مستقبلات GABA

من المعروف منذ زمن طويل أن الاستجابة التثبيطية السريعة لحمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) في الخلايا العصبية المحفزة بواسطة البيكوكولين والبيكروتوكسين تعود إلى التنشيط المباشر لقناة أنيونية . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} وقد أُطلق على هذه القناة لاحقًا اسم مستقبل GABA _A. ^{[ 7 ]} تُعد مستقبلات GABA سريعة الاستجابة أعضاءً في عائلة قنوات أيونية مُرتبطة بالرابطة ذات حلقة السيستين . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} تمتلك أفراد هذه العائلة الفائقة، التي تشمل مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية ، ومستقبلات GABA _{A ، ومستقبلات} الجليسين ، ومستقبلات 5-HT3 _، حلقة مميزة تتكون من رابطة ثنائية الكبريتيد بين بقايا السيستين . ^{[ 1 ]}

في مستقبلات GABA _A الأيونية ، يؤدي ارتباط جزيئات GABA بمواقع ارتباطها في الجزء خارج الخلوي من المستقبل إلى فتح مسام انتقائية لأيون الكلوريد . ^{[ 11 ]} يؤدي ازدياد موصلية الكلوريد إلى دفع جهد الغشاء نحو جهد انعكاس أيون Cl⁻، والذي يبلغ حوالي -75 ملي فولت في الخلايا العصبية، مما يثبط إطلاق كمونات عمل جديدة . هذه الآلية مسؤولة عن التأثيرات المهدئة لمنبهات GABA _A التغايرية. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تنشيط مستقبلات GABA إلى ما يُسمى بالتثبيط التحويلي ، الذي يقلل من استثارة الخلية بغض النظر عن التغيرات في جهد الغشاء.

وردت تقارير عديدة عن مستقبلات GABA _A المثيرة . ووفقًا لنظرية GABA المثيرة، تُعزى هذه الظاهرة إلى زيادة تركيز أيونات الكلوريد داخل الخلايا إما أثناء نمو الجهاز العصبي ^{[ 12 ] [ 13 ]} أو في مجموعات خلوية معينة ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} . بعد هذه المرحلة من النمو، يتم تنشيط مضخة الكلوريد وإدخالها في غشاء الخلية، حيث تضخ أيونات الكلوريد ^إلى الفراغ خارج الخلوي للأنسجة. وتؤدي فتحات إضافية عبر ارتباط GABA بالمستقبل إلى استجابات تثبيطية. ويحفز فرط تنشيط هذا المستقبل إعادة تشكيله، ثم انغماد مستقبل GABA في النهاية. ونتيجة لذلك، يُثبط ارتباط GABA، وتصبح كمونات ما بعد المشبك التثبيطية غير ذات صلة.

مع ذلك، أُثيرت تساؤلات حول نظرية GABA المُحفِّزة، إذ يُحتمل أن تكون نتاجًا لظروف تجريبية، حيث إن معظم البيانات المُستقاة من تجارب شرائح الدماغ في المختبر عُرضة لتأثيرات غير فيزيولوجية، مثل نقص استقلاب الطاقة وتلف الخلايا العصبية. وقد نشأ هذا الجدل عندما أظهرت عدة دراسات أن GABA في شرائح دماغ حديثي الولادة يُصبح مُثبِّطًا إذا ما أُضيفت أجسام كيتونية أو بيروفات أو لاكتات إلى الجلوكوز في محلول التروية، ^{[ 17 ] [ 18 ]} أو أن GABA المُحفِّز كان نتاجًا لتلف الخلايا العصبية. ^{[ 19 ]} وقد شككت دراسات لاحقة أجراها مُبتكرو ومُؤيدو نظرية GABA المُحفِّزة في هذه النتائج، ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} لكن الحقيقة ظلت غامضة إلى أن أمكن توضيح التأثيرات الحقيقية لـ GABA بشكل موثوق في دماغ حي سليم. منذ ذلك الحين، وباستخدام تقنيات مثل الفيزيولوجيا الكهربائية/التصوير الحيوي وعلم البصريات الوراثية، أبلغت دراستان حيويتان عن تأثير حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) على دماغ حديثي الولادة، وأظهرت كلتاهما أن GABA مثبط بشكل عام، حيث أن تنشيطه في دماغ القوارض النامي لا يؤدي إلى تنشيط الشبكة العصبية، ^{[ 23 ]} بل يؤدي بدلاً من ذلك إلى انخفاض النشاط. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

