ناقل الكلوريد والبوتاسيوم 5

يوجد شكلان متماثلان من KCC2: KCC2a وKCC2b. ^{[ 8 ] [ 14 ]} ينشأ هذان الشكلان من محفزات بديلة على جين SLC12A5 وعملية تضفير تفاضلي للإكسون الأول من mRNA. ^{[ 8 ] [ 14 ]} يختلف الشكلان في نهاياتهما الأمينية، حيث يمثل الشكل KCC2a الشكل الأكبر من بين الشكلين الناتجين عن التضفير. ^{[ 15 ]}

تظل مستويات KCC2a ثابتة نسبيًا خلال مراحل النمو قبل الولادة وبعدها. ^{[ 15 ]}

من ناحية أخرى، يكاد بروتين KCC2b يكون معدومًا خلال التطور الجنيني، بينما يرتفع تعبيره بشكل ملحوظ خلال التطور ما بعد الولادة. ويُعتقد أن ارتفاع تعبير KCC2b هو المسؤول عن "التحول النمائي" الملاحظ في الثدييات، من تأثيرات إزالة الاستقطاب بعد المشبكية للمشابك المثبطة في الشبكات العصبية المبكرة إلى تأثيرات فرط الاستقطاب في الشبكات العصبية الناضجة. ^{[ 8 ]}

تستطيع الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين KCC2b البقاء على قيد الحياة حتى اليوم السابع عشر بعد الولادة (P17) بفضل وجود جين KCC2a الوظيفي فقط، ولكنها تُظهر انخفاضًا في وزن الجسم، وعجزًا حركيًا، ونوبات صرع معممة. ^{[ 8 ]} أما الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف كامل لجين KCC2 (غياب كل من KCC2a وKCC2b) فتموت بعد الولادة نتيجةً لفشل تنفسي. ^{[ 8 ]}

يمكن لكلا نظيري KCC2 تكوين متجانسات متعددة، أو متباينات متعددة مع ناقلات البوتاسيوم والكلور الأخرى على غشاء الخلية للحفاظ على توازن الكلوريد في الخلايا العصبية. ^{[ 5 ]} وقد تم تحديد ثنائيات وثلاثيات ورباعيات تتضمن KCC2 في خلايا جذع الدماغ العصبية. ^{[ 16 ]} قد يلعب تكوين القليل دورًا مهمًا في وظيفة الناقل وتنشيطه، حيث لوحظ أن نسبة القليل إلى المونومر تزداد بالتزامن مع تطور تدرج أيون الكلوريد في الخلايا العصبية. ^{[ 16 ]}

يؤدي انخفاض التعبير أو ضعف الوظيفة لـ KCC2 إلى ارتفاع مستويات الكلوريد داخل الخلايا، مما يضعف إشارات GABAergic المثبطة ويزيد من استثارة الخلايا العصبية، وخاصة في دوائر الحصين.

يُعدّ KCC2 ناقلًا مشتركًا للبوتاسيوم (K ⁺ ) والكلوريد (Cl- ⁾ يحافظ على توازن الكلوريد في الخلايا العصبية. ويُعدّ التدرج الكهروكيميائي للكلوريد الناتج عن نشاط KCC2 ضروريًا للتثبيط الكلاسيكي بعد المشبكي عبر مستقبلات GABA _A ومستقبلات الجلايسين في الجهاز العصبي المركزي. يستغل KCC2 تدرج البوتاسيوم الناتج عن مضخة Na ⁺ /K ⁺ لدفع الكلوريد خارج الخلايا العصبية. ^{[ 8 ] في الواقع، أي خلل في تدرج البوتاسيوم} العصبي سيؤثر بشكل غير مباشر على نشاط KCC2.

يؤدي فقدان KCC2 بعد تلف الخلايا العصبية (مثل نقص التروية ، وتلف الحبل الشوكي، والصدمة الجسدية للجهاز العصبي المركزي) إلى فقدان التنظيم التثبيطي والتطور اللاحق لفرط استثارة الخلايا العصبية، والتشنج الحركي، والنشاط الشبيه بالنوبات ^{[ 10 ]} حيث تعود مستقبلات GABA _A ومستقبلات الجلايسين من تأثيرات ما بعد المشبك المستقطبة إلى تأثيرات ما بعد المشبك المستقطبة.

