مستقبلات NMDA

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 16 صور
الموسوعة الحرة
رسم توضيحي مُبسّط لمستقبل NMDA مُنشّط. يوجد الغلوتامات في موقع ارتباط الغلوتامات، والجليسين في موقع ارتباط الجليسين. الموقع التغايري ، الذي يُعدّل وظيفة المستقبل عند ارتباطه بالرابط، غير مشغول. تتطلب مستقبلات NMDA ارتباط جزيئين من الغلوتامات أو الأسبارتات وجزيئين من الجليسين [ 1 ] [ 2 ].

مستقبل N- ميثيل- D- أسبارتات (المعروف أيضًا باسم مستقبل NMDA أو NMDAR ) هو مستقبل للجلوتامات وقناة أيونية للكالسيوم ( Ca2 +) موجودة بشكل أساسي في الخلايا العصبية . [ 3 ] [ 4 ] يُعد مستقبل NMDA أحد ثلاثة أنواع من مستقبلات الجلوتامات الأيونية ، والنوعان الآخران هما مستقبلات AMPA ومستقبلات الكاينات . اعتمادًا على تركيب وحداته الفرعية، تكون روابطه هي الجلوتامات والجليسين (أو D- سيرين ). ومع ذلك، فإن ارتباط الروابط عادةً لا يكفي لفتح القناة، إذ قد تُحجب بواسطة أيونات المغنيسيوم (Mg2 +) التي لا تُزال إلا عند استقطاب الخلية العصبية بشكل كافٍ. وبالتالي، تعمل القناة كـ"كاشف توافق"، ولا تُفتح إلا عند تحقق هذين الشرطين، مما يسمح للأيونات الموجبة الشحنة (الكاتيونات) بالتدفق عبر غشاء الخلية . [ 5 ] يُعتقد أن مستقبل NMDA مهم للغاية للتحكم في اللدونة المشبكية والتوسط في وظائف التعلم والذاكرة . [ 6 ]

مستقبل NMDA هو مستقبل أيوني ، أي أنه بروتين يسمح بمرور الأيونات عبر غشاء الخلية. [ 7 ] سُمي مستقبل NMDA بهذا الاسم لأن جزيء N- ميثيل- D- أسبارتات (NMDA) يرتبط به بشكل انتقائي، وليس بمستقبلات الغلوتامات الأخرى . يؤدي تنشيط مستقبلات NMDA إلى فتح قناة أيونية غير انتقائية للأيونات الموجبة ، بجهد انعكاس إجمالي يقارب 0 ملي فولت. في حين أن فتح وإغلاق القناة الأيونية يتم تنظيمه بشكل أساسي عن طريق ارتباط الليجاند، فإن تدفق التيار عبر القناة الأيونية يعتمد على الجهد. توجد أيونات المغنيسيوم (Mg2 + ) والزنك (Zn2 + ) خارج الخلية على المستقبل، ويمكنها الارتباط بالقناة الأيونية المفتوحة ومنع مرور الأيونات الموجبة الأخرى. يُصبح تدفق أيونات الكالسيوم (Ca²⁺) والصوديوم (Na⁺) والبوتاسيوم (K⁺) إلى داخل الخلية وخارجها، والذي يعتمد على الجهد الكهربائي، ممكنًا بفضل إزالة استقطاب الخلية ، مما يُزيح أيونات المغنيسيوم (Mg²⁺) والزنك (Zn²⁺) من المسام ويدفعها بعيدًا عنها . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] ويُعتقد أن تدفق أيونات الكالسيوم (Ca²⁺ ) عبر مستقبلات NMDA، على وجه الخصوص، بالغ الأهمية في اللدونة المشبكية، وهي آلية خلوية للتعلم والذاكرة، وذلك بفضل البروتينات التي ترتبط بأيونات الكالسيوم ( Ca²⁺) وتُفعَّل بواسطتها . 

يُثبط نشاط مستقبلات NMDA بواسطة العديد من الأدوية المؤثرة على الحالة النفسية ، مثل الفينسيكليدين (PCP) والكحول ( الإيثانول ) والديكستروميثورفان (DXM). [ 12 ] كما تُعزى التأثيرات المخدرة والمسكنة للكيتامين وأكسيد النيتروز جزئيًا إلى تأثيرهما في تثبيط نشاط مستقبلات NMDA. في المقابل، يؤدي فرط تنشيط مستقبلات NMDA بواسطة منبهات NMDA إلى زيادة تركيز الكالسيوم والزنك في السيتوبلازم ، مما يُسهم بشكل كبير في موت الخلايا العصبية ، وهو تأثير معروف أن الكانابينويدات تمنعه ، وذلك عن طريق تنشيط مستقبلات CB1 ، مما يدفع بروتين HINT1 إلى مُعاكسة التأثيرات السامة لإنتاج أكسيد النيتروز وإطلاق الزنك بوساطة مستقبلات NMDA. [ 13 ] بالإضافة إلى منع السمية العصبية الناجمة عن الميثامفيتامين عبر تثبيط التعبير عن إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز العصبي (nNOS) وتنشيط الخلايا النجمية ، لوحظ أنه يقلل من تلف الدماغ الناجم عن الميثامفيتامين من خلال آليات تعتمد على مستقبلات CB1 وأخرى لا تعتمد عليها، على التوالي. ومن المرجح أن يحدث تثبيط التليف النجمي الناجم عن الميثامفيتامين من خلال آلية تعتمد على مستقبلات CB2 لمركب THC . [ 14 ] منذ عام 1989، تم التعرف على الميمانتين كمضاد غير تنافسي لمستقبل NMDA ، حيث يدخل قناة المستقبل بعد تنشيطه، وبالتالي يمنع تدفق الأيونات. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

قد يؤدي فرط تنشيط مستقبلات NMDA، وما يسببه من تدفق مفرط لأيونات الكالسيوم (Ca2 +)، إلى سمية استثارية يُعتقد أنها متورطة في بعض الاضطرابات التنكسية العصبية. لذا، من الناحية النظرية، قد يكون حجب مستقبلات NMDA مفيدًا في علاج هذه الأمراض. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] مع ذلك، قد يساهم قصور وظيفة مستقبلات NMDA (نتيجة نقص الجلوتاثيون أو أسباب أخرى) في إضعاف اللدونة المشبكية [ 21 ] ، وقد تترتب عليه آثار سلبية أخرى. تكمن المشكلة الرئيسية في استخدام مضادات مستقبلات NMDA للحماية العصبية في أن التأثيرات الفيزيولوجية لهذه المستقبلات ضرورية لوظيفة الخلايا العصبية الطبيعية. ولكي تكون مضادات NMDA ذات فائدة سريرية، يجب أن تحجب التنشيط المفرط دون التأثير على الوظائف الطبيعية. يتميز الميمانتين بهذه الخاصية. [ 22 ]

تاريخ

بعد اكتشاف مستقبلات NMDA، قام جيف واتكينز وزملاؤه في ستينيات القرن الماضي بتخليق ودراسة حمض N- ميثيل- D- أسبارتيك (NMDA). وفي أوائل ثمانينيات القرن نفسه، تبيّن أن مستقبلات NMDA تشارك في العديد من المسارات المشبكية المركزية. [ 23 ] [ 24 ] وفي أوائل تسعينيات القرن نفسه، تم اكتشاف انتقائية وحدات المستقبلات الفرعية، مما أدى إلى التعرف على فئة جديدة من المركبات التي تثبط بشكل انتقائي الوحدة الفرعية NR2B . وقد أدت هذه النتائج إلى حملة تسويقية مكثفة في صناعة الأدوية. [ 11 ] وبناءً على ذلك، اعتُقد أن مستقبلات NMDA مرتبطة بمجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية، مثل الصرع ، ومرض باركنسون ، ومرض الزهايمر ، ومرض هنتنغتون ، وغيرها من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي. [ 8 ]

في عام ٢٠٠٢، اكتشف هيلمار بادينغ وزملاؤه أن التأثيرات الخلوية لتحفيز مستقبلات NMDA تعتمد على موقع المستقبل على سطح الخلية العصبية. [ ٢٥ ] [ ٢٦ ] تُعزز مستقبلات NMDA المشبكية التعبير الجيني، والأحداث المرتبطة باللدونة العصبية، والحماية العصبية المكتسبة . أما مستقبلات NMDA خارج المشبكية فتُعزز إشارات الموت الخلوي؛ إذ تُسبب توقف النسخ، واختلال وظائف الميتوكوندريا، والتفكك البنيوي. [ ٢٥ ] [ ٢٦ ] يُمثل هذا الثالوث المرضي لإشارات مستقبلات NMDA خارج المشبكية نقطة تحول مشتركة في مسببات العديد من الأمراض التنكسية العصبية الحادة والمزمنة. [ ٢٧ ] كشف هيلمار بادينغ وزملاؤه في عام ٢٠٢٠ عن الأساس الجزيئي لإشارات مستقبلات NMDA السامة خارج المشبكية. [ ٢٨ ] تُشكل مستقبلات NMDA خارج المشبكية مُركب إشارات الموت الخلوي مع TRPM4. تعمل مثبطات واجهة التفاعل بين مستقبلات NMDAR/TRPM4 (المعروفة أيضًا باسم مثبطات الواجهة) على تعطيل مركب NMDAR/TRPM4 وإزالة سمية مستقبلات NMDA خارج المشبك العصبي. [ 28 ]

في عام 1968، تم التوصل إلى اكتشافٍ مُوفقٍ عندما كانت امرأة تتناول دواء الأمانتادين لعلاج الإنفلونزا، وشهدت تحسناً ملحوظاً في أعراض مرض باركنسون لديها. وكان هذا الاكتشاف، الذي نشره سكاواب وزملاؤه، بدايةً لدراسة الكيمياء الطبية لمشتقات الأدمانتان في سياق الأمراض التي تُصيب الجهاز العصبي المركزي. [ 29 ] قبل هذا الاكتشاف، قامت شركة إيلي ليلي بتصنيع الميمانتين، وهو مشتق آخر من الأدمانتان، في عام 1963. وكان الهدف من ذلك تطوير دواء خافض لسكر الدم ، ولكنه لم يُظهر أي فعالية . ولم يُكتشف الدور العلاجي المُحتمل للميمانتين في علاج الاضطرابات التنكسية العصبية إلا في عام 1972. ومنذ عام 1989، أصبح الميمانتين معروفاً بأنه مُضاد غير تنافسي لمستقبلات NMDA. [ 16 ]

بناء

تمثيل ثلاثي الأبعاد لمستقبل NMDA البشري. كل وحدة فرعية ملونة بشكل فردي بألوان قوس قزح.

مستقبلات NMDA الوظيفية هي عبارة عن رباعيات غير متجانسة تتألف من تركيبات مختلفة من الوحدات الفرعية GluN1 وGluN2 (AD) وGluN3 (AB) المشتقة من عائلات جينية متميزة ( Grin1 - Grin3 ). تحتوي جميع مستقبلات NMDA على وحدتين فرعيتين إلزاميتين من GluN1، واللتان عند تجميعهما مع وحدات فرعية من GluN2 من النوع نفسه، تُشكلان مستقبلات NMDA ثنائية التغاير ( d -NMDA) (مثل GluN1-2A-1-2A). في المقابل، تحتوي مستقبلات NMDA ثلاثية التغاير على ثلاثة أنواع مختلفة من الوحدات الفرعية (مثل GluN1-2A-1-2B)، وتشمل مستقبلات تتكون من وحدة فرعية واحدة أو أكثر من كل عائلة من العائلات الجينية الثلاث، وتُسمى مستقبلات NMDA ثلاثية التغاير ( t- NMDA) (مثل GluN1-2A-3A-2A). [ 30 ] يوجد جين واحد GluN1، وأربعة جينات GluN2، وجينان GluN3 لترميز الوحدات الفرعية، وقد ينتج كل جين أكثر من متغير ربط واحد.

البوابات

الشكل 1: مستقبلات NMDA من النوع NR1/NR2

مستقبل NMDA هو مستقبل بروتيني للجلوتامات وقناة أيونية ، يُفعَّل عند ارتباط الجلايسين والجلوتامات به. [ 5 ] يُعدّ هذا المستقبل بروتينًا غير متجانس شديد التعقيد والديناميكية، يتفاعل مع العديد من البروتينات داخل الخلايا عبر ثلاث وحدات فرعية متميزة، هي GluN1 وGluN2 وGluN3. تُظهر الوحدة الفرعية GluN1، التي يُشفَّرها جين GRIN1، ثمانية أشكال متماثلة متميزة نتيجةً للتضفير البديل. من جهة أخرى، تُشفَّر كلٌّ من الوحدة الفرعية GluN2، التي يوجد منها أربعة أنواع مختلفة (AD)، والوحدة الفرعية GluN3، التي يوجد منها نوعان (A وB)، بواسطة ستة جينات منفصلة. يُمكّن هذا التركيب الجزيئي المعقد والتنوع الجيني المستقبل من أداء نطاق واسع من الوظائف الفيزيولوجية داخل الجهاز العصبي . [ 31 ] [ 32 ] تشترك جميع الوحدات الفرعية في بنية غشائية مشتركة يهيمن عليها طرف أميني خارجي كبير، ومنطقة غشائية تتألف من ثلاثة أجزاء عابرة للغشاء، وحلقة مسامية داخلية، وحلقة خارجية بين الأجزاء العابرة للغشاء غير معروفة البنية بشكل كامل، وطرف كربوكسيلي داخلي، تختلف أحجامها باختلاف الوحدة الفرعية وتوفر مواقع تفاعل متعددة مع العديد من البروتينات داخل الخلوية. [ 31 ] [ 33 ] يوضح الشكل 1 البنية الأساسية للوحدات الفرعية GluN1/GluN2 التي تشكل موقع ارتباط الميمانتين، وأيونات المغنيسيوم (Mg2 +) ، والكيتامين .

