّر الخلايا العادية عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من النوع الأول، لذا تتعرف عليها مستقبلات KIRs، مما يُثبّط قتل الخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 8 ]}
• يُعدّ CD94/NKG2 (ثنائي الوحدات غير المتجانسة)، وهو مستقبل من عائلة الليكتين من النوع C، محفوظًا في كل من القوارض والرئيسيات، ويُعرّف جزيئات MHC I غير الكلاسيكية (وغير متعددة الأشكال) مثل HLA-E . يعتمد ظهور HLA-E على سطح الخلية على وجود ببتيد تساعي مُشتق من التسلسل الإشاري لجزيئات MHC من الفئة الأولى الكلاسيكية، والذي يتولد بفعل متسلسل لإنزيم ببتيداز الببتيد الإشاري والبروتيازوم . على الرغم من أن هذه الطريقة غير مباشرة، إلا أنها تُعدّ وسيلةً لرصد مستويات جزيئات HLA الكلاسيكية (متعددة الأشكال).
• ILT أو LIR (مستقبل يشبه الغلوبولين المناعي) - هي أعضاء تم اكتشافها مؤخرًا من عائلة مستقبلات الغلوبولين المناعي.
• تمتلك مستقبلات Ly49 (المتجانسة) أشكالًا منشطة ومثبطة. وهي شديدة التعدد الشكلي على مستوى السكان؛ ورغم أنها لا ترتبط بنيويًا بمستقبلات KIR، إلا أنها نظائر وظيفية لها في الفئران، بما في ذلك نمط التعبير. وتُعد مستقبلات Ly49 مستقبلات لجزيئات MHC I الكلاسيكية (متعددة الأشكال).

الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) سامة للخلايا ؛ إذ تحتوي حبيبات صغيرة في سيتوبلازمها على بروتينات مثل البيرفورين والبروتيازات المعروفة باسم الجرانزيمات . عند إطلاق البيرفورين بالقرب من خلية مستهدفة، فإنه يُحدث ثقوبًا في غشاء الخلية المستهدفة، مُنشئًا قناة مائية تسمح بدخول الجرانزيمات والجزيئات المرتبطة بها، مما يؤدي إما إلى موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) أو تحلل الخلية بالتناضح. يُعد التمييز بين الاستماتة وتحلل الخلية مهمًا في علم المناعة : فتحلل الخلية المصابة بالفيروس قد يُطلق الفيروسات ، بينما تؤدي الاستماتة إلى تدمير الفيروس داخل الخلية. كما تُفرز الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) جزيئات ألفا-ديفينسين المضادة للميكروبات، والتي تقتل البكتيريا مباشرةً عن طريق تدمير جدرانها الخلوية بطريقة مشابهة لتلك التي تقوم بها العدلات . ^{[ 8 ]}

تُغطى الخلايا المصابة بشكل روتيني بالأجسام المضادة لتسهيل اكتشافها بواسطة الخلايا المناعية. يمكن التعرف على الأجسام المضادة المرتبطة بالمستضدات بواسطة مستقبلات FcγRIII ( CD16 ) الموجودة على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، مما يؤدي إلى تنشيط هذه الخلايا، وإطلاق حبيبات محللة للخلايا، وبالتالي موت الخلايا المبرمج . تُعد هذه آلية قتل رئيسية لبعض الأجسام المضادة وحيدة النسيلة مثل ريتوكسيماب (ريتوكسان) وأوفاتوموماب (أزيرا) وغيرها. يمكن قياس مساهمة السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة في قتل الخلايا السرطانية باستخدام اختبار محدد يعتمد على NK-92 ، وهو خط خلوي خالد من الخلايا الشبيهة بالخلايا القاتلة الطبيعية ، مرخص لشركة نانتكويست . تتم مقارنة استجابة خلايا NK-92 التي تم نقل جين مستقبل Fc عالي الألفة إليها باستجابة خلايا NK-92 "النمط البري" التي لا تُعبر عن مستقبل Fc. ^{[ 33 ]}

تلعب السيتوكينات دورًا حاسمًا في تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية (NK). وبما أنها جزيئات استجابة للضغط تُفرزها الخلايا عند الإصابة بعدوى فيروسية، فإنها تُشير إلى وجود مسببات الأمراض الفيروسية في المنطقة المصابة. تشمل السيتوكينات المشاركة في تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية: IL-12 ، و IL-15 ، و IL-18 ، و IL-2 ، و CCL5 . تُنشط الخلايا القاتلة الطبيعية استجابةً للإنترفيرونات أو السيتوكينات المشتقة من البلاعم. وتعمل هذه الخلايا على احتواء العدوى الفيروسية، بينما يُنتج الجهاز المناعي التكيفي خلايا تائية سامة نوعية للمستضدات ، قادرة على القضاء على العدوى. تعمل الخلايا القاتلة الطبيعية على السيطرة على العدوى الفيروسية عن طريق إفراز IFNγ و TNFα . يُنشط IFNγ البلاعم لعملية البلعمة والتحلل، بينما يُعزز TNFα قتل الخلايا السرطانية مباشرةً بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية. يُظهر المرضى الذين يعانون من نقص في الخلايا القاتلة الطبيعية حساسية عالية للمراحل المبكرة من عدوى فيروس الهربس.