قد تؤدي المستويات العالية من التحفيز وما يتبعها من تدفق أيوني عبر قنوات أيونية مُنشَّطة إلى انتفاخ الخلايا، حيث يُسحب الماء المُفرَز بفعل الخاصية الأسموزية إلى داخل الخلايا العصبية مع المواد المذابة الأيونية. تُعرف هذه الظاهرة باسم السمية الاستثارية. ^{[ 6 ]} وقد ثبت أن قناة KCC2 تُنشَّط بانتفاخ الخلايا، وبالتالي قد تلعب دورًا في التخلص من الأيونات الزائدة بعد فترات التحفيز العالي للحفاظ على حجم الخلايا العصبية في حالة مستقرة ومنع انفجارها. ^{[ 6 ]}

قد يفسر هذا الدور أيضاً حقيقة أن بروتين KCC2 معروف بتواجده بالقرب من المشابك العصبية المثيرة، على الرغم من أن دوره الأساسي هو إنشاء تدرج الكلوريد للتثبيط بعد المشبكي. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

بالإضافة إلى تنظيم فعالية المشابك العصبية الغاباوية من خلال استتباب الكلوريد، يلعب بروتين KCC2 دورًا حاسمًا في تكوين ووظيفة المشابك العصبية الغلوتاماتية داخل الجهاز العصبي المركزي. أظهرت دراسات أجريت على أنسجة الحصين في حيوانات معدلة وراثيًا (KCC2 knockout) أن الخلايا العصبية التي تفتقر إلى KCC2 تعاني من توقف نمو التغصنات وتشوه الأشواك التغصنية. ^{[ 8 ]} تشير دراسات حديثة إلى أن KCC2 يلعب دورًا حاسمًا في بنية ووظيفة الأشواك التغصنية ^{[ 9 ]} التي تضم معظم المشابك العصبية المثيرة في الخلايا العصبية القشرية. من خلال التفاعل مع الهيكل الخلوي للأكتين، يشكل KCC2 حاجزًا جزيئيًا أمام انتشار البروتينات الغشائية داخل الأشواك التغصنية، وبالتالي ينظم الحصر الموضعي لمستقبلات AMPA وقوة المشابك العصبية. ^{[ 9 ]}

لقد طُرحت فرضية مفادها أن انخفاض مستوى بروتين KCC2 الذي يُلاحظ عقب إصابة الخلايا العصبية، وما يتبعه من تحول استقطابي في المشابك العصبية التي تتوسطها مستقبلات GABA _A ، قد يكون جانبًا من جوانب فقدان الخلايا العصبية لتخصصها. يُتيح فقدان تخصص الأجزاء المتضررة من الجهاز العصبي للشبكات العصبية العودة إلى مستويات أعلى من المرونة لإعادة توصيل الخلايا العصبية المتبقية وتعويض الضرر الحاصل في الشبكة. ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]} بالإضافة إلى ذلك، قد يُساهم انخفاض انتقال الغلوتامات عند انخفاض مستوى بروتين KCC2 في الحفاظ على التوازن الداخلي للخلايا العصبية، وذلك لتعويض انخفاض انتقال GABA الناتج عن تغير إخراج الكلوريد. ^{[ 9 ]}

ترتبط الطفرات في جين SLC12A5 بسرطان القولون . ^{[ 18 ]}

يتم تثبيط التعبير الجيني لـ KCC2 بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي بواسطة سلسلة إشارات مستقبل TrkB (التي يتم تنشيطها بواسطة BDNF و NT-4/5 ). ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

يُعتقد تقليديًا أن الفسفرة تُعطل أو تُقلل من تنظيم KCC2، ومع ذلك، هناك أدلة حديثة تشير إلى أن الفسفرة في مواقع مختلفة على بروتين KCC2 تحدد نتائج تنظيمية مختلفة:

• يؤدي فسفرة Wnk1 / Wnk3 والتيروزين كيناز (أي TrkB ) إلى تثبيط نشاط KCC2. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}
• يؤدي فسفرة بروتين كيناز سي (PKC) لبقايا السيرين 940 في الطرف الكربوكسيلي لبروتين KCC2 إلى زيادة نشاط KCC2 عن طريق تعزيز استقراره على سطح الخلية. ^{[ 8 ]} في المقابل، يؤدي إزالة الفسفرة من السيرين 940 إلى تعزيز انتشار KCC2 عبر الغشاء الخلوي ودخوله إلى الخلية. ^{[ 23 ]}

يتميز KCC2 بمعدل دوران مرتفع للغاية في الغشاء البلازمي (دقائق)، ^{[ 8 ]} مما يشير إلى أن الفسفرة تعمل كآلية أساسية للتنظيم السريع.

يتم تثبيط KCC2 بواسطة نشاط الغلوتامات الاستثاري على نشاط مستقبلات NMDA وتدفق Ca2 ⁺ . ^{[ 11 ] [ 22 ]} تتضمن هذه العملية إزالة سريعة للفوسفات على Ser940 وانقسام بروتياز الكالبين لـ KCC2، مما يؤدي إلى تعزيز انتشار الغشاء والبلعمة الداخلية للناقل، ^{[ 23 ]} كما هو موضح في التجارب باستخدام تتبع الجسيمات المفردة .

لا يقتصر إطلاق الغلوتامات على المشابك العصبية المثيرة فحسب، بل من المعروف أيضًا أنه يحدث بعد تلف الخلايا العصبية أو الإصابة بنقص التروية. ^{[ 11 ]} وبالتالي، قد يكون التنظيم السلبي المعتمد على النشاط هو الآلية الكامنة وراء انخفاض تنظيم KCC2 بعد إصابة الجهاز العصبي المركزي.