الشكل 2: المنطقة العابرة للغشاء للوحدتين الفرعيتين NR1 (يسار) وNR2B (يمين) لمستقبل NMDA

يُثبّط أيون المغنيسيوم (Mg²⁺ ) قناة مستقبلات NMDA بطريقة تعتمد على الجهد. وتتميز هذه القنوات بنفاذية عالية لأيون الكالسيوم (Ca²⁺ ) . يعتمد تنشيط المستقبل على ارتباط الغلوتامات، أو ارتباط D- سيرين أو جليسين بموقع الارتباط المرتبط بـ GluN1، وإزالة استقطاب الغشاء بعد المشبكي بواسطة مستقبلات AMPA ، مما يُزيل تثبيط القناة المعتمد على الجهد بواسطة Mg²⁺ . وبالتالي، يسمح تنشيط قناة المستقبل وفتحها بتدفق أيونات البوتاسيوم (K⁺) والصوديوم (Na⁺ ) والكالسيوم (Ca²⁺) ، ويُحفّز تدفق Ca²⁺ مسارات الإشارات داخل الخلايا. [ 15 ] [ 34 ] كما تُعدّ مواقع ارتباط المستقبلات التغايرية للزنك والبروتينات والبوليامينات سبيرميدين وسبيرمين من مُعدِّلات قنوات مستقبلات NMDA. [ 35 ]

تُشارك الوحدة الفرعية GluN2B في تنظيم أنشطة مثل التعلم والذاكرة والمعالجة وسلوكيات التغذية، كما أنها متورطة في عدد من الاضطرابات البشرية. يُعزى التركيب الأساسي والوظائف المرتبطة بمستقبل NMDA إلى الوحدة الفرعية GluN2B. على سبيل المثال، يتكون موقع ارتباط الغلوتامات والتحكم في حجب أيونات المغنيسيوم (Mg2 +) بواسطة الوحدة الفرعية GluN2B. كما أن مواقع الارتباط عالية الألفة لمضاد الجليسين موجودة حصريًا في مستقبل GluN1/GluN2B. [ 32 ]

تُعتبر القطع الغشائية GluN1/GluN2B جزءًا من المستقبل الذي يُشكّل جيوب الارتباط لمضادات مستقبلات NMDA غير التنافسية، إلا أن بنية هذه القطع الغشائية غير معروفة تمامًا كما ذُكر سابقًا. يُزعم أن ثلاثة مواقع ارتباط داخل المستقبل، وهي A644 على الوحدة الفرعية GluNB وA645 وN616 على الوحدة الفرعية GluN1، مهمة لارتباط الميمانتين والمركبات ذات الصلة، كما هو موضح في الشكل 2. [ 33 ]

يشكل مستقبل NMDA رباعيًا غير متجانس بين وحدتين فرعيتين من GluN1 ووحدتين فرعيتين من GluN2 (كانت تُعرف سابقًا باسم GluN1 وGluN2)، وهما وحدتان فرعيتان إلزاميتان من GluN1 ووحدتان فرعيتان من GluN2 متمركزتان في مناطق محددة. وتؤثر عائلة جينية ذات صلة من الوحدات الفرعية GluN3 A وB تأثيرًا مثبطًا على نشاط المستقبل. وتنشأ أشكال متعددة من المستقبل ، ذات توزيعات دماغية وخصائص وظيفية متباينة، نتيجةً للتضفير الانتقائي لنسخ GluN1 والتعبير التفاضلي للوحدات الفرعية GluN2.

تتميز كل وحدة فرعية من وحدات المستقبل بتصميم معياري، وتمثل كل وحدة هيكلية أيضًا وحدة وظيفية:

  • يحتوي النطاق خارج الخلوي على بنيتين كرويتين: نطاق تعديلي ونطاق ارتباط بالرابط . ترتبط الوحدات الفرعية GluN1 بالجليسين، وهو ناهض مساعد، بينما ترتبط الوحدات الفرعية GluN2 بالناقل العصبي الغلوتامات. [ 1 ] [ 2 ]
  • ترتبط وحدة ربط المنشط بنطاق غشائي، يتكون من ثلاثة أجزاء عبر الغشاء وحلقة إعادة الدخول تذكرنا بمرشح الانتقائية لقنوات البوتاسيوم .
  • يساهم نطاق الغشاء في تكوين مسام القناة وهو المسؤول عن الموصلية الوحدوية العالية للمستقبل ، ونفاذية الكالسيوم العالية، وحجب المغنيسيوم المعتمد على الجهد.
  • تحتوي كل وحدة فرعية على نطاق سيتوبلازمي واسع ، يحتوي على بقايا يمكن تعديلها مباشرة بواسطة سلسلة من كينازات البروتين وفوسفاتازات البروتين ، بالإضافة إلى بقايا تتفاعل مع عدد كبير من البروتينات الهيكلية والمحولة والداعمة.

تم التعبير عن وحدات ربط الجليسين في الوحدتين الفرعيتين GluN1 و GluN3، ووحدة ربط الجلوتامات في الوحدة الفرعية GluN2A، كبروتينات ذائبة، وتم تحديد بنيتها ثلاثية الأبعاد بدقة ذرية باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية . وقد كشف ذلك عن بنية مشتركة مع البروتينات البكتيرية الرابطة للأحماض الأمينية، ومع وحدة ربط الجلوتامات في مستقبلات AMPA ومستقبلات الكاينات.

آلية العمل

تُعدّ مستقبلات NMDA جزءًا أساسيًا من نمو الجهاز العصبي المركزي. وتعتمد عمليات التعلم والذاكرة والمرونة العصبية على آلية عمل هذه المستقبلات. مستقبلات NMDA هي قنوات كاتيونية تُفعّل بواسطة الغلوتامات، مما يسمح بزيادة نفاذية الكالسيوم . وينتج تنشيط هذه القنوات عن ارتباط مادتين مساعدتين، هما الغليسين والغلوتامات .

قد يؤدي فرط تنشيط مستقبلات NMDA، وما يسببه من تدفق مفرط لأيونات الكالسيوم (Ca2 +) ، إلى سمية عصبية. ويُعتقد أن هذه السمية تلعب دورًا في بعض الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] لذا، من الناحية النظرية، قد يكون حجب مستقبلات NMDA مفيدًا في علاج هذه الأمراض. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] ومع ذلك، من المهم الحفاظ على النشاط الفسيولوجي لمستقبلات NMDA أثناء محاولة حجب نشاطها المفرط والسام. ويمكن تحقيق ذلك باستخدام مضادات غير تنافسية، تعمل على حجب قناة الأيونات في المستقبلات عند فتحها بشكل مفرط. [ 19 ]

تدخل مضادات مستقبلات NMDA غير التنافسية، أو حاصرات القنوات، إلى قناة مستقبل NMDA بعد تنشيطها، وبالتالي تمنع تدفق الأيونات. [ 15 ] [ 17 ] ومن أمثلة هذه المضادات: MK-801 ، والكيتامين ، والأمانتادين ، والميمانتين . [ 15 ] انظر الشكل 1. يُعد معدل انفصال المضاد عن قناة المستقبل عاملاً مهماً، إذ قد يُعيق معدل الانفصال البطيء جداً الوظيفة الطبيعية للمستقبل، بينما قد يؤدي معدل الانفصال السريع جداً إلى حجب غير فعال للمستقبل المفتوح بشكل مفرط. [ 19 ]

يُعد الميمانتين مثالًا على مُثبِّط قنوات غير تنافسي لمستقبل NMDA، يتميز بسرعة انفصاله وانخفاض ألفته. عند درجة الحموضة الفسيولوجية، تكون مجموعة الأمين فيه موجبة الشحنة، ويكون تأثيره المُضاد للمستقبلات مُعتمدًا على الجهد الكهربائي. [ 19 ] وبذلك، يُحاكي الوظيفة الفسيولوجية لأيون المغنيسيوم (Mg2 +) كمُثبِّط للقنوات. [ 16 ] لا يُثبِّط الميمانتين قنوات مستقبل NMDA إلا أثناء التنشيط المُطوَّل للمستقبل، كما يحدث في ظروف السمية العصبية، وذلك عن طريق استبدال المغنيسيوم في موقع الارتباط. أثناء النشاط الطبيعي للمستقبل، تبقى القنوات مفتوحة لبضع أجزاء من الثانية فقط، وفي هذه الحالة، لا يستطيع الميمانتين الارتباط داخل القنوات، وبالتالي لا يُؤثر على النشاط المشبكي الطبيعي. [ 22 ]

المتغيرات

GluN1

هناك ثمانية متغيرات من الوحدة الفرعية GluN1 الناتجة عن التضفير البديل لـ GRIN1 : [ 36 ]

  • GluN1-1a، GluN1-1b؛ GluN1-1a هو الشكل الأكثر وفرة.
  • GluN1-2a، GluN1-2b؛
  • GluN1-3a، GluN1-3b؛
  • GluN1-4a، GluN1-4b؛

GluN2

الوحدة الفرعية NR2 في الفقاريات (يسار) واللافقاريات (يمين). ريان وآخرون، 2008

بينما توجد وحدة فرعية واحدة من GluN2 في اللافقاريات ، تُعبَّر أربعة أشكال متماثلة متميزة من هذه الوحدة في الفقاريات ، ويُشار إليها بالتسمية GluN2A إلى GluN2D (المشفرة بواسطة GRIN2A ، GRIN2B ، GRIN2C ، GRIN2D ). تشير أدلة قوية إلى أن الجينات المشفرة لوحدات GluN2 الفرعية في الفقاريات قد خضعت لدورتين على الأقل من تضاعف الجينات . [ 37 ] تحتوي هذه الوحدات على موقع ارتباط الغلوتامات . والأهم من ذلك، أن لكل وحدة فرعية من GluN2 نطاقًا طرفيًا كربونيًا داخليًا مختلفًا يمكنه التفاعل مع مجموعات مختلفة من جزيئات الإشارة. [ 38 ] على عكس وحدات GluN1 الفرعية، تُعبَّر وحدات GluN2 الفرعية بشكل تفاضلي عبر أنواع الخلايا المختلفة ومراحل النمو، وتتحكم في الخصائص الفيزيولوجية الكهربائية لمستقبل NMDA. في الدوائر العصبية التقليدية، يتواجد GluN2B بشكل رئيسي في الخلايا العصبية غير الناضجة وفي مواقع خارج المشابك العصبية ، مثل مخاريط النمو [ 39 ] ، ويحتوي على موقع ارتباط للمثبط الانتقائي إيفينبروديل [ 40 ] . مع ذلك، في مشابك الخلايا الهرمية في قشرة الفص الجبهي الظهرية الجانبية المتطورة حديثًا لدى الرئيسيات ، يتواجد GluN2B حصريًا ضمن الكثافة بعد المشبكية ، ويتوسط العمليات المعرفية العليا، مثل الذاكرة العاملة [ 41 ] . يتوافق هذا مع توسع وظائف GluN2B وتعبيره عبر التسلسل الهرمي القشري لدى القرود [ 42 ] والبشر [ 43 ] ، وعبر تطور قشرة دماغ الرئيسيات [ 44 ] .

تبديل GluN2B إلى GluN2A

المسار الزمني لتحول GluN2B-GluN2A في المخيخ البشري. بار-شيرا وآخرون، 2015 [ 45 ]

بينما يسود GluN2B في دماغ ما بعد الولادة مباشرة، يزداد عدد وحدات GluN2A الفرعية خلال مراحل النمو المبكرة؛ وفي النهاية، يصبح عدد وحدات GluN2A الفرعية أكبر من عدد وحدات GluN2B. يُعرف هذا بالتحول النمائي GluN2B-GluN2A، وهو جدير بالملاحظة نظرًا لاختلاف ديناميكيات مساهمة كل وحدة فرعية من GluN2 في وظيفة المستقبل. [ 46 ] على سبيل المثال، تؤدي النسب الأعلى من وحدة GluN2B الفرعية إلى مستقبلات NMDA تبقى مفتوحة لفترة أطول مقارنةً بتلك التي تحتوي على المزيد من GluN2A. [ 47 ] قد يُفسر هذا جزئيًا القدرات الذاكرية الأفضل في فترة ما بعد الولادة مباشرة مقارنةً بفترة لاحقة من الحياة، وهو المبدأ الذي تقوم عليه فئران "دوجي " المعدلة وراثيًا. تم تقدير التسلسل الزمني المفصل لهذا التحول في المخيخ البشري باستخدام مصفوفة التعبير الجيني وتسلسل الحمض النووي الريبوزي، وهو موضح في الشكل على اليمين.

توجد ثلاثة نماذج افتراضية لوصف آلية التبديل هذه:

  • زيادة في GluN2A المشبكي مصحوبة بانخفاض في GluN2B
  • إزاحة GluN2B خارج المشبك العصبي بعيدًا عن المشبك مع زيادة GluN2A
  • زيادة GluN2A تخفف عدد GluN2B دون انخفاض الأخير.

تؤدي الوحدتان الفرعيتان GluN2B وGluN2A أدوارًا مختلفة في التوسط في موت الخلايا العصبية الناتج عن السمية الاستثارية . [ 48 ] يُعتقد أن التغير النمائي في تركيب الوحدات الفرعية يفسر التغيرات النمائية في السمية العصبية لمستقبلات NMDA. [ 49 ] يؤدي تعطيل جين GluN2B المتماثل في الفئران إلى الوفاة في الفترة المحيطة بالولادة ، بينما ينتج عن تعطيل جين GluN2A فئرانًا قابلة للحياة، وإن كانت تعاني من ضعف في مرونة الحصين. [ 50 ] تشير إحدى الدراسات إلى أن الريلين قد يلعب دورًا في نضج مستقبلات NMDA عن طريق زيادة حركة الوحدة الفرعية GluN2B. [ 51 ]

تبديل GluN2B إلى GluN2C

تنتقل الخلايا السلفية الحبيبية (GCPs) في المخيخ، بعد خضوعها لانقسام خلوي متماثل [ 52 ] في الطبقة الخارجية للخلايا الحبيبية (EGL)، إلى الطبقة الداخلية للخلايا الحبيبية (IGL) حيث تقوم بتثبيط GluN2B وتنشيط GluN2C، وهي عملية مستقلة عن إشارات نيورغولين بيتا عبر مستقبلات ErbB2 وErbB4. [ 53 ]

دورها في السمية الاستثارية

أشارت العديد من الدراسات إلى أن مستقبلات NMDA تلعب دورًا هامًا في سمية الإثارة العصبية . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] ونظرًا لدورها المحوري في صحة ووظيفة الخلايا العصبية ، فقد دار نقاش واسع حول كيفية تأثير هذه المستقبلات على كلٍ من بقاء الخلية وموتها. [ 57 ] وتدعم الأدلة الحديثة فرضية أن فرط تحفيز مستقبلات NMDA خارج المشبك العصبي يرتبط بسمية الإثارة العصبية أكثر من تحفيز نظيراتها داخل المشبك العصبي . [ 54 ] [ 25 ] إضافةً إلى ذلك، فبينما يبدو أن تحفيز مستقبلات NMDA خارج المشبك العصبي يُسهم في موت الخلية، تشير الأدلة إلى أن تحفيز مستقبلات NMDA داخل المشبك العصبي يُسهم في صحة الخلية وطول عمرها. وهناك أدلة وفيرة تدعم الطبيعة المزدوجة لمستقبلات NMDA بناءً على موقعها، وتُعرف الفرضية التي تُفسر الآليتين المختلفتين باسم "فرضية التموضع". [ 54 ] [ 57 ]