لكي تتمكن الخلايا القاتلة الطبيعية من الدفاع عن الجسم ضد الفيروسات ومسببات الأمراض الأخرى ، فإنها تحتاج إلى آليات تمكنها من تحديد ما إذا كانت الخلية مصابة أم لا. ولا تزال الآليات الدقيقة قيد البحث، ولكن يُعتقد أن التعرف على حالة "الذات المتغيرة" يلعب دورًا في ذلك. وللتحكم في نشاطها السام للخلايا، تمتلك الخلايا القاتلة الطبيعية نوعين من المستقبلات السطحية : مستقبلات مُنشِّطة ومستقبلات مُثبِّطة، بما في ذلك مستقبلات شبيهة بالغلوبولين المناعي للخلايا القاتلة . ولا تقتصر معظم هذه المستقبلات على الخلايا القاتلة الطبيعية، بل يمكن أن توجد أيضًا في بعض مجموعات الخلايا التائية الفرعية .

تتعرف المستقبلات المثبطة على أليلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) ، مما قد يفسر سبب تفضيل الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) قتل الخلايا التي تحتوي على مستويات منخفضة من جزيئات MHC class I. يُعرف هذا النمط من تفاعل الخلايا القاتلة الطبيعية مع أهدافها باسم "التعرف على الذات المفقودة"، وهو مصطلح صاغه كلاس كار وزملاؤه في أواخر التسعينيات. تُعد جزيئات MHC class I الآلية الرئيسية التي تعرض بها الخلايا مستضدات الفيروسات أو الأورام للخلايا التائية السامة. ويُلاحظ تكيف تطوري شائع لهذا الأمر في كل من الميكروبات داخل الخلايا والأورام: وهو التثبيط المزمن لجزيئات MHC I، مما يجعل الخلايا المصابة غير مرئية للخلايا التائية، ويسمح لها بالإفلات من المناعة الخلوية. ويبدو أن الخلايا القاتلة الطبيعية قد تطورت كاستجابة تطورية لهذا التكيف (فقدان MHC يُلغي عمل CD4/CD8، لذلك تطورت خلية مناعية أخرى لتؤدي هذه الوظيفة). ^{[ 34 ]}

تفتقر الخلايا القاتلة الطبيعية غالبًا إلى مستقبلات سطحية خاصة بالمستضدات، لذا فهي جزء من المناعة الفطرية، أي أنها قادرة على الاستجابة الفورية دون التعرض المسبق لمسببات الأمراض. في كل من الفئران والبشر، لوحظ أن الخلايا القاتلة الطبيعية تلعب دورًا في المراقبة المناعية للأورام من خلال تحفيز موت الخلايا السرطانية مباشرةً (حيث تعمل الخلايا القاتلة الطبيعية كخلايا ليمفاوية فعالة سامة للخلايا)، حتى في غياب جزيئات الالتصاق السطحية والببتيدات المستضدية. يُعد هذا الدور للخلايا القاتلة الطبيعية بالغ الأهمية لنجاح المناعة، خاصةً لأن الخلايا التائية غير قادرة على التعرف على مسببات الأمراض في غياب المستضدات السطحية. ^{[ 4 ]} يؤدي الكشف عن الخلايا السرطانية إلى تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية وما يتبعه من إنتاج وإطلاق السيتوكينات.

إذا لم تُسبب الخلايا السرطانية التهابًا، فسيتم اعتبارها جزءًا من الجسم ولن تُحفز استجابة الخلايا التائية. تُنتج الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) عددًا من السيتوكينات، بما في ذلك عامل نخر الورم ألفا ( TNFα )، والإنترفيرون غاما (IFNγ )، والإنترلوكين -10 ( IL-10 ). يعمل TNFα كمحفز للالتهاب، بينما يعمل IL-10 كمثبط للمناعة. يؤثر تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية وما يتبعه من إنتاج خلايا فعالة محللة للخلايا على البلاعم والخلايا المتغصنة والعدلات ، مما يُتيح استجابات الخلايا التائية والبائية النوعية للمستضد. بدلًا من العمل عبر مستقبلات نوعية للمستضد، يتم تحلل الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية عبر مستقبلات بديلة، بما في ذلك NKG2D و NKp44 وNKp46 و NKp30 وDNAM. ^{[ 28 ]} إن NKG2D عبارة عن ثنائي متجانس مرتبط بروابط ثنائية الكبريتيد ، ويتعرف على عدد من الروابط، بما في ذلك ULBP و MICA ، والتي تُعبر عنها عادةً الخلايا السرطانية. وقد دُرِس دور التفاعل بين الخلايا المتغصنة والخلايا القاتلة الطبيعية في علم المناعة، ووُصِف بأنه بالغ الأهمية لفهم الجهاز المناعي المعقد.