تؤثر مستقبلات GABA على الوظيفة العصبية من خلال التنسيق مع العمليات الغلوتاماتية. ^{[ 26 ]}

تم تصنيف فئة فرعية من مستقبلات GABA الأيونية ، غير الحساسة للمعدلات التآثرية النموذجية لقنوات مستقبلات GABA _A مثل البنزوديازيبينات والباربيتورات ، ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} إلى مستقبلات GABA _C. ^{[ 30 ] [ 31 ]} وتحدث الاستجابات الطبيعية لمستقبلات GABA _{C في الخلايا ثنائية القطب أو الخلايا الأفقية في} شبكية العين لدى جميع أنواع الفقاريات. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

تتكون مستقبلات GABA _C حصريًا من وحدات فرعية ρ (رو) التي ترتبط بوحدات مستقبلات GABA _A. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} على الرغم من شيوع استخدام مصطلح "مستقبل GABA _{C "، إلا أنه يمكن اعتبار GABA C} نوعًا فرعيًا ضمن عائلة مستقبلات GABA _A. ^{[ 8 ]} وقد جادل آخرون بأن الاختلافات بين مستقبلات GABA _C وGABA _A كبيرة بما يكفي لتبرير الإبقاء على التمييز بين هاتين الفئتين الفرعيتين من مستقبلات GABA. ^{[ 39 ] [ 40 ]} مع ذلك، ونظرًا لأن مستقبلات GABA _{C ترتبط ارتباطًا وثيقًا بمستقبلات GABA A} من حيث التسلسل والبنية والوظيفة، ولأن مستقبلات GABA _A الأخرى ، إلى جانب تلك التي تحتوي على وحدات فرعية ρ، تُظهر خصائص دوائية مشابهة لمستقبلات GABA _C ، فقد أوصت لجنة التسميات التابعة للاتحاد الدولي للصيدلة السريرية والبدائية (IUPHAR) بالتوقف عن استخدام مصطلح GABA _C ، وأن تُسمى هذه المستقبلات ρ بالعائلة الفرعية ρ من مستقبلات GABA _A (GABA _A -ρ). ^{[ 41 ]}

يتم التوسط في الاستجابة البطيئة لـ GABA بواسطة مستقبلات GABA _B ، ^{[ 42 ]} التي تم تحديدها في الأصل على أساس الخصائص الدوائية. ^{[ 43 ]}

في الدراسات التي ركزت على تنظيم إطلاق النواقل العصبية، لوحظ أن مستقبلات GABA مسؤولة عن تعديل الإطلاق المُستحث في مجموعة متنوعة من تحضيرات الأنسجة المعزولة. لم تُحجب قدرة GABA على تثبيط إطلاق النواقل العصبية من هذه التحضيرات بواسطة البيكوكولين، ولم يُحاكى تأثيرها بواسطة الإيزوغوفاسين ، ولم تكن تعتمد على أيونات الكلوريد (Cl⁻)، وكلها خصائص مميزة لمستقبل GABA _A. وكان الاكتشاف الأبرز هو أن الباكلوفين (β-باراكلوروفينيل GABA)، وهو مرخي عضلات يُستخدم سريريًا ^{[ 44 ] [ 45 ]} ، يُحاكي، بطريقة انتقائية فراغية ، تأثير GABA.

قدمت دراسات لاحقة حول ارتباط الليجاندات أدلة مباشرة على مواقع ارتباط الباكلوفين على أغشية الخلايا العصبية المركزية. ^{[ 46 ]} أكد استنساخ الحمض النووي التكميلي (cDNA) أن مستقبل GABA _B ينتمي إلى عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة . ^{[ 47 ]} تمت مراجعة معلومات إضافية حول مستقبلات GABA _{B في مصادر أخرى.} ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}