مسارات متسلسلة مختلفة

لدعم فرضية التموضع، من الضروري إثبات أن مستقبلات NMDA تُفعّل مسارات إشارات خلوية مختلفة بناءً على موقعها داخل غشاء الخلية. [ 54 ] صُممت تجارب لتحفيز مستقبلات NMDA المشبكية أو غير المشبكية بشكل حصري. وقد أظهرت هذه التجارب أن مسارات مختلفة تُفعّل أو تُنظّم تبعًا لموقع مصدر الإشارة. [ 58 ] تستخدم العديد من هذه المسارات إشارات بروتينية متشابهة ، ولكنها تُنظّم بشكل معاكس بواسطة مستقبلات NMDA تبعًا لموقعها. على سبيل المثال، تسبب تنشيط مستقبلات NMDA المشبكية في انخفاض تركيز بروتين كيناز p38 المنشط بالميتوجين ( p38MAPK ) داخل الخلية. بينما نظّمت مستقبلات NMDA خارج المشبك p38MAPK بطريقة معاكسة، مما أدى إلى زيادة تركيزه داخل الخلية. [ 59 ] [ 60 ] وقد تكررت تجارب من هذا النوع منذ ذلك الحين، وتشير النتائج إلى أن هذه الاختلافات تمتد عبر العديد من المسارات المرتبطة ببقاء الخلية والسمية الاستثارية. [ 54 ]

تم تحديد بروتينين محددين كمسار رئيسي مسؤول عن هذه الاستجابات الخلوية المختلفة، وهما ERK1/2 وJacob. [ 54 ] يُعد ERK1/2 مسؤولاً عن فسفرة Jacob عند تنشيطه بواسطة مستقبلات NMDA المشبكية. ثم تُنقل هذه المعلومات إلى النواة . لا تحدث فسفرة Jacob عند التحفيز خارج المشبكي بواسطة مستقبلات NMDA. وهذا يسمح لعوامل النسخ في النواة بالاستجابة بشكل مختلف بناءً على حالة فسفرة Jacob. [ 61 ]

اللدونة العصبية

تؤثر مستقبلات NMDA (NMDARs) بشكلٍ حاسم على تحفيز اللدونة المشبكية. تُحفز هذه المستقبلات كلاً من التقوية طويلة الأمد (LTP) والتثبيط طويل الأمد (LTD) عبر النقل المشبكي السريع. [ 62 ] تشير البيانات التجريبية إلى أن مستقبلات NMDA خارج المشبكية تُثبط LTP بينما تُنتج LTD. [ 63 ] يمكن منع تثبيط LTP بإدخال مُضاد لمستقبلات NMDA . [ 54 ] تحفيز موجات ثيتا ، الذي يُحفز عادةً LTP مع مستقبلات NMDA المشبكية، عند تطبيقه بشكلٍ انتقائي على مستقبلات NMDA خارج المشبكية، يُنتج LTD. [ 64 ] تُشير التجارب أيضًا إلى أن النشاط خارج المشبك ليس ضروريًا لتكوين LTP. بالإضافة إلى ذلك، يُشارك كل من النشاط المشبكي وخارج المشبكي في التعبير عن LTD الكامل. [ 65 ]

دور الوحدات الفرعية المختلفة

من العوامل الأخرى التي يبدو أنها تؤثر على السمية الناجمة عن مستقبلات NMDA التباين الملحوظ في تركيب الوحدات الفرعية . تتكون مستقبلات NMDA من أربع وحدات فرعية غير متجانسة، اثنتان منها GluN1 واثنتان متغيرتان. [ 54 ] [ 66 ] وقد ثبت أن اثنتين من هذه الوحدات المتغيرة، GluN2A وGluN2B، تؤديان بشكل تفضيلي إلى مسارات بقاء الخلية وموتها على التوالي. على الرغم من وجود كلتا الوحدتين الفرعيتين في مستقبلات NMDA المشبكية وغير المشبكية، إلا أن هناك بعض الأدلة التي تشير إلى أن الوحدة الفرعية GluN2B توجد بشكل أكثر شيوعًا في المستقبلات غير المشبكية. قد تساعد هذه الملاحظة في تفسير الدور المزدوج الذي تلعبه مستقبلات NMDA في السمية الاستثارية. [ 67 ] [ 68 ] وقد تورطت مستقبلات t-NMDA في موت الخلايا العصبية الناتج عن السمية الاستثارية في صرع الفص الصدغي . [ 69 ]

على الرغم من الأدلة القوية والبساطة النسبية لهاتين النظريتين عند عملهما معًا، لا يزال هناك خلاف حول أهمية هذه الادعاءات. تنشأ بعض المشكلات في إثبات هاتين النظريتين من صعوبة استخدام الوسائل الدوائية لتحديد الأنواع الفرعية لمستقبلات NMDA المحددة. [ 54 ] [ 70 ] إضافةً إلى ذلك، لا تفسر نظرية تباين الوحدات الفرعية كيف يمكن أن يسود هذا التأثير، إذ يُعتقد على نطاق واسع أن الرباعي الأكثر شيوعًا، والمكون من وحدتين فرعيتين من GluN1 ووحدة فرعية واحدة من كل من GluN2A وGluN2B، يشكل نسبة عالية من مستقبلات NMDA. [ 54 ] وقد تم مؤخرًا تصوير تركيب الوحدات الفرعية لمستقبلات t -NMDA في أنسجة المخ. [ 71 ]

السمية الاستثارية في بيئة سريرية

يُعتقد أن السمية الاستثارية تلعب دورًا في الخصائص التنكسية للأمراض العصبية منذ أواخر الخمسينيات. [ 72 ] ويبدو أن مستقبلات NMDA تؤدي دورًا هامًا في العديد من هذه الأمراض التنكسية التي تصيب الدماغ. ومن أبرزها، ربطت أحداث السمية الاستثارية التي تشمل مستقبلات NMDA بمرض الزهايمر ومرض هنتنغتون، بالإضافة إلى حالات طبية أخرى مثل السكتات الدماغية والصرع. [ 54 ] [ 73 ] ومع ذلك، فإن علاج هذه الحالات بأحد مضادات مستقبلات NMDA المعروفة يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها، والتي قد يكون بعضها شديدًا. وتُلاحظ هذه الآثار الجانبية، جزئيًا، لأن مستقبلات NMDA لا تقتصر وظيفتها على الإشارة إلى موت الخلايا فحسب، بل تلعب أيضًا دورًا هامًا في حيويتها. [ 57 ] وقد يكمن علاج هذه الحالات في حجب مستقبلات NMDA غير الموجودة في المشبك العصبي. [ 54 ] [ 26 ] تشمل إحدى فئات السمية العصبية الناتجة عن فرط الاستثارة في الأمراض طفرات اكتساب الوظيفة في جيني GRIN2B وGRIN1 المرتبطة بتشوهات القشرة الدماغية، مثل تعدد التلافيف الدقيقة . [ 74 ] وقد ثبت أن د-سيرين، وهو مضاد/محفز عكسي لمستقبلات t -NMDA، والذي يُصنع في الدماغ، يُخفف من فقدان الخلايا العصبية في نموذج حيواني لصرع الفص الصدغي . [ 69 ]

الروابط

المحفزات

حمض الجلوتاميك (الجلوتامات)، وهو المحفز الداخلي الرئيسي للموقع الرئيسي لمستقبلات NMDAR
الجلايسين ، وهو المحفز الداخلي الرئيسي لموقع الجلايسين المساعد لمستقبلات NMDAR

يتطلب تنشيط مستقبلات NMDA ارتباط الغلوتامات أو الأسبارتات (لا يحفز الأسبارتات المستقبلات بقوة). [ 75 ] بالإضافة إلى ذلك، تتطلب مستقبلات NMDA أيضًا ارتباط الجلايسين، وهو جزيء مساعد ، لفتح قناة الأيونات بكفاءة، والتي تُعد جزءًا من هذا المستقبل.

وُجد أن D- سيرين يُحفز مستقبلات NMDA بفعالية أكبر من الجلايسين. [ 76 ] يُنتَج D-سيرين بواسطة إنزيم سيرين راسيميز ، ويتواجد بكثرة في نفس المناطق التي تتواجد فيها مستقبلات NMDA. يُمكن أن يؤدي إزالة D- سيرين إلى تثبيط النقل العصبي الاستثاري بوساطة NMDA في العديد من المناطق. وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن D- سيرين يُمكن إطلاقه من الخلايا العصبية والخلايا النجمية لتنظيم مستقبلات NMDA. تجدر الإشارة إلى أن D-سيرين يعمل أيضًا كمضاد/محفز عكسي لمستقبلات t -NMDA. [ 77 ] [ 69 ]

ترتبط التيارات التي تتوسطها مستقبلات NMDA (NMDAR) ارتباطًا مباشرًا بإزالة استقطاب الغشاء. ولذلك، تُظهر مُحفزات NMDA حركية انفصال سريعة لأيونات المغنيسيوم (Mg2 +) ، مما يزيد من احتمالية فتح القناة مع إزالة الاستقطاب. تُعد هذه الخاصية أساسية لدور مستقبلات NMDA في الذاكرة والتعلم ، وقد اقتُرح أن هذه القناة تُشكل ركيزة كيميائية حيوية للتعلم الهيبي ، حيث يمكنها أن تعمل ككاشف للتزامن بين إزالة استقطاب الغشاء والنقل المشبكي.

أمثلة

تتضمن بعض ناهضات مستقبلات NMDA المعروفة ما يلي:

نيراميكسان

الشكل 6: التركيب الكيميائي للنيراميكسان، وهو مشتق من الجيل الثاني من الميمانتين

من الأمثلة على مشتقات الميمانتين مركب النيرامكسان ، الذي اكتُشف من خلال دراسة عدد من مركبات أمينو ألكيل سيكلوهكسان ، باستخدام الميمانتين كقالب، كمضادات لمستقبلات NMDA. يرتبط النيرامكسان بنفس موقع ارتباط الميمانتين داخل القناة المرتبطة بمستقبل NMDA، وبتقارب مماثل. كما يُظهر توافرًا حيويًا وحركية حجب مشابهة جدًا للميمانتين في الجسم الحي . خضع النيرامكسان لتجارب سريرية لأربعة مؤشرات علاجية، بما في ذلك مرض الزهايمر. [ 29 ]

ناهضات جزئية

حمض N- ميثيل- D- أسبارتيك (NMDA)، وهو ناهض جزئي اصطناعي للموقع الرئيسي لمستقبلات NMDAR

إن حمض N- ميثيل- D- أسبارتيك (NMDA)، الذي سميت مستقبلات NMDA نسبة إليه، هو ناهض جزئي لموقع التعرف النشط أو موقع التعرف على الغلوتامات.

يُعدّ 3,5-ثنائي برومو- ل- فينيل ألانين، وهو مشتق هالوجيني طبيعي من ل -فينيل ألانين ، ناهضًا جزئيًا ضعيفًا لمستقبلات NMDA، حيث يعمل على موقع الجليسين. [ 78 ] [ 79 ] وقد اقتُرح 3,5-ثنائي برومو- ل -فينيل ألانين كدواء علاجي جديد لعلاج الاضطرابات والأمراض النفسية العصبية، مثل الفصام ، [ 80 ] والاضطرابات العصبية، مثل السكتة الدماغية الإقفارية ونوبات الصرع . [ 81 ]

تُدرس حاليًا ناهضات جزئية أخرى لمستقبلات NMDA تعمل على مواقع جديدة مثل راباستينيل (GLYX-13) وأبيموستينيل (NRX-1074) لتطوير أدوية جديدة ذات تأثيرات مضادة للاكتئاب ومسكنة للألم دون أنشطة محاكاة ذهانية واضحة. [ 82 ]

أمثلة

تشمل المُعدِّلات التآثرية الإيجابية ما يلي:

الخصوم

الكيتامين ، وهو مخدر عام اصطناعي وأحد أشهر مضادات مستقبلات NMDAR

تُستخدم مضادات مستقبلات NMDA كمخدرات للحيوانات، وأحيانًا للبشر، وكثيرًا ما تُستخدم كمخدرات ترفيهية نظرًا لخصائصها المُهلوسة ، فضلًا عن تأثيراتها الفريدة عند الجرعات العالية، مثل الانفصال عن الواقع . عند إعطاء بعض مضادات مستقبلات NMDA للقوارض بجرعات كبيرة، قد تُسبب نوعًا من تلف الدماغ يُعرف باسم آفات أولني . تشمل مضادات مستقبلات NMDA التي ثبت أنها تُسبب آفات أولني الكيتامين والفينسيكليدين ، بالإضافة إلى بعض مضادات مستقبلات NMDA التي تُستخدم فقط في البيئات البحثية. حتى الآن، لا تزال الأبحاث المنشورة حول آفات أولني غير حاسمة فيما يتعلق بحدوثها في أنسجة دماغ الإنسان أو القرد ، وذلك فيما يخص زيادة وجود مضادات مستقبلات NMDA. [ 84 ]

معظم مضادات مستقبلات NMDAR هي حاصرات غير تنافسية أو غير تنافسية لمسام القناة أو هي مضادات لموقع تنظيم الجلايسين المشترك بدلاً من كونها مضادات للموقع النشط / الغلوتامات.

أمثلة

العوامل الشائعة التي يكون فيها تثبيط مستقبلات NMDA هو الآلية الأساسية أو الرئيسية للعمل:

تتضمن بعض العوامل الشائعة التي يكون فيها تثبيط مستقبلات NMDA الضعيف تأثيرًا ثانويًا أو إضافيًا ما يلي:

نيترومانتين

يُنظَّم مستقبل NMDA عبر عملية النترزة ، ويمكن استخدام أمينو أدامانتان كناقل مُوجَّه لجلب أكسيد النيتروجين (NO) بالقرب من الموقع داخل مستقبل NMDA حيث يُمكنه النترزة وتنظيم توصيلية قناة الأيونات. [ 29 ] يُعدّ نترات الألكيل، مثل النيتروجليسرين، مانحًا لأكسيد النيتروجين يُمكن استخدامه لتقليل نشاط مستقبل NMDA. على عكس العديد من مانحات أكسيد النيتروجين الأخرى، لا تُسبِّب نترات الألكيل أي آثار سامة عصبية مُرتبطة بأكسيد النيتروجين. تُعطي نترات الألكيل أكسيد النيتروجين على شكل مجموعة نيترو، كما هو موضح في الشكل 7، -NO₂- ، وهي مانح آمن يتجنَّب السمية العصبية. يجب توجيه مجموعة النيترو إلى مستقبل NMDA، وإلا فقد تحدث آثار أخرى لأكسيد النيتروجين، مثل توسُّع الأوعية الدموية وما يتبعه من انخفاض ضغط الدم . [ 100 ] يُعدّ النيتروميمانتين مشتقًا من الجيل الثاني للميمانتين، وهو يُقلل من السمية العصبية الناتجة عن فرط تنشيط نظام الغلوتامات عن طريق حجب مستقبلات NMDA دون المساس بالسلامة. تُشير الدراسات الأولية على النماذج الحيوانية إلى أن النيتروميمانتين أكثر فعالية من الميمانتين كعوامل حماية عصبية، سواء في المختبر أو في الجسم الحي. قد يُصبح الميمانتين ومشتقاته الأحدث أسلحة بالغة الأهمية في مكافحة تلف الخلايا العصبية. [ 19 ]

الشكل 7: النيتروجليسرين يتبرع بمجموعة ONO 2 مما يؤدي إلى نظير الميمانتين من الجيل الثاني، نيتروميمانتين

تشمل المُعدِّلات التَّأْوِيَّة السَّالبة ما يلي :