تُعبّر الخلايا القاتلة الطبيعية، إلى جانب البلاعم وأنواع أخرى من الخلايا، عن جزيء مستقبل Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16)، وهو مستقبل كيميائي حيوي مُنشّط يرتبط بجزء Fc من الأجسام المضادة من فئة IgG . يسمح هذا للخلايا القاتلة الطبيعية باستهداف الخلايا التي استجابت مناعيًا خلطيًا ، وتحليلها من خلال السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC). تعتمد هذه الاستجابة على ألفة مستقبل Fc المُعبّر عنه على الخلايا القاتلة الطبيعية، والتي قد تكون عالية أو متوسطة أو منخفضة الألفة لجزء Fc من الجسم المضاد. تُحدد هذه الألفة بواسطة الحمض الأميني في الموضع 158 من البروتين، والذي قد يكون فينيل ألانين (أليل F) أو فالين (أليل V). يستجيب الأفراد ذوو الألفة العالية لمستقبل FcR-gamma-RIII (أليل 158 V/V) بشكل أفضل للعلاج بالأجسام المضادة. وقد ثبت ذلك لدى مرضى اللمفوما الذين تلقوا الجسم المضاد ريتوكسان. أظهر المرضى الذين يحملون الأليل 158 V/V استجابةً أفضل للعلاج المضاد للأورام. ولا يحمل هذا الأليل سوى 15-25% من السكان. ولتحديد مساهمة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC)، تم نقل جين مستقبل FcR عالي الألفة إلى خلايا NK-92 (وهي سلالة خلايا NK نقية).

تلعب الخلايا القاتلة الطبيعية (الخلايا NK) والبلعميات دورًا رئيسيًا في إزالة الخلايا الهرمة . ^{[ 35 ]} تقوم الخلايا القاتلة الطبيعية بقتل الخلايا الهرمة مباشرةً، وتنتج السيتوكينات التي تنشط البلعميات التي تزيل الخلايا الهرمة. ^{[ 35 ]}

تستخدم الخلايا القاتلة الطبيعية مستقبلات NKG2D للكشف عن الخلايا الهرمة، وتقتلها باستخدام بروتين البيرفورين المحلل للخلايا . ^{[ 36 ]} كما تستخدم الخلايا اللمفاوية التائية السامة CD8+ مستقبلات NKG2D للكشف عن الخلايا الهرمة، وتعزز عملية القتل بطريقة مشابهة للخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 36 ]} على سبيل المثال، في مرضى باركنسون، ترتفع مستويات الخلايا القاتلة الطبيعية لأنها تُحلل تجمعات ألفا-سينوكلين، وتُدمر الخلايا العصبية الهرمة، وتُخفف الالتهاب العصبي الناتج عن الكريات البيضاء في الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 37 ]}

تُعدّ القدرة على توليد خلايا الذاكرة بعد الإصابة الأولية، وما يترتب عليها من تنشيط مناعي سريع واستجابة فعّالة للعدوى اللاحقة بنفس المستضد، أمرًا أساسيًا لدور الخلايا التائية والبائية في الاستجابة المناعية التكيفية. ولأعوام طويلة، اعتُبرت الخلايا القاتلة الطبيعية جزءًا من الجهاز المناعي الفطري. إلا أن الأدلة المتزايدة مؤخرًا تشير إلى أن هذه الخلايا قد تُظهر العديد من الخصائص التي تُنسب عادةً إلى خلايا المناعة التكيفية (مثل استجابات الخلايا التائية)، كالتوسع والتقلص الديناميكي لمجموعات فرعية منها، وزيادة عمرها، وامتلاكها لنوع من الذاكرة المناعية، يتميز باستجابة أقوى عند التعرض الثانوي لنفس المستضد. ^{[ 38 ] [ 39 ]} وفي الفئران، أُجريت معظم الأبحاث باستخدام فيروس مضخم للخلايا الفأري (MCMV) وفي نماذج تفاعلات فرط الحساسية للمستضدات. في نموذج فيروس CMV الفأري تحديدًا، تم اكتشاف وظائف الذاكرة الوقائية للخلايا القاتلة الطبيعية المُستحثة بواسطة هذا الفيروس ^{[ 40 ]} ، كما ثبت أن التعرف المباشر على الرابط m157 الخاص بفيروس CMV بواسطة المستقبل Ly49 أمر بالغ الأهمية لتوليد استجابات الخلايا القاتلة الطبيعية التكيفية. ^{[ 40 ]} في البشر، ركزت معظم الدراسات على تكاثر مجموعة فرعية من الخلايا القاتلة الطبيعية التي تحمل المستقبل المنشط NKG2C ( KLRC2 ). لوحظ هذا التكاثر بشكل أساسي استجابةً لفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV) ^{[ 41 ]} ، ولكن أيضًا في حالات عدوى أخرى، بما في ذلك فيروس هانتا ، وفيروس شيكونغونيا ، وفيروس نقص المناعة البشرية ، أو التهاب الكبد الفيروسي . مع ذلك، يبقى ما إذا كانت هذه العدوى الفيروسية تُحفز تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية التكيفية NKG2C+، أو ما إذا كانت العدوى الأخرى تؤدي إلى إعادة تنشيط فيروس المضخم للخلايا البشري الكامن (كما هو مُقترح لالتهاب الكبد ^{[ 42 ]} )، مجالًا للدراسة. والجدير بالذكر أن الأبحاث الحديثة تشير إلى أن الخلايا القاتلة الطبيعية التكيفية يمكنها استخدام مستقبل التنشيط NKG2C ( KLRC2 ) للارتباط مباشرة بمستضدات الببتيد المشتقة من الفيروس المضخم للخلايا البشري والاستجابة للتعرف على الببتيد بالتنشيط والتوسع والتمايز، ^{[ 43 ]} وهي آلية للاستجابة للعدوى الفيروسية كانت معروفة سابقًا فقط للخلايا التائية للجهاز المناعي التكيفي .