المُعدِّلات

أمثلة

يتم تعديل مستقبل NMDA بواسطة عدد من المركبات الداخلية والخارجية : [ 102 ]

تطوير مضادات مستقبلات NMDA

تكمن المشكلة الرئيسية في تطوير مضادات مستقبلات NMDA لحماية الأعصاب في أن النشاط الفيزيولوجي لمستقبلات NMDA ضروري لوظيفة الخلايا العصبية الطبيعية. ويؤدي الحصار الكامل لنشاط جميع مستقبلات NMDA إلى آثار جانبية مثل الهلوسة والتهيّج وفقدان الإحساس . ولكي يكون مضاد مستقبلات NMDA ذا جدوى سريرية، يجب أن يقتصر تأثيره على منع التنشيط المفرط، دون التأثير على الوظيفة الطبيعية للمستقبل. [ 22 ]

مضادات مستقبلات NMDA التنافسية

لا تُعدّ مضادات مستقبلات NMDA التنافسية ، التي طُوّرت أولاً، خيارًا مناسبًا لأنها تتنافس مع الغلوتامات، وهي المادة المنشطة، وترتبط بنفس الموقع (الوحدة الفرعية NR2) على المستقبل، وبالتالي تُعيق الوظيفة الطبيعية أيضًا. [ 22 ] [ 116 ] فهي تُعيق عمل المناطق السليمة من الدماغ قبل أن تؤثر على المناطق المرضية، لأن المناطق السليمة تحتوي على مستويات أقل من المادة المنشطة مقارنةً بالمناطق المرضية. ويمكن إزاحة هذه المضادات من المستقبل بفعل التركيز العالي للغلوتامات الذي قد يتواجد في ظروف السمية العصبية. [ 17 ]

مضادات مستقبلات NMDA غير التنافسية

الشكل 4: التركيبات الكيميائية لـ MK-801، والفينسيكليدين، والكيتامين، وهي مضادات مستقبلات NMDA غير تنافسية ذات ألفة عالية

تعمل مضادات مستقبلات NMDA غير التنافسية على حجب القناة الأيونية عند موقع أيون المغنيسيوم ( منطقة المسام) ومنع التدفق المفرط لأيون الكالسيوم . يشير مصطلح الحجب غير التنافسي إلى نوع من الحجب لا يمكن التغلب عليه بزيادة تركيز الغلوتامات، ويعتمد على التنشيط المسبق للمستقبل بواسطة المُنشِّط، أي أنه لا يدخل القناة إلا عند فتحها بواسطة المُنشِّط. [ 22 ] [ 117 ]

الشكل 5: التركيبات الكيميائية للميمانتين (يمين) والأمانتادين (يسار)

بسبب هذه الآثار الجانبية الضارة لحاصرات مستقبلات NMDA ذات الألفة العالية، استمر البحث عن مضادات مستقبلات NMDA ناجحة سريريًا لعلاج الأمراض التنكسية العصبية، وتركز على تطوير حاصرات ذات ألفة منخفضة. مع ذلك، لا يمكن أن تكون الألفة منخفضة جدًا، ولا يمكن أن يكون زمن بقاء الحاصرة قصيرًا جدًا (كما هو الحال مع أيونات المغنيسيوم Mg2 + )، حيث يؤدي استقطاب الغشاء إلى تخفيف الحصار. ومن هنا، تم اكتشاف تطوير مضاد غير تنافسي بزمن بقاء أطول من زمن بقاء أيونات المغنيسيوم Mg2 + في القناة، ولكنه أقصر من زمن بقاء MK-801. وبهذه الطريقة، يقتصر عمل الدواء على حجب قنوات مستقبلات NMDA المفتوحة بشكل مفرط، دون التأثير على النقل العصبي الطبيعي. [ 22 ] [ 117 ] يُعد الميمانتين أحد هذه الأدوية. وهو مشتق من الأمانتادين، الذي كان في الأصل دواءً مضادًا للإنفلونزا، ولكن اكتُشف لاحقًا بالصدفة فعاليته في علاج مرض باركنسون. يمكن رؤية التركيبات الكيميائية للميمانتين والأمانتادين في الشكل 5. كان يُعتقد في البداية أن المركب دوباميني أو مضاد للكولين، ولكن تبين لاحقًا أنه مضاد لمستقبلات NMDA. [ 16 ] [ 22 ]

يُعدّ الميمانتين أول دواء مُعتمد لعلاج مرض الزهايمر الحاد والمتقدم ، والذي لا تُجدي معه الأدوية المضادة للكولين، على سبيل المثال. [ 117 ] فهو يُساعد على استعادة وظائف المشابك العصبية، وبالتالي يُحسّن الذاكرة والتعلم المُختلّين. [ 20 ] وفي عام 2015، خضع الميمانتين أيضًا لتجارب سريرية لتقييم أهميته العلاجية في اضطرابات عصبية أخرى. [ 100 ]

يجري تطوير العديد من مشتقات الميمانتين من الجيل الثاني والتي قد تُظهر تأثيرات وقائية عصبية أفضل، حيث يتمثل الهدف الرئيسي في استخدام مواقع تعديل أخرى آمنة وفعالة على مستقبل NMDA بالإضافة إلى قناة الأيونات المرتبطة به. [ 100 ]

علاقة النشاط الهيكلي (SAR)

الشكل 8: علاقة التركيب بالنشاط (SAR) للأمانتادين والمركبات ذات الصلة

الميمانتين (1-أمينو-3،5-ثنائي ميثيل أدامانتان) هو مشتق من أمينو ألكيل سيكلوهكسان، وهو مركب دوائي غير نمطي ذو بنية ثلاثية الحلقات غير مستوية ثلاثية الأبعاد. يوضح الشكل 8 العلاقة بين التركيب والنشاط لمشتق أمينو ألكيل سيكلوهكسان. يتميز الميمانتين بعدة خصائص مهمة في بنيته تُسهم في فعاليته:

  • بنية ثلاثية الحلقات مع أمين رأس الجسر، -NH 2
  • تتأين مجموعة -NH 2 تحت درجة الحموضة الفسيولوجية للجسم لتحمل شحنة موجبة، -NH 3+
  • يحتوي المركب على مجموعتين جانبيتين من الميثيل (CH3 ) تعملان على إطالة مدة بقاء الجزيء في قناة مستقبلات NMDA وزيادة استقراره وقدرته على الارتباط بها، مقارنةً بالأمانتادين (1-أدامانتانامين). [ 19 ] [ 117 ]

على الرغم من الاختلاف البنيوي الطفيف بين الميمانتين والأمانتادين، وهما مشتقان من الأدمانتان، فإن ميل الميمانتين لموقع الارتباط في الوحدة الفرعية NR1/NR2B أكبر بكثير. في قياسات تقنية التثبيت الموضعي للغشاء ، تبلغ قيمة IC50 للميمانتين (2.3 ± 0.3) ميكرومتر، بينما تبلغ قيمة IC50 للأمانتادين ( 71.0 ± 11.1) ميكرومتر. [ 29 ] يُطلق على موقع الارتباط ذي أعلى ميل اسم موقع الارتباط السائد. ويتضمن هذا الموقع اتصالًا بين مجموعة الأمين في الميمانتين وجيب الارتباط NR1-N161 في الوحدة الفرعية NR1/NR2B. تلعب مجموعات الميثيل الجانبية دورًا هامًا في زيادة الميل لقنوات مستقبلات NMDA المفتوحة، مما يجعل الميمانتين دواءً واقيًا للأعصاب أكثر فعالية من الأمانتادين. يُعتقد أن جيوب الارتباط لمجموعات الميثيل تقع عند NR1-A645 وNR2B-A644 من NR1/NR2B. [ 33 ] يوضح الشكل 2 جيوب الارتباط هذه. يرتبط الميمانتين بموقع Mg2 + أو بالقرب منه داخل القناة المرتبطة بمستقبل NMDA. تمثل مجموعة -NH2 الموجودة على الميمانتين، والتي تكون مُبرتنة عند درجة الحموضة الفسيولوجية للجسم، المنطقة التي ترتبط بموقع Mg2 + أو بالقرب منه . [ 19 ] وقد أظهرت إضافة مجموعتي ميثيل إلى -N في بنية الميمانتين انخفاضًا في الألفة، مما يعطي قيمة IC50 تبلغ (28.4 ± 1.4) ميكرومولار. [ 29 ]

مشتق من الجيل الثاني من الميمانتين؛ نيتروميمانتين

تم تصنيع العديد من مشتقات النيتروميمانتين، وهو مشتق من الجيل الثاني للميمانتين، بهدف إجراء دراسة تفصيلية للعلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) لهذه الأدوية الجديدة. وقد أظهرت فئة منها، تحتوي على مجموعة نيترو (NO₂ ) مقابل مجموعة الأمين (NH₂) في رأس الجسر ، نتائج واعدة. يستخدم النيتروميمانتين موقع ارتباط الميمانتين على مستقبل NMDA لاستهداف مجموعة NOₓ ( حيث X = 1 أو 2) للتفاعل مع موقع النترزة/الأكسدة والاختزال الخارجي لموقع ارتباط الميمانتين. ويعوض إطالة السلاسل الجانبية للميمانتين عن انخفاض ألفة الدواء في القناة المرتبط بإضافة مجموعة -ONO₂ [ 118 ].

التطبيق العلاجي

يُعتقد أن السمية الاستثارية تلعب دورًا في بعض الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض هنتنغتون، والتصلب الجانبي الضموري . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] لذا، من الناحية النظرية، قد يكون حجب مستقبلات NMDA مفيدًا في علاج هذه الأمراض. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] ومع ذلك، من المهم الحفاظ على النشاط الفيزيولوجي لمستقبلات NMDA مع محاولة حجب نشاطها الاستثاري السام المفرط. ويمكن تحقيق ذلك باستخدام مضادات غير تنافسية، تعمل على حجب قناة الأيونات في المستقبل عند فتحها بشكل مفرط. [ 19 ]

يُعدّ الميمانتين مثالاً على مضادات مستقبلات NMDA غير التنافسية، وقد تمت الموافقة على استخدامه لعلاج مرض الزهايمر، وهو مرض تنكسي عصبي. وفي عام 2015، كان الميمانتين لا يزال قيد التجارب السريرية لعلاج أمراض عصبية أخرى. [ 33 ] [ 100 ]

تعديل المستقبلات

مستقبل NMDA هو قناة كاتيونية غير متخصصة تسمح بمرور أيونات الكالسيوم (Ca2 +) والصوديوم (Na +) إلى داخل الخلية، والبوتاسيوم (K +) إلى خارجها. يؤدي جهد ما بعد المشبك الاستثاري (EPSP) الناتج عن تنشيط مستقبل NMDA إلى زيادة تركيز أيونات الكالسيوم (Ca2 +) داخل الخلية. ويمكن لأيونات الكالسيوم (Ca2 +) بدورها أن تعمل كناقل ثانٍ في مسارات إشارات متنوعة . مع ذلك، تُحجب قناة مستقبل NMDA الكاتيونية بواسطة أيونات المغنيسيوم (Mg2 +) عند جهد غشاء الراحة. [ 119 ] لا يحدث فتح الحجب بواسطة المغنيسيوم بشكل فوري؛ لفتح جميع القنوات المتاحة، يجب إزالة استقطاب الخلية بعد المشبكية لفترة زمنية كافية (في حدود أجزاء من الألف من الثانية). [ 120 ]

لذا، يعمل مستقبل NMDA كـ" كاشف توافق جزيئي ". لا تُفتح قناته الأيونية إلا عند تحقق الشرطين التاليين: ارتباط الغلوتامات بالمستقبل، وإزالة استقطاب الخلية بعد المشبكية (مما يُزيل أيونات المغنيسيوم Mg2 + التي تسد القناة). تُفسر هذه الخاصية لمستقبل NMDA جوانب عديدة من التقوية طويلة الأمد (LTP) واللدونة المشبكية . [ 121 ]

في حالة جهد غشاء الراحة ، تُفتح مسام مستقبلات NMDA، مما يسمح بتدفق أيونات المغنيسيوم الخارجية، ويرتبط بها لمنع نفاذية أيونية أخرى. [ 122 ] تتراوح تركيزات أيونات المغنيسيوم الخارجية في نطاق الميلي مولار ، بينما تتراوح تركيزات أيونات المغنيسيوم داخل الخلايا في نطاق الميكرو مولار، مما يؤدي إلى جهد غشاء سالب. تتأثر مستقبلات NMDA بعدد من المركبات الداخلية والخارجية ، وتلعب دورًا رئيسيًا في مجموعة واسعة من العمليات الفيزيولوجية (مثل الذاكرة ) والمرضية ( مثل السمية العصبية ). يعمل المغنيسيوم على تعزيز الاستجابات الناتجة عن NMDA عند جهود الغشاء الموجبة، بينما يحجب قناة NMDA. يُستخدم الكالسيوم والبوتاسيوم والصوديوم لتعديل نشاط مستقبلات NMDA التي تمر عبر غشاء NMDA. يمكن أن تؤدي التغيرات في تركيز أيونات الهيدروجين (H +) إلى تثبيط جزئي لنشاط مستقبلات NMDA في ظروف فيزيولوجية مختلفة.

الأهمية السريرية

يؤدي خلل مستقبلات NMDA إلى العديد من الأمراض. وتنتج الطفرات في جينات Grin ، المسؤولة عن ترميز وحدات NMDA الفرعية، عن اضطرابات GRIN ، وهي مجموعة من اضطرابات النمو العصبي التي تتميز بتأخر النمو، والإعاقة الذهنية، ونوبات الصرع. [ 123 ] قد يكون التنشيط غير الطبيعي لمستقبلات NMDA سببًا لطنين الأذن ، لذا تُعد مستقبلات NMDA في القوقعة هدفًا للبحوث الرامية إلى إيجاد حلول دوائية لعلاج الطنين. [ 124 ] كما ترتبط مستقبلات NMDA بمرض مناعي ذاتي نادر ، هو التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA (المعروف أيضًا باسم التهاب الدماغ NMDA [ 125 ] )، والذي يحدث عادةً نتيجة التفاعل المتبادل للأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي ضد أنسجة دماغية هاجرة، مثل تلك الموجودة في الورم المسخي . وتُعرف هذه الأجسام المضادة باسم الأجسام المضادة لمستقبلات الغلوتامات .

تُجرى حاليًا دراسات على مركبات تستهدف مستقبلات NMDA لعلاج اضطرابات المزاج . فعلى سبيل المثال، يجري تطوير الكيتامين، والإسكيتامين (JNJ-54135419)، والراباستينيل (GLYX-13)، والأبيموستينيل (NRX-1074)، والزيلكويستنيل (AGN-241751)، و4-كلوروكينورينين (AV-101)، والريسلينيمداز (CERC-301، MK-0657) لعلاج اضطرابات المزاج، بما في ذلك اضطراب الاكتئاب الشديد والاكتئاب المقاوم للعلاج . [ 85 ] [ 86 ] [ 126 ] إضافةً إلى ذلك، يُستخدم الكيتامين بالفعل لهذا الغرض كعلاج غير مُصرَّح به في بعض العيادات. [ 127 ] [ 128 ] تشير الأبحاث أيضًا إلى أن التيانيبتين يُنتج تأثيرات مضادة للاكتئاب، من خلال التغيير غير المباشر وتثبيط نشاط مستقبلات الغلوتامات وإطلاق عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) ، مما يؤثر بدوره على اللدونة العصبية . [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ] كما يؤثر التيانيبتين على مستقبلات NMDA و AMPA . [ 129 ] [ 133 ] في النماذج الحيوانية، يثبط التيانيبتين التغيرات المرضية الناجمة عن الإجهاد في النقل العصبي الغلوتاماتي في اللوزة الدماغية والحصين.