بما أن معظم حالات الحمل تشمل أبوين غير متطابقين نسيجيًا، فإن نجاح الحمل يتطلب تثبيط جهاز المناعة لدى الأم . يُعتقد أن الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) نوعٌ مهم من الخلايا في هذه العملية. ^{[ 44 ]} تُعرف هذه الخلايا باسم " الخلايا القاتلة الطبيعية الرحمية " (خلايا uNK)، وهي تختلف عن الخلايا القاتلة الطبيعية المحيطية. تنتمي هذه الخلايا إلى مجموعة فرعية من الخلايا القاتلة ^{الطبيعية ذات التعبير العالي} لعلامة CD56 ، وهي فعالة في إفراز السيتوكينات، ولكن بقدرة سمية منخفضة، وتتشابه نسبيًا مع الخلايا القاتلة الطبيعية المحيطية ذات التعبير ^العالي لعلامة CD56 ، مع اختلاف طفيف في خصائص مستقبلاتها. ^{[ 44 ]} تُعد خلايا uNK أكثر أنواع الكريات البيضاء وفرةً في الرحم في المراحل المبكرة من الحمل، حيث تُمثل حوالي 70% من الكريات البيضاء، ولكن لا يزال منشؤها محل جدل. ^{[ 45 ]}

تتمتع هذه الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) بالقدرة على إحداث سمية خلوية في المختبر ، ولكن بمستوى أقل من الخلايا القاتلة الطبيعية المحيطية، على الرغم من احتوائها على البرفورين . ^{[ 46 ]} قد يُعزى غياب السمية الخلوية في الجسم الحي إلى وجود روابط لمستقبلاتها المثبطة. تُقلل خلايا الأرومة المغذية من تنظيم HLA-A و HLA-B للدفاع ضد الموت الخلوي بوساطة الخلايا التائية السامة. من شأن هذا أن يُحفز الخلايا القاتلة الطبيعية عادةً بسبب فقدانها القدرة على التعرف على الذات؛ ومع ذلك، تبقى هذه الخلايا على قيد الحياة. يُعتقد أن الاحتفاظ الانتقائي بـ HLA-E (وهو رابط لمستقبل NKG2A المثبط للخلايا القاتلة الطبيعية ) و HLA-G (وهو رابط لمستقبل KIR2DL4 المثبط للخلايا القاتلة الطبيعية ) بواسطة الأرومة المغذية يحميها من الموت الخلوي بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 44 ]}

لم تُظهر الخلايا القاتلة الطبيعية الرحمية أي فرق يُعتد به إحصائياً لدى النساء اللاتي يعانين من الإجهاض المتكرر مقارنةً بالمجموعات الضابطة. مع ذلك، لوحظ ارتفاع نسبة الخلايا القاتلة الطبيعية المحيطية لدى النساء اللاتي يعانين من الإجهاض المتكرر مقارنةً بالمجموعات الضابطة. ^{[ 47 ]}

تفرز الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) مستويات عالية من السيتوكينات التي تساعد في أداء وظيفتها. تتفاعل هذه الخلايا مع HLA-C لإنتاج السيتوكينات الضرورية لتكاثر الأرومة المغذية. من بين السيتوكينات المهمة التي تفرزها: TNF-α ، و IL-10 ، و IFN-γ ، و GM-CSF ، و TGF-β ، وغيرها. ^{[ 44 ]} على سبيل المثال، يعمل IFN-γ على توسيع وتخفيف جدران الشرايين الحلزونية للأم لتعزيز تدفق الدم إلى موقع انغراس البويضة المخصبة. ^{[ 48 ]}

قد تتجنب الخلايا السرطانية الاستجابات المناعية عن طريق إطلاق روابط NKG2D الذائبة الخادعة. ترتبط هذه الروابط بمستقبلات NKG2D على الخلايا القاتلة الطبيعية، مما يُفعّل استجابةً زائفةً من الخلايا القاتلة الطبيعية، وبالتالي يُحدث تنافسًا على موقع المستقبل. ^{[ 4 ]} تحدث هذه الآلية للتهرب المناعي في سرطان البروستاتا . إضافةً إلى ذلك، تستطيع أورام سرطان البروستاتا التهرب من التعرف عليها بواسطة خلايا CD8 نظرًا لقدرتها على خفض التعبير عن جزيئات MHC من الفئة 1. يُبرز هذا المثال للتهرب المناعي أهمية الخلايا القاتلة الطبيعية في مراقبة الأورام والاستجابة لها، حيث لا تستطيع خلايا CD8 بالتالي مهاجمة الخلايا السرطانية إلا استجابةً لإنتاج السيتوكينات الذي تُحفزه الخلايا القاتلة الطبيعية (الاستجابة المناعية التكيفية). ^{[ 49 ]}

أدت العلاجات التجريبية باستخدام الخلايا القاتلة الطبيعية إلى إنتاج مفرط للسيتوكينات، بل وحتى إلى صدمة إنتانية . وقد أدى استنفاد السيتوكين الالتهابي إنترفيرون غاما إلى عكس هذا التأثير.

أُفيد بأن الخلايا القاتلة الطبيعية المتسللة إلى الورم تلعب دورًا حاسمًا في تعزيز موت الخلايا الناجم عن الأدوية في سرطان الثدي ثلاثي السلبية لدى الإنسان. ^{[ 50 ]} ولأن الخلايا القاتلة الطبيعية تتعرف على الخلايا المستهدفة عندما تُظهر مستضدات HLA غير الذاتية (وليس الذاتية)، فإن عمليات حقن الخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية (من المريض نفسه) لم تُظهر أي تأثيرات مضادة للأورام. وبدلًا من ذلك، يعمل الباحثون على استخدام خلايا غيرية من الدم المحيطي، الأمر الذي يتطلب إزالة جميع الخلايا التائية قبل حقنها في المرضى لإزالة خطر داء الطعم ضد المضيف ، الذي قد يكون مميتًا. ويمكن تحقيق ذلك باستخدام عمود مغناطيسي مناعي (CliniMACS). إضافةً إلى ذلك، ونظرًا للعدد المحدود للخلايا القاتلة الطبيعية في الدم (10% فقط من الخلايا الليمفاوية هي خلايا قاتلة طبيعية)، فإنه يلزم تكثيرها في المزارع الخلوية. وقد يستغرق هذا بضعة أسابيع، ويعتمد المحصول على المتبرع.

مستقبلات المستضدات الخيمرية (CARs) هي مستقبلات معدلة وراثيًا تستهدف مستضدات سطح الخلية ، وتوفر نهجًا قيّمًا لتعزيز فعالية الخلايا الفعالة. تحفز مستقبلات المستضدات الخيمرية ارتباطًا عالي الألفة بين الخلايا الفعالة الحاملة لهذه المستقبلات والخلايا التي تعبر عن المستضد المستهدف، مما يقلل من عتبة التنشيط الخلوي ويحفز وظائف الخلايا الفعالة. ^{[ 51 ]}

أصبحت خلايا CAR T علاجًا خلويًا معروفًا إلى حد كبير . ومع ذلك، فإن استخدامها على نطاق أوسع محدود بسبب عدة مشاكل أساسية: التكلفة العالية لعلاج خلايا CAR T، والتي تعود إلى الحاجة إلى توليد خلايا CAR T خاصة لكل مريض؛ وضرورة استخدام خلايا T ذاتية المنشأ فقط، نظرًا لارتفاع خطر الإصابة بداء الطعم حيال المضيف (GvHD) في حال استخدام خلايا T غير ذاتية المنشأ؛ وعدم إمكانية إعادة حقن خلايا CAR T في حال انتكاس المريض أو انخفاض معدل بقاء خلايا CAR T؛ كما أن لعلاج CAR T سمية عالية، ويرجع ذلك أساسًا إلى إنتاج إنترفيرون غاما (IFN-γ) وما يتبعه من تحفيز متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS ) و/أو السمية العصبية . ^{[ 52 ]}

لا يقتصر استخدام خلايا CAR NK على الحاجة إلى توليد خلايا خاصة بالمريض، وفي الوقت نفسه، لا تُسبب خلايا NK داء الطعم حيال المضيف (GvHD)، مما يُغني عن الحاجة إلى الخلايا الذاتية. ^{[ 53 ]} لم تُلاحظ أي آثار سامة لعلاج CAR T، مثل فصل الخلايا السرطانية (CSR)، عند استخدام خلايا CAR NK. لذا، تُعتبر خلايا NK خيارًا علاجيًا جاهزًا وواعدًا. بالمقارنة مع خلايا CAR T، تحتفظ خلايا CAR NK بتعبير ثابت لمستقبلات تنشيط خلايا NK. وبالتالي، تتعرف خلايا NK على الخلايا السرطانية وتقتلها حتى لو انخفض تعبير الربيطة لمستقبل CAR نتيجةً لاستراتيجية هروب الخلايا السرطانية من الورم. ^{[ 52 ]}