قد تكون المركبات التي تستهدف مستقبلات NMDA مفيدة أيضًا في علاج الفصام. فمقارنةً بالمنشطات الدوبامينية كالميثامفيتامين ، يُمكن لمضاد مستقبلات NMDA، الفينسيكليدين، أن يُحدث نطاقًا أوسع من الأعراض التي تُشبه الفصام لدى المتطوعين الأصحاء، وهو ما أدى إلى ظهور فرضية الغلوتامات للفصام . [ 134 ] وتُعد التجارب التي تُعالج فيها القوارض بمضادات مستقبلات NMDA اليوم النموذج الأكثر شيوعًا لاختبار علاجات جديدة للفصام أو لاستكشاف الآلية الدقيقة للأدوية المُعتمدة بالفعل لعلاج الفصام.

تمت الموافقة على دواء ميمانتين، وهو مضاد لمستقبلات NMDAR ذو قدرة منخفضة على الارتباط، في الولايات المتحدة وأوروبا لعلاج مرض الزهايمر المتوسط ​​إلى الشديد، [ 135 ] وقد حصل الآن على توصية محدودة من المعهد الوطني البريطاني للتميز في الرعاية الصحية للمرضى الذين لم يستجيبوا لخيارات العلاج الأخرى. [ 136 ]

خضعت مضادات مستقبلات NMDA، مثل إليبروديل ، وجافيستينيل ، وليكوستينيل ، وسيلفوتيل ، لدراسات مكثفة لعلاج السمية العصبية الناتجة عن فرط استثارة الخلايا العصبية في حالات مثل السكتة الدماغية الإقفارية وإصابات الدماغ الرضية ، إلا أنها لم تُحقق نجاحًا في التجارب السريرية عند استخدامها بجرعات صغيرة لتجنب التخدير. مع ذلك، يمكن لمضادات مستقبلات NMDA أن تمنع انتشار الاستقطاب في الحيوانات والمرضى المصابين بإصابات دماغية. [ 137 ] لم يُختبر هذا الاستخدام في التجارب السريرية بعد.

تُستخدم مضادات مستقبلات NMDA ، مثل الكيتامين والإسكيتامين والتيليتامين والفينسيكليدين وأكسيد النيتروز والزينون، كمخدرات عامة . وتُنتج هذه الأدوية، بالإضافة إلى أدوية مشابهة مثل ديكستروميثورفان وميثوكسيتامين ، تأثيرات انفصالية وهلوسية ونشوية ، وتُستخدم كمخدرات ترفيهية .