استُخدمت الخلايا القاتلة الطبيعية المستخلصة من دم الحبل السري لإنتاج خلايا CAR.CD19 القاتلة الطبيعية. تتميز هذه الخلايا بقدرتها على إنتاج السيتوكين IL-15 ذاتيًا ، مما يعزز التعبير الذاتي/المجاور للخلايا واستمراريتها في الجسم الحي . لا يرتبط إعطاء هذه الخلايا القاتلة الطبيعية المُعدلة بحدوث تفاعل تبديل الخلايا، أو سمية عصبية، أو داء الطعم حيال المضيف. ^{[ 51 ]}

يُعدّ منتج FT596 أول منتج خلوي من الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) مُعدّل وراثيًا (CAR) مُشتق من الخلايا الجذعية المُستحثة متعددة القدرات (iPSCs)، وجاهز للاستخدام في الدراسات السريرية في الولايات المتحدة الأمريكية. ^{[ 54 ]} يتكون هذا المنتج من مستقبل CAR مضاد لـ CD19 مُحسّن للخلايا القاتلة الطبيعية، ويحتوي على نطاق عبر غشائي لمستقبل التنشيط NKG2D ، ونطاق تحفيز مشترك 2B4، ونطاق إشارة CD3ζ. أُضيف مُكوّنان رئيسيان إضافيان: 1) مستقبل Fc عالي الألفة وغير قابل للانقسام CD16 (hnCD16) الذي يُتيح استهداف الورم وتعزيز السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة دون تنظيم سلبي، بالإضافة إلى 2) جسم مضاد أحادي النسيلة علاجي يستهدف الخلايا السرطانية، وبروتين اندماجي لمستقبل IL-15/IL-15 (IL-15RF) يُعزز استمرار الخلايا بشكل مستقل عن السيتوكينات. ^{[ 55 ]}

تُعدّ زراعة خلايا NK-92 ، وهي سلالة من خلايا NK تتميز بجميع خصائص خلايا NK الدموية عالية النشاط، ولكن مع قدرة سمية خلوية أوسع وأعلى بكثير، طريقةً أكثر فعاليةً للحصول على أعداد كبيرة من خلايا NK. تنمو خلايا NK-92 باستمرار في المزارع الخلوية، ويمكن زراعتها بكميات كافية للاستخدام السريري في أكياس أو مفاعلات حيوية. ^{[ 56 ]} أظهرت الدراسات السريرية أن خلايا NK-92 آمنة، وأنها تُظهر نشاطًا مضادًا للأورام لدى مرضى سرطان الرئة أو البنكرياس، وسرطان الجلد، وسرطان الغدد الليمفاوية. ^{[ 57 ] [ 58 ]} عندما تكون خلايا NK-92 مأخوذة من مريض مصاب بسرطان الغدد الليمفاوية، يجب تعريضها للإشعاع قبل حقنها. ^{[ 59 ] [ 60 ]} ومع ذلك، تُبذل جهودٌ حثيثةٌ لهندسة هذه الخلايا بحيث لا تحتاج إلى التشعيع. وتحتفظ الخلايا المُشعَّعة بقدرتها الكاملة على السمية الخلوية. خلايا NK-92 هي خلايا غير متجانسة (من متبرع مختلف عن المتلقي)، ولكن لم تُظهر الدراسات السريرية أنها تُثير رد فعل مناعي كبير من المضيف. ^{[ 61 ] [ 62 ]}

تفتقر خلايا NK-92 غير المعدلة إلى CD-16، مما يجعلها غير قادرة على أداء السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC)؛ ومع ذلك، فقد تم تعديل هذه الخلايا هندسيًا للتعبير عن مستقبل Fc عالي الألفة (CD16A، 158V) المرتبط وراثيًا بـ IL-2 والمرتبط بالشبكة الإندوبلازمية (ER). ^{[ 63 ] [ 64 ]} تستطيع خلايا NK-92 عالية الألفة هذه أداء ADCC، وقد وسعت نطاق استخدامها العلاجي بشكل كبير. ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

تم أيضًا هندسة خلايا NK-92 للتعبير عن مستقبلات المستضدات الخيمرية (CARs)، في نهج مشابه للنهج المستخدم مع الخلايا التائية. ومن الأمثلة على ذلك خلية مشتقة من NK-92 مُهندسة بمستقبل مستضد خيمري (CAR) لكل من CD16 وPD-L1؛ وهي حاليًا قيد التطوير السريري لعلاج الأورام. ^{[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]} كما تم إنتاج نوع من خلايا NK-92 من الدرجة السريرية يُعبر عن مستقبل مستضد خيمري (CAR) لـ HER2 (ErbB2) ^{[ 72 ]} وهو قيد الدراسة السريرية على مرضى مصابين بورم أرومي دبقي إيجابي لـ HER2 . ^{[ 73 ]} وقد تم إنتاج العديد من المستنسخات الأخرى من الدرجة السريرية التي تُعبر عن مستقبلات المستضدات الخيمرية (CARs) لـ PD-L1 وCD19 وHER-2 وEGFR. ^{[ 74 ] [ 66 ]} وقد تم إعطاء خلايا NK عالية الألفة والموجهة ضد PD-L1 لعدد من المرضى المصابين بأورام صلبة في دراسة من المرحلة الأولى/الثانية، وهي دراسة جارية. ^{[ 75 ]}

في دراسة أُجريت في مستشفى بوسطن للأطفال، بالتنسيق مع معهد دانا فاربر للسرطان ، حيث أُصيبت فئران مُثبَّطة المناعة بأورام لمفاوية نتيجة عدوى فيروس إبشتاين-بار ، تم دمج مستقبل مُنشِّط للخلايا القاتلة الطبيعية يُسمى NKG2D مع جزء Fc مُحفِّز من جسم مضاد لفيروس إبشتاين-بار. وقد أثبت اندماج NKG2D-Fc قدرته على الحد من نمو الورم وإطالة عمر المتلقين. وفي نموذج زرع لأورام لمفاوية مُغذَّاة بواسطة LMP1، أثبت اندماج NKG2D-Fc قدرته على الحد من نمو الورم وإطالة عمر المتلقين.

في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين، حيث تكون خلايا هودجكين ريد-ستيرنبرغ الخبيثة عادةً ناقصة في جزيئات HLA من الفئة الأولى، يتم التهرب المناعي جزئيًا عن طريق الانحراف نحو نمط ظاهري لخلايا NK المستنفدة ذات PD-1hi، ويبدو أن إعادة تنشيط خلايا NK هذه هي إحدى آليات العمل التي يحفزها حجب نقاط التفتيش المناعية. ^{[ 76 ]}

يمكن للإشارات عبر مستقبلات تول-لايك (TLR) أن تنشط وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) بفعالية في المختبر وفي الجسم الحي . ومن ثم، فإن روابط مستقبلات تول-لايك (TLR) قادرة على تعزيز وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) أثناء العلاج المناعي المضاد للأورام باستخدام الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) . ^{[ 30 ]}

تراستوزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ HER2، يُستخدم لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 . ^{[ 77 ]} تُعد الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) جزءًا هامًا من التأثير العلاجي لتراستوزوماب، إذ تتعرف هذه الخلايا على الخلايا السرطانية المغلفة بالأجسام المضادة، مما يحفز تفاعل السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة ( ADCC ). يُستخدم رابط TLR بالإضافة إلى تراستوزوماب لتعزيز فعاليته. يُعد عديد السكاريد كريستين ، المستخلص من فطر Trametes versicolor ، رابطًا قويًا لـ TLR-2 ، وبالتالي يُنشط الخلايا القاتلة الطبيعية، ويحفز إنتاج الإنترفيرون غاما (IFN -γ)، ويعزز تفاعل السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة الناتج عن التعرف على الخلايا المغلفة بتراستوزوماب. ^{[ 78 ]}

يحفز تنشيط مستقبل TLR-7 إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول، بالإضافة إلى سيتوكينات أخرى محفزة للالتهاب مثل IL-1β و IL-6 و IL-12 . تمت معالجة فئران مصابة بسرطان الغدد الليمفاوية RMA-S، الحساس للخلايا القاتلة الطبيعية، بجزيء SC1. يُعد SC1 جزيئًا صغيرًا جديدًا منشطًا لمستقبل TLR-7، وقد أفادت التقارير أن تكرار إعطائه ينشط الخلايا القاتلة الطبيعية بطريقة تعتمد على مستقبل TLR-7 والإنترفيرون من النوع الأول، مما يعكس حالة عدم استجابة الخلايا القاتلة الطبيعية ، ويؤدي في النهاية إلى تحلل الورم. ^{[ 79 ]}

يُعدّ VTX-2337 مُحفزًا انتقائيًا لمستقبل TLR-8 ، وقد استُخدم مع الجسم المضاد أحادي النسيلة سيتوكسيماب كعلاج محتمل لسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق المتكرر أو المنتشر . أظهرت النتائج أن الخلايا القاتلة الطبيعية أصبحت أكثر استجابةً للعلاج بالجسم المضاد سيتوكسيماب بعد المعالجة المسبقة بـ VTX-2337. يشير هذا إلى أن تحفيز مستقبل TLR-8 وما يتبعه من تنشيط الإنفلاماسوم يُعزز تفاعل ADCC بوساطة CD-16 لدى المرضى الذين عولجوا بالجسم المضاد سيتوكسيماب . ^{[ 80 ]}