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 لاوب ب، هيراي هـ، ستورجيس م، بيتز هـ، كوهس ج (مارس 1997). "المحددات الجزيئية لتمييز المُحفزات بواسطة وحدات مستقبلات NMDA الفرعية: تحليل موقع ارتباط الغلوتامات على الوحدة الفرعية NR2B" . نيرون . 18 ( 3): 493-503 . doi : 10.1016/S0896-6273(00)81249-0 . PMID 9115742. بما أنه يُعتقد أن جزيئين من الغلوتامات والجليسين مطلوبان لتنشيط القناة (3، 6)، فإن هذا يعني أن مستقبل NMDA يجب أن يتكون من أربع وحدات فرعية على الأقل. 
  2. 1 2 أنسون إل سي، تشين بي إي، ويلي دي جيه، كولكوهون دي، شوبفر آر (يناير 1998). "تحديد بقايا الأحماض الأمينية في الوحدة الفرعية NR2A التي تتحكم في فعالية الغلوتامات في مستقبلات NMDA المؤتلفة NR1/NR2A" . مجلة علم الأعصاب . 18 (2): 581-589 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-02-00581.1998 . PMC 6792534. PMID 9425000 .  
  3. ^ فيكليكي، ف؛ كورينك، م.؛ سميجكالوفا، ت.؛ باليك، أ. كراوسوفا، ب. كانياكوفا، م.؛ ليشنيروفا، ك. سيرني، J.؛ كروسيك، J.؛ ديترت، أنا. هوراك، م. فيكليكي، إل. (2014). "البنية والوظيفة والصيدلة لقنوات مستقبلات NMDA" . البحوث الفسيولوجية . 63 (ملحق 1): S191–203. دوى : 10.33549/physiolres.932678 . ردمك 1802-9973 . بميد 24564659 .  
  4. ↑ جويت، بنجامين إي؛ ثابا، بيكي (2024)، "علم وظائف الأعضاء، مستقبلات NMDA" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند (فلوريدا): دار نشر ستات بيرلز، PMID 30137779 ، تاريخ الاسترجاع 2024-03-04 
  5. 1 2 فوروكاوا هـ، سينغ إس كيه، مانكوسو ر، غو إي (نوفمبر 2005). "ترتيب الوحدات الفرعية ووظيفتها في مستقبلات NMDA". نيتشر . 438 ( 7065): 185-192 . Bibcode : 2005Natur.438..185F . doi : 10.1038/nature04089 . PMID 16281028. S2CID 4400777 .  
  6. ↑ لي ف، تسين جيه زد (يوليو 2009). " الذاكرة ومستقبلات NMDA" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 361 (3): 302-303 . doi : 10.1056/NEJMcibr0902052 . PMC 3703758. PMID 19605837 .  
  7. ↑ موريوشي ك، ماسو م، إيشي ت، شيغيموتو ر، ميزونو ن، ناكانيشي س (نوفمبر 1991). "الاستنساخ الجزيئي وتوصيف مستقبل NMDA في الفئران". مجلة نيتشر . 354 (6348): 31-37 . Bibcode : 1991Natur.354...31M . doi : 10.1038/354031a0 . PMID 1834949. S2CID 4368947 .  
  8. 1 2 دينغلداين ر، بورخيس ك، بوي د، تراينليس إس إف (مارس 1999). "قنوات أيونات مستقبلات الغلوتامات" . مراجعات دوائية . 51 (1): 7-61 . doi : 10.1016/S0031-6997(24)01394-2 . PMID 10049997. مؤرشف من الأصل في 27 أكتوبر 2020. تم الاسترجاع في 17 ديسمبر 2008 . 
  9. ↑ ليو ي، تشانغ ج (أكتوبر 2000). "التطورات الحديثة في مستقبلات NMDA". المجلة الطبية الصينية . 113 (10): 948-956 . PMID 11775847 . 
  10. ↑ كول-كاندي إس، بريكلي إس، فارانت إم (يونيو 2001). "وحدات مستقبلات NMDA: التنوع، والتطور، والمرض". الرأي الحالي في علم الأحياء العصبي . 11 (3): 327-335 . doi : 10.1016/S0959-4388(00)00215-4 . PMID 11399431. S2CID 11929361 .  
  11. 1 2 باولييتي ب، نيتون ج (فبراير 2007). "وحدات مستقبلات NMDA: الوظيفة وعلم الأدوية" (ملف PDF) . الرأي الحالي في علم الأدوية . 7 (1): 39-47 . doi : 10.1016/j.coph.2006.08.011 . PMID 17088105 . 
  12. ↑ جيرني، جوناثان د.؛ أغراوال، سونيل؛ ستيرن، إيفان (2025)، "سمية ديكستروميثورفان" ، ستات بيرلز ، تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر، PMID 30860737 ، تاريخ الاسترجاع 25-03-2025 
  13. ↑ سانشيز-بلازكيز، ب.، رودريغيز-مونيوز، م.، فيسنتي-سانشيز، أ.، غارزون، ج. (نوفمبر 2013). " ترتبط مستقبلات الكانابينويد بمستقبلات NMDA لتقليل إنتاج أكسيد النيتريك وتعبئة الزنك المحفزة بواسطة الغلوتامات" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 19 (15): 1766-1782 . doi : 10.1089/ars.2012.5100 . PMC 3837442. PMID 23600761 .  
  14. ↑ كاستيلي إم بي، ماديدو سي، كاستي إيه، كاسو إيه، كاستي بي، شيرما إم، وآخرون . (2014-05-20). "يمنع دلتا-9-تتراهيدروكانابينول السمية العصبية الناجمة عن الميثامفيتامين" . PLOS ONE . 9 (5) e98079. Bibcode : 2014PLoSO...998079C . doi : 10.1371/journal.pone.0098079 . PMC 4028295. PMID 24844285 .   
  15. 1 2 3 4 جونسون، جيه دبليو، وكوتيرمانسكي، إس إي (فبراير 2006). "آلية عمل الميمانتين". الرأي الحالي في علم الأدوية . 6 (1): 61-67 . doi : 10.1016/j.coph.2005.09.007 . PMID 16368266 . 
  16. دومينغيز إي، تشين تي واي، تشين سي بي، وو تي واي ( ديسمبر 2011). "إدارة مرض الزهايمر المتوسط ​​إلى الشديد: التركيز على الميمانتين" . المجلة التايوانية لأمراض النساء والتوليد . 50 ( 4 ): 415-423 . doi : 10.1016/j.tjog.2011.10.004 . PMID 22212311 . 
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 تشين إتش إس، ليبتون إس إيه (يونيو 2006). "الكيمياء الحيوية لمضادات مستقبلات NMDA التي يتحملها المرضى سريريًا" . مجلة الكيمياء العصبية . 97 (6): 1611-1626 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x . PMID 16805772. S2CID 18376541 .  
  18. 1 2 3 4 5 كيمب، جيه إيه، وماكيرنان ، آر إم (نوفمبر 2002). "مسارات مستقبلات NMDA كأهداف دوائية". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 5 (11): 1039-1042 . doi : 10.1038/nn936 . PMID 12403981. S2CID 41383776 .  
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ليبتون، إس. أ. (فبراير 2006). "تحول نموذجي في الحماية العصبية عن طريق حجب مستقبلات NMDA: ميمانتين وما بعده". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 5 (2): 160-170 . doi : 10.1038/nrd1958 . PMID 16424917. S2CID 21379258 .  
  20. 1 2 3 4 كوخ إتش جيه، سيكسي إيه، هاين إي (1 يناير 2004). "مضادات مستقبلات NMDA (ميمانتين): مبدأ علاجي دوائي بديل في مرض الزهايمر والخرف الوعائي". التصميم الصيدلاني الحالي . 10 (3): 253-259 . doi : 10.2174/1381612043386392 . PMID 14754385 . 
  21. ↑ ستوليت، ب.، نيجت، هـ. س.، كوينود، م.، دو، ك. كيو. (فبراير 2006). "ضعف اللدونة المشبكية ونقص وظيفة مستقبلات NMDA الناجم عن نقص الجلوتاثيون: علاقته بالفصام". علم الأعصاب . 137 (3): 807-819 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2005.10.014 . PMID 16330153. S2CID 1417873 .  
  22. 1 2 3 4 5 6 7 ليبتون، إس. أ. (يناير 2004). "إخفاقات ونجاحات مضادات مستقبلات NMDA: الأساس الجزيئي لاستخدام حاصرات القنوات المفتوحة مثل الميمانتين في علاج الإصابات العصبية الحادة والمزمنة" . NeuroRx . 1 ( 1): 101-110 . doi : 10.1602/neurorx.1.1.101 . PMC 534915. PMID 15717010 .  
  23. ↑ ياماكورا تي، شيموجي ك (أكتوبر 1999). "علم الأدوية الخاص بالوحدة الفرعية والموقع لقناة مستقبلات NMDA". التقدم في علم الأحياء العصبي . 59 ( 3): 279-298 . doi : 10.1016/S0301-0082(99)00007-6 . PMID 10465381. S2CID 24726102 .  
  24. ↑ واتكينز، جيه سي، وجين ، دي إي (يناير 2006). "قصة الغلوتامات" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 147 (ملحق 1): ص100- ص108. doi : 10.1038/sj.bjp.0706444 . PMC 1760733. PMID 16402093 .  
  25. 1 2 3 هاردينغهام، جي إي، فوكوناغا، واي، بادينغ، إتش (مايو 2002). "مستقبلات NMDA خارج المشبكية تعارض مستقبلات NMDA المشبكية عن طريق تحفيز مسارات إيقاف CREB وموت الخلايا". مجلة Nature Neuroscience . 5 (5): 405-414 . doi : 10.1038/nn835 . PMID 11953750. S2CID 659716 .  
  26. 1 2 3 هاردينغهام، جي إي، وبادينغ، إتش (أكتوبر 2010). "إشارات مستقبلات NMDA المشبكية مقابل غير المشبكية: آثارها على الاضطرابات التنكسية العصبية" . مجلة Nature Reviews Neuroscience . 11 (10): 682-696 . doi : 10.1038/nrn2911 . PMC 2948541. PMID 20842175 .  
  27. ↑ بادينغ ، هـ. (مارس 2017). "الاستهداف العلاجي للثلاثية المرضية لإشارات مستقبلات NMDA خارج المشبكية في التنكسات العصبية" . مجلة الطب التجريبي . 214 (3): 569-578 . doi : 10.1084/jem.20161673 . PMC 5339681. PMID 28209726 .  
  28. يان جيه ، بينغتسون سي بي، بوختال بي، هاغينستون إيه إم، بادينغ إتش (أكتوبر 2020). "اقتران مستقبلات NMDA وTRPM4 يوجه اكتشاف عوامل حماية عصبية غير تقليدية". مجلة ساينس . 370 (6513) eaay3302. doi : 10.1126/science.aay3302 . PMID 33033186. S2CID 222210921 .  
  29. 1 2 3 4 5 وانكا إل، إقبال ك، شراينر بي آر (مايو 2013). "الرصاصة المحبة للدهون تصيب الأهداف: الكيمياء الطبية لمشتقات الأدمانتان" . مراجعات كيميائية . 113 (5): 3516-3604 . doi : 10.1021/cr100264t . PMC 3650105. PMID 23432396 .  
  30. ↑ بيسلي إس، كومار إس إس (نوفمبر 2023). "مستقبل tN-ميثيل-د-أسبارتات: تقديم حجة لاعتبار د-سيرين ناهضًا عكسيًا له" . علم الأدوية العصبية . 238 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . PMID 37437688 . 
  31. 1 2 لوفيتس جيه إم، جانوفسكي إيه (يناير 2003). "الوحدة الفرعية NR2B لمستقبل N-ميثيل-D-أسبارتات: التموضع، والخصائص الوظيفية، والتنظيم، والآثار السريرية". علم الأدوية والعلاجات . 97 (1): 55-85 . doi : 10.1016/s0163-7258(02)00302-9 . PMID 12493535 . 
  32. 1 2 كريستيانسن إل في، هويرتا آي، بينيتو إم، ميدور-وودروف جيه إتش (فبراير 2007). "مستقبلات NMDA والفصام". الرأي الحالي في علم الأدوية . 7 (1): 48-55 . doi : 10.1016/j.coph.2006.08.013 . PMID 17097347 . 
  33. 1 2 3 4 ليما بيشات دبليو، يو دبليو واي، برانيجان إي، ليستر إتش إيه، دوغيرتي دي إيه (فبراير 2013). " التفاعلات الرابطة الرئيسية للميمانتين في مستقبل NMDA" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 4 (2): 255-260 . doi : 10.1021/cn300180a . PMC 3751542. PMID 23421676 .  
  34. ↑ ماهر، تي جيه (2013). "الفصل 16: عوامل التخدير: التخدير العام والموضعي." (ملف PDF) . في: ليمكي، تي إل، وويليامز، دي إيه (محرران). مبادئ فوي في الكيمياء الطبية . فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ISBN 978-1-60913-345-0.
  35. ↑ دانيش دبليو، بارسونز سي جي (سبتمبر 2003). "مضاد مستقبلات NMDA، ميمانتين، كعلاج للأعراض وحماية الأعصاب لمرض الزهايمر: أدلة ما قبل السريرية". المجلة الدولية للطب النفسي لكبار السن . 18 (ملحق 1): S23– S32. doi : 10.1002/gps.938 . PMID 12973747. S2CID 14852616 .  
  36. ↑ ستيفنسون، ف. أ. (نوفمبر 2006). "بنية ونقل مستقبلات NMDA وGABA<sub>A</sub>". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 34 (الجزء 5): 877-881 . doi : 10.1042/BST0340877 . PMID 17052219. S2CID 24875113 .  
  37. ↑ تينغ هـ، كاي و، تشو ل، تشانغ ج، ليو كيو، وانغ واي، وآخرون . (أكتوبر 2010). "النمط التطوري والتباين الوظيفي لجينات الوحدة الفرعية 2 لمستقبلات NMDA في الفقاريات" . PLOS ONE . 5 (10) e13342. Bibcode : 2010PLoSO...513342T . doi : 10.1371/journal.pone.0013342 . PMC 2954789. PMID 20976280 .   
  38. ↑ رايان تي جيه، جرانت إس جي (أكتوبر 2009). "أصل وتطور المشابك العصبية". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 10 (10): 701-712 . doi : 10.1038/nrn2717 . PMID 19738623. S2CID 5164419 .  
  39. ↑ جورجيف د، تانيورا هـ، كامبي ي، تاكارادا ت، يونيدا ي (أغسطس 2008). "الأهمية الحاسمة لموقع البوليامين في مستقبلات NMDA لنمو المحاور العصبية وتكوين الحزم العصبية في المراحل المبكرة من تمايز الخلايا العصبية P19". بحوث الخلية التجريبية . 314 (14): 2603-2617 . doi : 10.1016/j.yexcr.2008.06.009 . PMID 18586028 . 
  40. ↑ بانك إي سي، كونيغ إتش جي، برين جيه إتش، كيربي بي بي (يونيو 2014). "تأثير مضاد الوحدة الفرعية N-ميثيل-D-أسبارتات NR2B، إيفينبروديل، على تكاثر الخلايا السلفية في الحصين" . مجلة أبحاث علم الأعصاب . 92 (6): 679-691 . doi : 10.1002/jnr.23347 . PMID 24464409. S2CID 18582691 .  
  41. ↑ وانغ م، يانغ ي، وانغ سي جيه، غامو إن جيه، جين إل إي، مازر جيه إيه، وآخرون . (فبراير 2013). " مستقبلات NMDA تدعم استمرار إطلاق النبضات العصبية أثناء الذاكرة العاملة في القشرة الجبهية الظهرية الجانبية" . نيرون . 77 (4): 736-749 . doi : 10.1016/j.neuron.2012.12.032 . PMC 3584418. PMID 23439125 .   
  42. ↑ يانغ إس تي، وانغ إم، باسبالاس سي دي، كريمينز جيه إل، ألتمان إم تي، مازر جيه إيه، أرنستين إيه إف (أبريل 2018). " الاختلافات الأساسية في الإشارات المشبكية بين القشرة البصرية الأولية وقشرة الفص الجبهي الظهرية الجانبية" . قشرة المخ . 28 (4): 1458-1471 . doi : 10.1093/cercor/bhx357 . PMC 6041807. PMID 29351585 .  
  43. ↑ بيرت جيه بي، ديميرتاش إم، إكنر دبليو جيه، نافيجار إن إم، جي جيه إل، مارتن دبليو جيه، وآخرون . (سبتمبر 2018). " تسلسل التخصص الجيني عبر قشرة الدماغ البشري كما تم رصده بواسطة التصوير العصبي البنيوي" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 21 (9): 1251-1259 . doi : 10.1038/s41593-018-0195-0 . PMC 6119093. PMID 30082915 .   
  44. ↑ مونتاني جي، هورفاث جي إي، هوف بي آر، إيلي جي جي، هوبكنز دبليو دي، راغنتي إم إيه، وآخرون . (يونيو 2015). " تحليل التعبير الجيني المشبكي في القشرة المخية الحديثة للرئيسيات يكشف عن تغيرات تطورية في النقل العصبي الغلوتاماتي" . القشرة المخية . 25 (6): 1596-1607 . doi : 10.1093/cercor/bht354 . PMC 4428301. PMID 24408959 .   
  45. ↑ بار-شيرا، أو.، ماور، ر.، تشيك، ج. (ديسمبر 2015). "تبديل التعبير الجيني لوحدات مستقبلات فرعية في نمو الدماغ البشري" . مجلة PLOS للبيولوجيا الحاسوبية . 11 (12) e1004559. Bibcode : 2015PLSCB..11E4559B . doi : 10.1371/journal.pcbi.1004559 . PMC 4670163. PMID 26636753 .  
  46. ↑ ليو إكس بي، موراي كيه دي، جونز إي جي (أكتوبر 2004). "تبديل الوحدات الفرعية 2A و2B لمستقبلات NMDA في المشابك المهادية والقشرية خلال التطور المبكر بعد الولادة" . مجلة علم الأعصاب . 24 (40): 8885-8895 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004 . PMC 6729956. PMID 15470155 .  
  47. ↑ تسين جيه زد (أبريل 2000). "بناء فأر أكثر ذكاءً". مجلة ساينتفك أمريكان . 282 (4): 62-68 . Bibcode : 2000SciAm.282d..62T . doi : 10.1038/scientificamerican0400-62 . PMID 10789248 . 
  48. ↑ ليو واي، وونغ تي بي، آرتس إم، روياكرز إيه، ليو إل، لاي تي دبليو، وآخرون (مارس 2007). "تؤدي وحدات مستقبلات NMDA أدوارًا مختلفة في التوسط في موت الخلايا العصبية الناتج عن السمية الاستثارية في المختبر وفي الجسم الحي" . مجلة علم الأعصاب . 27 (11): 2846-2857 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0116-07.2007 . PMC 6672582. PMID 17360906 .   