تؤدي الخلايا القاتلة الطبيعية دورًا في السيطرة على عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) . تُعد مستقبلات تول لايك (TLR) مُعززات قوية للمناعة الفطرية المضادة للفيروسات، ولها القدرة على عكس كمون فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. وقد أدى حضن خلايا الدم أحادية النواة الطرفية مع الرابط الفعال الجديد لمستقبل تول لايك-9، MGN1703 ، إلى تعزيز وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية، مما أدى إلى تثبيط انتشار فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول بشكل ملحوظ في مزارع خلايا CD4+ T الذاتية . حفز تنشيط مستقبل تول لايك-9 في الخلايا القاتلة الطبيعية استجابة مناعية فطرية قوية مضادة للفيروسات، وزيادة في نسخ فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (مما يشير إلى عكس كمون الفيروس)، كما عزز أيضًا تثبيط عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية في خلايا CD4+ T الذاتية. ^{[ 81 ]}

تشير الأبحاث الحديثة إلى أن تفاعلات جينية محددة بين مستقبلات الكير (KIR) وجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) قد تتحكم في المقاومة الجينية الفطرية لبعض العدوى الفيروسية، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) وما يترتب عليه من تطور إلى الإيدز . ^{[ 8 ]} وقد وُجد أن بعض الأنماط المصلية لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) تُحدد تطور فيروس نقص المناعة البشرية إلى الإيدز؛ ومن الأمثلة على ذلك الأليلان HLA-B57 و HLA-B27 ، اللذان وُجد أنهما يُؤخران تطور فيروس نقص المناعة البشرية إلى الإيدز. ويتضح ذلك من خلال ملاحظة انخفاض الحمل الفيروسي وانخفاض تدريجي في أعداد الخلايا التائية المساعدة (CD4 ⁺⁾ لدى المرضى الذين يحملون هذه الأليلات . وعلى الرغم من الأبحاث والبيانات الكثيرة التي جُمعت لقياس الارتباط الجيني بين أليلات HLA والأنماط المصلية لمستقبلات الكير، لم يتم التوصل بعد إلى استنتاج قاطع بشأن التركيبة التي تُقلل من قابلية الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية والإيدز.

تستطيع الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ممارسة ضغط مناعي على فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، وهو ما وُصف سابقًا فقط بالنسبة للخلايا التائية والأجسام المضادة. ^{[ 82 ]} يتحور فيروس نقص المناعة البشرية لتجنب اكتشافه بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية. ^{[ 82 ]}

تستند معظم معرفتنا الحالية إلى دراسات أجريت على خلايا NK في طحال الفئران وخلايا NK في الدم المحيطي البشري. مع ذلك، وُصفت في السنوات الأخيرة مجموعات من خلايا NK المقيمة في الأنسجة. ^{[ 83 ] [ 84 ]} تتشابه هذه الخلايا المقيمة في الأنسجة في التعبير الجيني مع خلايا الذاكرة التائية المقيمة في الأنسجة التي وُصفت سابقًا. إلا أن خلايا NK المقيمة في الأنسجة ليست بالضرورة من النمط الظاهري للذاكرة، بل إن غالبيتها غير ناضجة وظيفيًا. ^{[ 85 ]} يمكن لهذه المجموعات الفرعية المتخصصة من خلايا NK أن تلعب دورًا في استتباب الأعضاء. على سبيل المثال، تتواجد خلايا NK بكثرة في الكبد البشري بنمط ظاهري محدد، وتشارك في السيطرة على تليف الكبد. ^{[ 86 ] [ 87 ]} كما تم تحديد خلايا NK المقيمة في الأنسجة في مواقع أخرى مثل نخاع العظم والطحال، ومؤخرًا في الرئة والأمعاء والعقد اللمفاوية. في هذه المواقع، قد تعمل الخلايا القاتلة الطبيعية المقيمة في الأنسجة كمخزن للحفاظ على الخلايا القاتلة الطبيعية غير الناضجة لدى البشر طوال حياتهم. ^{[ 85 ]}

تُجرى دراسات على الخلايا القاتلة الطبيعية كعلاج واعد لمرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، وقد أظهرت الخلايا القاتلة الطبيعية الشبيهة بالخلايا الذاكرة والمحفزة بالسايتوكينات نتائج واعدة بفضل قدرتها المعززة على مكافحة ابيضاض الدم. ^{[ 88 ]} وقد ثبت أن هذا النوع من الخلايا القاتلة الطبيعية يتميز بزيادة إنتاج الإنترفيرون غاما وفعاليته السامة ضد خطوط خلايا ابيضاض الدم وخلايا ابيضاض الدم النخاعي الحاد الأولية لدى المرضى. ^{[ 88 ]} خلال المرحلة الأولى من التجارب السريرية، أظهر خمسة من أصل تسعة مرضى استجابات سريرية للعلاج، وشهد أربعة مرضى شفاءً تامًا، مما يشير إلى أن هذه الخلايا القاتلة الطبيعية تمتلك إمكانات كبيرة كنهج علاجي مناعي ناجح لمرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد في المستقبل. ^{[ 88 ]}