  49. ↑ تشو م، بودري م (مارس 2006). "التغيرات النمائية في السمية العصبية لمستقبلات NMDA تعكس التغيرات النمائية في تركيب الوحدات الفرعية لمستقبلات NMDA" . مجلة علم الأعصاب . 26 (11): 2956-2963 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4299-05.2006 . PMC 6673978. PMID 16540573 .  
  50. ↑ سبرينجيل آر، سوشانيك ب، أميكو سي، بروسا آر، بورناشيف إن، روزوف أ، وآخرون . (يناير 1998). "أهمية المجال داخل الخلايا للوحدات الفرعية NR2 لوظيفة مستقبل NMDA في الجسم الحي" . خلية . 92 (2): 279-289 . دوى : 10.1016/S0092-8674(00)80921-6 . بميد 9458051 . S2CID 9791935 .   
  51. ↑ غروك إل، شوكيه دي، ستيفنسون إف إيه، فيرير دي، مانزوني أو جيه، تشافيس بي (سبتمبر 2007). "يتم تنظيم حركة مستقبلات NMDA على سطح الخلية وتكوين الوحدات الفرعية المشبكية أثناء النمو بواسطة بروتين المصفوفة خارج الخلوية ريلين" . مجلة علم الأعصاب . 27 (38): 10165-10175 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007 . PMC 6672660. PMID 17881522 .  
  52. ↑ إسبينوزا جيه إس، لو إل (مارس 2008). "توقيت تكوين الخلايا العصبية وتمايزها: رؤى من التحليلات الاستنساخية الكمية للخلايا الحبيبية المخيخية" . مجلة علم الأعصاب . 28 (10): 2301-2312 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5157-07.2008 . PMC 2586640. PMID 18322077 .  
  53. ↑ غاجيندران ن، كابفامر جيه بي، لاين إي، كانيباري إم، فوغت ك، ويسدن دبليو، برينر إتش آر (فبراير 2009). " إشارات النيورغولين غير ضرورية لتعبير مستقبلات NMDA وGABA(A) في المخيخ في الجسم الحي" . مجلة علم الأعصاب . 29 (8): 2404-2413 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4303-08.2009 . PMC 6666233. PMID 19244516 .  
  54. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 بارسونز إم بي، ريموند إل إيه (أبريل 2014). "دور مستقبلات NMDA خارج المشبك العصبي في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي" . نيرون . 82 (2): 279-293 . doi : 10.1016/j.neuron.2014.03.030 . PMID 24742457 . 
  55. ↑ تشوي د.و، كوه ج.ي، بيترز س (يناير 1988). "علم الأدوية لسمية الغلوتامات العصبية في مزارع خلايا القشرة الدماغية: التخفيف بواسطة مضادات مستقبلات NMDA" . مجلة علم الأعصاب . 8 (1): 185-196 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.08-01-00185.1988 . PMC 6569373. PMID 2892896 .  
  56. ↑ هينشكليف سي (2007). دليل علم الأعصاب السريري . نيويورك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية: كلية طب وايل بجامعة كورنيل، قسم علم الأعصاب وعلم الأعصاب. الصفحات 553-569 . 
  57. 1 2 3 هاردينغهام، جي إي، وبادينغ، إتش (فبراير 2003). "الين واليانغ في إشارات مستقبلات NMDA". اتجاهات في علم الأعصاب . 26 (2): 81-89 . doi : 10.1016/s0166-2236(02)00040-1 . PMID 12536131. ​​S2CID 26207057 .  
  58. ↑ شيا ب، تشين هـ س، تشانغ د، ليبتون س أ (أغسطس 2010). "يحجب الميمانتين بشكل تفضيلي تيارات مستقبلات NMDA خارج المشبكية على تيارات مستقبلات NMDA داخل المشبكية في المشابك الذاتية للحصين" . مجلة علم الأعصاب . 30 (33): 11246-11250 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010 . PMC 2932667. PMID 20720132 .  
  59. ↑ وانغ واي، بريز في، تشيشتي إيه، بي إكس، بودري إم (نوفمبر 2013). "أدوار متميزة لـ μ-كالباين و m-كالباين في الحماية العصبية بوساطة مستقبلات NMDA المشبكية والتنكس العصبي بوساطة مستقبلات NMDA خارج المشبكية" . مجلة علم الأعصاب . 33 (48): 18880-18892 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3293-13.2013 . PMC 3841454. PMID 24285894 .  
  60. ↑ Xu J, Kurup P, Zhang Y, Goebel-Goody SM, Wu PH, Hawasli AH, et al. (يوليو 2009). " ترتبط مستقبلات NMDA خارج المشبكية بشكل تفضيلي بالسمية الاستثارية عبر انقسام STEP بوساطة الكالبين" . مجلة علم الأعصاب . 29 (29): 9330-9343 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2212-09.2009 . PMC 2737362. PMID 19625523 .   
  61. ↑ كاربوفا أ، ميخائيلوفا م، بيرا س، بار ج، ريدي ب ب، بينيش ت، وآخرون . (فبراير 2013). "ترميز ونقل الأصل المشبكي أو خارج المشبكي لإشارات مستقبلات NMDA إلى النواة" . الخلية . 152 (5): 1119-1133 . doi : 10.1016/j.cell.2013.02.002 . PMID 23452857 .  
  62. ↑ هانت دي إل، كاستيلو بي إي (يونيو 2012). " اللدونة المشبكية لمستقبلات NMDA: الآليات والآثار الوظيفية" . الرأي الحالي في علم الأحياء العصبي . 22 (3): 496-508 . doi : 10.1016/j.conb.2012.01.007 . PMC 3482462. PMID 22325859 .  
  63. ↑ لي إس، جين إم، كوجلسبيرجر تي، شيباردسون إن إي، شانكار جي إم، سيلكو دي جيه (مايو 2011). " تُثبِّط قليلات Aβ الذائبة التقوية طويلة الأمد من خلال آلية تتضمن التنشيط المفرط لمستقبلات NMDA خارج المشبكية المحتوية على NR2B" . مجلة علم الأعصاب . 31 (18): 6627-6638 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0203-11.2011 . PMC 3100898. PMID 21543591 .  
  64. ↑ ليو دي دي، يانغ كيو، لي إس تي (أبريل 2013). "تنشيط مستقبلات NMDA خارج المشبكية يحفز التثبيط طويل الأمد في خلايا CA1 العصبية في الحصين لدى الفئران". نشرة أبحاث الدماغ . 93 : 10-16 . doi : 10.1016/j.brainresbull.2012.12.003 . PMID 23270879. S2CID 7836184 .  
  65. ↑ بابوين تي، لاديبش إل، رويل جيه، ساكي إس، لاباسك إم، هانيني إم، وآخرون . (أغسطس 2012). "يتم تنشيط مستقبلات NMDA المشبكية وغير المشبكية بواسطة منبهات داخلية مختلفة" . مجلة Cell . 150 (3): 633-646 . doi : 10.1016/j.cell.2012.06.029 . hdl : 11383/1788727 . PMID 22863013 .  
  66. ↑ سانز-كليمنتي أ، نيكول ر.أ، روش ك.و (فبراير 2013). "تنوع تركيب مستقبلات NMDA: العديد من المنظمات، والعديد من النتائج" . مجلة علم الأعصاب . 19 (1): 62-75 . doi : 10.1177/1073858411435129 . PMC 3567917. PMID 22343826 .  
  67. ↑ بيتراليا آر إس، وانغ واي إكس، هوا إف، يي زد، تشو إيه، غي إل، وآخرون . (أبريل 2010). " تنظيم مستقبلات NMDA في مواقع خارج المشبك العصبي" . علم الأعصاب . 167 (1): 68-87 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.01.022 . PMC 2840201. PMID 20096331 .   
  68. ↑ لاي تي دبليو، شيو دبليو سي، وانغ واي تي (مايو 2011). "مسارات التدخل في السكتة الدماغية: مستقبلات NMDA وما بعدها". اتجاهات في الطب الجزيئي . 17 (5): 266-275 . doi : 10.1016/j.molmed.2010.12.008 . PMID 21310659 . 
  69. بيزلي إس ، سولنبرغر تي، كروتي كيه، أيلاني آر، دي أوريو سي، إيفانز كيه، وآخرون (أكتوبر 2020). "يخفف د-سيرين من فقدان الخلايا المرتبط بصرع الفص الصدغي" . نيتشر كوميونيكيشنز . 11 ( 1 ) : 4966. Bibcode : 2020NatCo..11.4966B . doi : 10.1038/ s41467-020-18757-2 . PMC 7532172. PMID 33009404 .   
  70. ↑ فوري سي، لي دي، مونتغمري جيه إم (فبراير 2014). "يؤثر البروتين الرابط SAP97 على حركة وتحديد موقع قنوات غشائية متعددة" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 1838 (2): 589-594 . doi : 10.1016/j.bbamem.2013.03.015 . PMID 23535319 . 
  71. ↑ بيسلي إس، غونجان أ، كومار إس إس (2023). "تصوير تركيب الوحدات الفرعية لمستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات ثلاثية الوحدات الفرعية" . فرونتيرز إن سينابتيك نيوروساينس . 15 1156777. doi : 10.3389/fnsyn.2023.1156777 . PMC 10244591. PMID 37292368 .  
  72. ↑ لوكاس، د. ر.، ونيوهاوس، ج. ب. (أغسطس 1957). "التأثير السام لغلوتامات الصوديوم على الطبقات الداخلية للشبكية". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لأرشيف طب العيون . 58 (2): 193-201 . doi : 10.1001/archopht.1957.00940010205006 . PMID 13443577 . 
  73. ↑ ميلنروود إيه جيه، جلادينج سي إم، بولادي إم إيه، كوفمان إيه إم، هاينز آر إم، بويد جيه دي، وآخرون . (يناير 2010). " الزيادة المبكرة في إشارات مستقبلات NMDA خارج المشبكية وتعبيرها تساهم في ظهور النمط الظاهري في فئران داء هنتنغتون" . نيرون . 65 (2): 178-190 . doi : 10.1016/j.neuron.2010.01.008 . PMID 20152125. S2CID 12987037 .   
  74. ↑ سميث آر إس ، والش سي إيه (فبراير 2020). "وظائف قنوات الأيونات في التطور المبكر للدماغ" . اتجاهات في علم الأعصاب . 43 (2): 103-114 . doi : 10.1016/j.tins.2019.12.004 . PMC 7092371. PMID 31959360 .  
  75. ↑ تشين بي إي، جيبال إم تي، ستانسفيلد بي جيه، جونستون إيه آر، يوان إتش، جاكوب إيه إل، وآخرون . (مايو 2005). "الخصائص البنيوية لموقع ارتباط الغلوتامات في مستقبلات NR1/NR2A N-ميثيل-D-أسبارتات المؤتلفة، والتي تم تحديدها بواسطة الطفرات الموجهة للموقع والنمذجة الجزيئية". علم الأدوية الجزيئي . 67 (5): 1470-1484 . doi : 10.1124/mol.104.008185 . PMID 15703381. S2CID 13505187 .   
  76. ↑ وولوسكر ، هـ. (أكتوبر 2006). "تنظيم د-سيرين لنشاط مستقبلات NMDA". مجلة ساينس STKE . 2006 (356) pe41. doi : 10.1126/stke.3562006pe41 . PMID 17033043. S2CID 39125762 .  
  77. 1 2 بيسلي إس، كومار إس إس (نوفمبر 2023). "مستقبل tN-ميثيل-د-أسبارتات: تقديم حجة لاعتبار د-سيرين ناهضًا عكسيًا له" . علم الأدوية العصبية . 238 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . PMID 37437688 . 
  78. ^ Yarotskyy V، Glushakov AV، Sumners C، Gravenstein N، Dennis DM، Seubert CN، Martynyuk AE (مايو 2005). "التعديل التفاضلي لانتقال الجلوتاماتيرجيك بواسطة 3،5-ديبرومو-L-فينيل ألانين". علم الصيدلة الجزيئية . 67 (5): 1648–1654 . دوى : 10.1124/mol.104.005983 . بميد 15687225 . S2CID 11672391 .  
  79. ↑ كاجياما، توموكو؛ غلوشاكوف، ألكسندر ف.؛ سومنرز، كولين؛ روز، براندي؛ دينيس، دون م.؛ فيليبس، م. إيان؛ أوزكان، محمد س.؛ سيوبيرت، كريستوف ن.؛ مارتينيوك، أناتولي إي. (8 أبريل 2004). "التأثير الوقائي العصبي لمشتقات فينيل ألانين المهلجنة" . مجلة السكتة الدماغية . 35 ( 5): 1192-1196 . doi : 10.1161/01.STR.0000125722.10606.07 . PMID 15073406 . 
  80. ↑ مارتينيوك إيه إي، سيوبيرت سي إن، ياروتسكي في، غلوشاكوف إيه في، غرافنشتاين إن، سومنرز سي، دينيس دي إم (نوفمبر 2006). "مشتقات مهلجنة من الأحماض الأمينية العطرية تُظهر تأثيرات متوازنة مضادة للجلوتامات: تطبيقات محتملة لعلاج الاضطرابات العصبية والنفسية العصبية". براءات الاختراع الحديثة في اكتشاف أدوية الجهاز العصبي المركزي . 1 (3): 261-270 . doi : 10.2174/157488906778773706 . PMID 18221208 . 
  81. ↑ تساو دبليو، شاه إتش بي، غلوشاكوف إيه في، مكة أب، شي بي، سمنرز سي، وآخرون . (ديسمبر 2009). "فعالية 3،5-ديبرومو-L-فينيل ألانين في نماذج الفئران للسكتة الدماغية والنوبات وعجز البوابات الحسية الحركية" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة . 158 (8): 2005-2013 . دوى : 10.1111/j.1476-5381.2009.00498.x . بمك 2807662 . بميد 20050189 .   
  82. ↑ ج. موسكال، د. لياندر، ر. بيرش (2010). إطلاق العنان للإمكانات العلاجية لمستقبل NMDA. أخبار اكتشاف وتطوير الأدوية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 ديسمبر 2013.
  83. ↑ دونيلو جيه إي، بانيرجي بي، لي واي إكس، غو واي إكس، يوشيتاكي تي، تشانغ إكس إل، وآخرون . (مارس 2019). "التعديل الإيجابي لمستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات بواسطة راباستينيل يعزز التأثيرات السريعة والمستدامة الشبيهة بمضادات الاكتئاب" . المجلة الدولية لعلم الأدوية النفسية العصبية . 22 (3): 247-259 . doi : 10.1093/ijnp/ pyy101 . PMC 6403082. PMID 30544218 .   
  84. ↑ أندرسون سي (1 يونيو 2003). "الأخبار السيئة لم تصل بعد: نظرة على تلف الدماغ والضعف الإدراكي الناجم عن المواد المسببة للانفصال" . أرشيفات Erowid DXM : الصحة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 ديسمبر 2008 . 
  85. 1 2 Flight MH (ديسمبر 2013). "متابعة التجارب: تعزيز المرحلة الثانية لمضادات الاكتئاب التي تستهدف الغلوتامات" . Nature Reviews. Drug Discovery . 12 (12): 897. doi : 10.1038/nrd4178 . PMID 24287771. S2CID 33113283 .  
  86. 1 2 فيكسي إل، سالاردي إل، فولوب إف، تولدي جيه (يناير 2013). "Kynurenines في الجهاز العصبي المركزي: التطورات الحديثة والأسئلة الجديدة". مراجعات الطبيعة. اكتشاف المخدرات . 12 (1): 64-82 . دوى : 10.1038 / nrd3793 . بميد 23237916 . S2CID 31914015 .  
  87. ↑ ريس دي جيه، ريغوناثان إس (مايو 2000). "هل الأغماتين ناقل عصبي جديد في الدماغ؟" . اتجاهات في العلوم الدوائية . 21 (5): 187-193 . doi : 10.1016/s0165-6147(00)01460-7 . PMID 10785653 . 
  88. ↑ جيبسون، د. أ.، هاريس، ب. ر.، روجرز، د. ت.، ليتلتون، ج. م. (أكتوبر 2002). "دراسات ارتباط الليجاند المشع تكشف أن الأجماتين مضاد أكثر انتقائية لموقع البوليامين على مستقبل NMDA من الأركايين أو الإيفينبروديل". أبحاث الدماغ . 952 (1): 71-77 . doi : 10.1016 / s0006-8993(02)03198-0 . PMID 12363406. S2CID 38065910 .  
  89. ↑ مولر إيه إل، أرتمان إل دي، بالاندرين إم إف، برادي إي، تشين واي، ديل مار إي جي، وآخرون (2000) . "NPS 1506، مضاد مستقبلات NMDA غير تنافسي ذو ألفة متوسطة: ملخص ما قبل السريري والتجربة السريرية". الأحماض الأمينية . 19 (1): 177-179 . doi : 10.1007/s007260070047 . PMID 11026487. S2CID 2899648 .   
  90. ↑ مونج-فوينتيس، في.، غوميز، إف. إم.، كامبوس، جي. إيه.، سيلفا، ج.، بيولشي، إيه. إم.، دوس أنجوس، إل. سي.، وآخرون . (2015). "المركبات العصبية النشطة المستخلصة من سموم المفصليات كمنصات علاجية جديدة لعلاج الاضطرابات العصبية" . مجلة الحيوانات السامة والسموم، بما في ذلك الأمراض الاستوائية . 21 : 31. doi : 10.1186/s40409-015-0031-x . PMC 4529710. PMID 26257776 .   
  91. ↑ بوب إي (سبتمبر 2000). "القنب الاصطناعي غير المؤثر على الحالة النفسية". التصميم الصيدلاني الحالي . 6 (13): 1347-1360 . doi : 10.2174/1381612003399446 . PMID 10903397 . 
  92. ↑ فيجنباوم، جيه جيه، بيرغمان، إف، ريتشموند، إس إيه، ميشولام، آر، نادلر، في، كلوغ، واي، سوكولوفسكي، إم (ديسمبر 1989). "يعمل الكانابينويد غير المؤثر نفسيًا كحاصر وظيفي لمستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 (23): 9584-9587 . Bibcode : 1989PNAS...86.9584F . doi : 10.1073 / pnas.86.23.9584 . PMC 298542. PMID 2556719 .  
  93. ↑ نادلر، ف.، ميشولام، ر.، سوكولوفسكي، م. (سبتمبر 1993). "حجب تدفق أيونات الكالسيوم (45Ca2+) عبر قناة أيونات مستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات بواسطة الكانابينويد غير المؤثر نفسيًا HU-211". أبحاث الدماغ . 622 ( 1-2 ): 79-85 . doi : 10.1016/0006-8993(93)90804-v . PMID 8242387. S2CID 36689761 .  
  94. ↑ كاراكاس إي، سيموروفسكي ن، فوروكاوا هـ (يونيو 2011). "ترتيب الوحدات الفرعية وارتباط فينيل إيثانولامين في مستقبلات NMDA من نوع GluN1/GluN2B" . مجلة نيتشر . 475 (7355): 249-253 . doi : 10.1038/nature10180 . PMC 3171209. PMID 21677647 .  
  95. ↑ غلوشاكوف إيه في، دينيس دي إم، موري تي إي، سومنرز سي، كوتشيارا آر إف، سيوبيرت سي إن، مارتينيوك إيه إي (2002). "التثبيط النوعي لوظيفة مستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات في خلايا عصبية الحصين لدى الفئران بواسطة L-فينيل ألانين بالتركيزات الملاحظة أثناء بيلة الفينيل كيتون" . الطب النفسي الجزيئي . 7 (4): 359-367 . doi : 10.1038/sj.mp.4000976 . PMID 11986979 . 
  96. ↑ غلوشاكوف إيه في، غلوشاكوفا أو، فارشني إم، باجباي إل كيه، سومنرز سي، لايبس بي جيه، وآخرون . (فبراير 2005). "التغيرات طويلة الأمد في النقل المشبكي الغلوتاماتي في بيلة الفينيل كيتون" . الدماغ . 128 (الجزء 2): 300-307 . doi : 10.1093/brain/awh354 . PMID 15634735 .  
  97. ↑ رقم التجربة السريرية NCT00188383 بعنوان "تأثيرات مضادات مستقبلات N- ميثيل-D-أسبارتات (NMDA) على فرط التألم، واستخدام المواد الأفيونية، والألم بعد استئصال البروستاتا الجذري" على موقع ClinicalTrials.gov
  98. ↑ لودولف إيه جي، أودفاردي بي تي، شاز يو، هينيس سي، أدولف أو، ويغت إتش يو، وآخرون . (مايو 2010). "يعمل أتوموكسيتين كحاصر لمستقبلات NMDA بتركيزات ذات أهمية سريرية" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 160 (2): 283-291 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00707.x . PMC 2874851. PMID 20423340 .   
  99. ↑ شولتز آر بي، تشونغ واي (مايو 2017). " يستهدف المينوسيكلين آليات الإصابة الثانوية المتعددة في إصابات الحبل الشوكي الرضية" . أبحاث تجديد الأعصاب . 12 (5): 702-713 . doi : 10.4103/1673-5374.206633 . PMC 5461601. PMID 28616020 .  
  100. 1 2 3 4 ليبتون ، إس. أ. (أكتوبر 2007). "العلاجات المنشطة مرضياً للحماية العصبية". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 8 (10): 803-808 . doi : 10.1038/nrn2229 . PMID 17882256. S2CID 34931289 .  
  101. ↑ سكولنيك، ب.، بوجي، ك.، ميلر، ر.، بينينجتون، م.، ماكيكيني، م. ل. (أكتوبر 1992). "التثبيط غير التنافسي لـ N-ميثيل-D-أسبارتات بواسطة كونانتوكين-G: دليل على تفاعل ألوستيري في مواقع البوليامين". مجلة الكيمياء العصبية . 59 (4): 1516-1521 . doi : 10.1111/j.1471-4159.1992.tb08468.x . PMID 1328523. S2CID 25871948 .  
  102. ↑ هوغينز دي جيه، غرانت جي إتش (يناير 2005). "وظيفة نطاق الطرف الأميني في تعديل مستقبلات NMDA". مجلة الرسومات الجزيئية والنمذجة . 23 (4): 381-388 . Bibcode : 2005JMGM...23..381H . doi : 10.1016/j.jmgm.2004.11.006 . PMID 15670959 . 
  103. ↑ حواسلي، أ.ح.، بينافيدس، د.ر.، نغوين، س.، كانسي، ج.و.، هاياشي، ك.، شامبون، ب.، وآخرون . (يوليو 2007). "كيناز 5 المعتمد على السيكلين يتحكم في التعلم واللدونة المشبكية عبر التحكم في تحلل مستقبلات NMDA" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 10 (7): 880-886 . doi : 10.1038/nn1914 . PMC 3910113. PMID 17529984 .   
  104. ↑ تشانغ إس، إيدلمان إل، ليو جيه، كراندال جيه إي، مورابيتو إم إيه (يناير 2008). " ينظم Cdk5 فسفرة التيروزين 1472 NR2B والتعبير السطحي لمستقبلات NMDA" . مجلة علم الأعصاب . 28 (2): 415-424 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1900-07.2008 . PMC 6670547. PMID 18184784 .  
  105. ↑ تشين واي، بيفيرت يو، إرتونج إم، تانغ تي إس، كافالي إي تي، بيزبروزفاني آي، هيرز جيه (سبتمبر 2005). " يُعدِّل الريلين نشاط مستقبلات NMDA في الخلايا العصبية القشرية" . مجلة علم الأعصاب . 25 (36): 8209-8216 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1951-05.2005 . PMC 6725528. PMID 16148228 .  
  106. ↑ يو إكس إم، أسكالان آر، كيل جي جي، سالتر إم دبليو (يناير 1997). "تنظيم قناة NMDA بواسطة بروتين التيروزين كيناز Src المرتبط بالقناة". مجلة ساينس . 275 (5300): 674-678 . doi : 10.1126/science.275.5300.674 . PMID 9005855. S2CID 39275755 .  
  107. ↑ بيتروزيلو تي، بوسكيا إف، تيديشي في، باناشيوني إيه، دي روزا في، كورفينو إيه، وآخرون . (يناير 2022). " يشارك النظير 1 من مبادل الصوديوم/الكالسيوم في مسار البقاء المرتبط بالكالسيوم لإنزيم SOD1 في الخلايا العصبية الحركية الأولية المعرضة لبيتا-ميثيل أمينو-إل-ألانين" . اتصالات الخلية والإشارات . 20 (1): 8. doi : 10.1186/s12964-021-00813-z . PMC 8756626. PMID 35022040 .   
  108. ↑ هورنينج إم إس، ترومبلي بي كيو (أكتوبر 2001). "يؤثر الزنك والنحاس على استثارة خلايا البصلة الشمية في الفئران عبر آليات متعددة". مجلة علم وظائف الأعصاب . 86 (4): 1652-1660 . doi : 10.1152/jn.2001.86.4.1652 . PMID 11600628. S2CID 6141092 .  
  109. ↑ نيل إيه بي، ستانسفيلد كيه إتش، وورلي بي إف، طومسون آر إي، غيلارت تي آر (يوليو 2010). " التعرض للرصاص أثناء تكوين المشابك العصبية يُغير البروتينات الحويصلية ويُضعف إطلاق الحويصلات: الدور المحتمل لإشارات BDNF المعتمدة على مستقبلات NMDA" . العلوم السمية . 116 (1): 249-263 . doi : 10.1093/toxsci/kfq111 . PMC 2886862. PMID 20375082 .  
  110. 1 2 فورجود إل، دافنبورت سي إم، تايلر سي إم، تشينغ تي تي، سبنسر إم بي، بولانجر إل إم (ديسمبر 2010). "يُعدِّل معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى وظيفة مستقبلات NMDA ونقل مستقبلات AMPA" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (51): 22278-22283 . Bibcode : 2010PNAS..10722278F . doi : 10.1073 / pnas.0914064107 . PMC 3009822. PMID 21135233 .  
  111. ↑ هوه جي إس، بولانجر إل إم، دو إتش، ريكويلمي بي إيه، بروتز تي إم، شاتز سي جيه (ديسمبر 2000). " المتطلبات الوظيفية لفئة MHC الأولى في نمو الجهاز العصبي المركزي ومرونته" . مجلة ساينس . 290 (5499): 2155-2159 . Bibcode : 2000Sci...290.2155H . doi : 10.1126/science.290.5499.2155 . PMC 2175035. PMID 11118151 .  
  112. ↑ نيلسون، ب. أ.، سيج، ج. ر.، وود، س. س.، دافنبورت، س. م.، أناغنوستاراس، س. ج.، بولانجر، ل. م. (سبتمبر 2013). "بروتينات المناعة من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي ضرورية للذاكرة المعتمدة على الحصين، وتتحكم في الاكتئاب طويل الأمد في الحصين المعتمد على مستقبلات NMDA" . التعلم والذاكرة . 20 (9): 505-517 . doi : 10.1101/lm.031351.113 . PMC 3744042. PMID 23959708 .  
  113. ↑ تراينليس إس إف، كول-كاندي إس جي (مايو 1990). "تثبيط البروتون لمستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات في خلايا المخيخ العصبية". نيتشر . 345 ( 6273): 347-350 . Bibcode : 1990Natur.345..347T . doi : 10.1038/345347a0 . PMID 1692970. S2CID 4351139 .  
  114. ↑ أيزنمان إي، ليبتون إس إيه، لورينغ آر إتش (مارس 1989). "التعديل الانتقائي لاستجابات مستقبلات NMDA عن طريق الاختزال والأكسدة". نيرون . 2 ( 3): 1257-1263 . doi : 10.1016/0896-6273(89)90310-3 . PMID 2696504. S2CID 10324716 .  
  115. ↑ أيزنمان، إلياس؛ لورينغ، رالف هـ.؛ رينولدز، إيان ج.؛ روزنبرغ، بول أ. (24 يوليو/تموز 2020). " بيولوجيا الأكسدة والاختزال للعمليات السامة للخلايا العصبية: مستقبل NMDA، وكينون TOPA، والتحرير التأكسدي للزنك داخل الخلايا" . مجلة فرونتيرز إن نيوروساينس . 14 : 778. doi : 10.3389/fnins.2020.00778 . ISSN 1662-4548 . PMC 7393236. PMID 32792905 .   
  116. ↑ موناغان دي تي، جين دي إي (2009). "علم الأدوية لمستقبلات NMDA" . في فان دونجن إيه إم (محرر). بيولوجيا مستقبل NMDA . فرونتيرز إن نيوروساينس. بوكا راتون، فلوريدا: سي آر سي برس. ISBN 978-1-4200-4414-0PMID 21204415​​ 
  117. سونكوساري إس كيه، كاول سي إل ، راماراو بي (يناير 2005). "خرف مرض الزهايمر واضطرابات التنكس العصبي الأخرى - ميمانتين، أمل جديد". البحوث الدوائية . 51 ( 1 ): 1-17 . doi : 10.1016/j.phrs.2004.05.005 . PMID 15519530 . 
  118. ↑ تاكاهاشي هـ، شيا ب، كوي ج، تالانتوفا م، بوديناتان ك، لي و، وآخرون . (أكتوبر 2015). " الاستهداف الدوائي لمضادات مستقبلات NMDA بواسطة نيتروميمانتين لعلاج أمراض الأوعية الدموية الدماغية" . التقارير العلمية . 5 14781. Bibcode : 2015NatSR...514781T . doi : 10.1038/srep14781 . PMC 4609936. PMID 26477507 .   
  119. ↑ بورفيس د، أوغسطين جي جي، فيتزباتريك د، هول دبليو سي، لامانتيا إيه إس، ماكنمارا جي دي، وايت إل إي (2008). علم الأعصاب ( الطبعة الرابعة). سيناور أسوشيتس. الصفحات 129-131 . ISBN   978-0-87893-697-7تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 27-09-2011.
  120. ↑ فارغاس-كاباليرو م، روبنسون هـ ب (يوليو 2004). "ديناميكيات سريعة وبطيئة تعتمد على الجهد لحجب المغنيسيوم في مستقبل NMDA: نموذج الحجب غير المتماثل" . مجلة علم الأعصاب . 24 (27): 6171-6180 . doi : 10.1523/jneurosci.1380-04.2004 . PMC 6729657. PMID 15240809 .  
  121. ↑ بورفيس د، أوغسطين جي جي، فيتزباتريك د، هول دبليو سي، لامانتيا إيه إس، ماكنمارا جي دي، وايت إل إي (2008). علم الأعصاب ( الطبعة الرابعة). سيناور أسوشيتس. الصفحات 191-195 . ISBN   978-0-87893-697-7تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 27-09-2011.
  122. ↑ نواك إل، بريجستوفسكي ب، آشر ب، هيربيت أ، بروشيانتز أ (فبراير 1984). "يُفعّل المغنيسيوم قنوات الغلوتامات في الخلايا العصبية المركزية للفئران". نيتشر . 307 ( 5950): 462-465 . Bibcode : 1984Natur.307..462N . doi : 10.1038/307462a0 . PMID 6320006. S2CID 4344173 .  
  123. ↑ بنكي، تيم أ.؛ بارك، كريستين؛ كري، إيلونا؛ كامب، تشاد ر.؛ سونغ، روي؛ رامزي، إيمي ج.؛ يوان، هونغجي؛ تراينليس، ستيفن ف.؛ ليمكي، يوهانس (2021). "الأهمية السريرية والعلاجية للتغير الجيني في عائلة جينات GRIN المشفرة لمستقبلات NMDAR" . علم الأدوية العصبية . 199 108805. doi : 10.1016/j.neuropharm.2021.108805 . PMC 8525401. PMID 34560056 .  
  124. ↑ بينغ، دان؛ لي، سزي تشيم؛ كامبانيلي، داريو؛ شيونغ، هاو؛ ماتسوموتو، ماساهيرو؛ بانفورد-والش، راما؛ وولبرت، ستيفان؛ بريتوريوس، مارك؛ زيمرمان، أولريكه؛ تشو، هانكي؛ نيبر، مارليس؛ روتيغر، لوكاس؛ سينغر، ويبكه (2015). "مستقبلات NMDA في القوقعة كهدف علاجي لطنين الأذن الناجم عن الضوضاء" . علم وظائف الخلايا والكيمياء الحيوية . 35 (5): 1905-1923 . doi : 10.1159/000374000 . ISSN 1015-8987 . 
  125. ↑ تود أ. هاردي، ريدل، بارنيت، بالاس، لوتشينيتي، وينشنكر، متلازمات التهابية غير نمطية مزيلة للميالين في الجهاز العصبي المركزي، مجلة لانسيت لعلم الأعصاب، المجلد 15، العدد 9، أغسطس 2016، الصفحات 967-981، doi: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30043-6 ، متاح على
  126. ↑ ويجيسينغ ر (2014). "العلاجات الناشئة للاكتئاب المقاوم للعلاج" . مجلة الصحة العقلية السريرية . 4 (5): 56. doi : 10.9740/mhc.n207179 . ISSN 2168-9709 . 
  127. ↑ بون إل (2014). "أدلة متزايدة على أن عقار الحفلات يمكن أن يساعد في علاج الاكتئاب الحاد" . NPR.
  128. ↑ ستيكس جي (2014). "من النادي إلى العيادة: الأطباء يروجون للكيتامين خارج نطاق الاستخدام المعتمد كعلاج سريع للاكتئاب" . مجلة ساينتفك أمريكان.
  129. 1 2 ماك إيوين، بي إس، تشاتارجي، إس، دايموند، دي إم، جاي، تي إم، ريغان، إل بي، سفينينغسون، بي، فوكس، إي (مارس 2010). " الخصائص العصبية البيولوجية للتيانيبتين (ستابلون): من فرضية أحادي الأمين إلى التعديل الغلوتاماتي" . الطب النفسي الجزيئي . 15 (3): 237-249 . doi : 10.1038/mp.2009.80 . PMC 2902200. PMID 19704408 .  
  130. ↑ ماك إيوين، بي إس، وشاتارجي، إس (ديسمبر 2004). "الآليات الجزيئية لللدونة العصبية وآثارها الدوائية: مثال تيانيبتين". علم الأدوية النفسية العصبية الأوروبي . 14 (ملحق 5): S497– S502 . doi : 10.1016/j.euroneuro.2004.09.008 . PMID 15550348. S2CID 21953270 .  
  131. ↑ ماك إيوين، بي إس، وأولي، جيه بي (يونيو 2005). "علم الأحياء العصبي للمزاج والقلق والعواطف كما كشفت عنه دراسات مضاد اكتئاب فريد من نوعه: تيانيبتين" . الطب النفسي الجزيئي . 10 (6): 525-537 . doi : 10.1038/sj.mp.4001648 . PMID 15753957 . 
  132. ↑ برينك سي بي، هارفي بي إتش، براند إل (يناير 2006). "تيانيبتين: مضاد اكتئاب غير نمطي جديد قد يُسهم في فهم أعمق للأساس الجزيئي الحيوي للاكتئاب" . براءات الاختراع الحديثة في اكتشاف أدوية الجهاز العصبي المركزي . 1 (1): 29-41 . doi : 10.2174/157488906775245327 . PMID 18221189. تاريخ الاسترجاع: 12 أبريل 2020 . {{cite journal}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  133. 1 2 كاسبر إس، ماكوين بي إس (2008). " التأثيرات العصبية والسريرية لمضاد الاكتئاب تيانيبتين". أدوية الجهاز العصبي المركزي . 22 (1): 15-26 . doi : 10.2165/00023210-200822010-00002 . PMID 18072812. S2CID 30330824 .  
  134. ↑ ليسمان، جيه إي، كويل، جيه تي، غرين، آر دبليو، جافيت، دي سي، بينيس، إف إم، هيكرز، إس، غريس، إيه إيه (مايو 2008). "إطار عمل قائم على الدوائر لفهم تفاعلات الناقلات العصبية وجينات الخطر في الفصام" . اتجاهات في علم الأعصاب . 31 (5): 234-242 . doi : 10.1016/j.tins.2008.02.005 . PMC 2680493. PMID 18395805 .  
  135. ↑ ماونت سي، داونتون سي (يوليو 2006). "مرض الزهايمر: تقدم أم ربح؟" . مجلة نيتشر الطبية . 12 (7): 780-784 . doi : 10.1038/nm0706-780 . PMID 16829947 . 
  136. ↑ تقييم المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (NICE) للتكنولوجيا، 18 يناير 2011، مرض الزهايمر - دونيبيزيل، غالانثامين، ريفاستيغمين، وميمانتين (مراجعة): القرار النهائي للتقييم
  137. ↑ سانتوس إي، أوليفاريس-ريفيرا أ، ماجور إس، سانشيز-بوراس ر، أولمان إل، كونزمان ك، وآخرون . (ديسمبر 2019). "حصار طويل الأمد لانتشار الاستقطاب بواسطة إس-كيتامين في نزف تحت العنكبوتية: دراسة أترابية استرجاعية" . العناية الحرجة . 23 (1): 427. doi : 10.1186/s13054-019-2711-3 . PMC 6937792. PMID 31888772 .   
  • شعار ويكيميديا ​​كومنزالوسائط المتعلقة بمستقبلات NMDA على ويكيميديا ​​كومنز
  • علم الأدوية لمستقبلات NMDA
  • ينتج عدم التناسق الحركي عن تعطيل جيني مشترك للوحدات الفرعية NR2A وNR2C لمستقبلات NMDA، وليس عن تعطيل منفرد للوحدة الفرعية NR2A أو NR2C.
  • مستقبل NMDA 1 في ذبابة الفاكهة - الذبابة التفاعلية