نسخة مضادة طبيعية من نوع سيس

النسخ المضادة الطبيعية (NATs) هي مجموعة من جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) المشفرة داخل الخلية، والتي تتميز بتكاملها مع نسخ RNA أخرى. ^{[ 1 ]} وقد تم تحديدها في العديد من حقيقيات النوى ، بما في ذلك الإنسان والفأر والخميرة ونبات الرشاد (Arabidopsis thaliana) . ^{[ 2 ]} تشمل هذه الفئة من جزيئات RNA كلاً من الحمض النووي الريبوزي المشفر للبروتين وغير المشفر. ^{[ 3 ]} تشير الأدلة الحالية إلى أدوار تنظيمية متنوعة لجزيئات NATs، مثل التداخل الريبوزي (RNAi)، والتضفير البديل ، والبصمة الجينية ، وتعطيل الكروموسوم X. [ ^{4 ] تُصنف} جزيئات NATs بشكل عام إلى فئتين بناءً على ما إذا كانت تعمل في نفس الموقع (cis) أو في موقع آخر (trans). ^{[ 5 ]} تُنسخ جزيئات NATs من موقع مختلف عن مواقع نسخها المستهدفة، وعادةً ما تكون متكاملة مع نسخ متعددة مع بعض حالات عدم التطابق. ^{[ 6 ]} تُعدّ الميكرو آر إن إيه (miRNA) مثالًا على النسخ العكسية الطبيعية العابرة (trans-NATs) التي يمكنها استهداف نسخ متعددة مع عدد قليل من عدم التطابق. ^{[ 6 ]} من ناحية أخرى، تُنسخ النسخ العكسية الطبيعية المتماثلة ( cis-NATs ) من نفس الموضع الجينومي لهدفها ولكن من شريط الحمض النووي المقابل، وتشكل أزواجًا مثالية. ^{[ 7 ]}

تتخذ نسخ الحمض النووي الريبوزي المتماثلة (cis-NATs) اتجاهات متنوعة، وتختلف أطوال التداخل بين أزواجها. ^{[ 7 ]} وقد تم تحديد خمسة اتجاهات لنسخ الحمض النووي الريبوزي المتماثلة حتى الآن. ^{[ 8 ]} الاتجاه الأكثر شيوعًا هو "رأسًا لرأس"، حيث تتطابق نهايات 5' لكلا النسختين. ^{[ 3 ]} يؤدي هذا الاتجاه إلى أكبر تثبيط للتعبير الجيني إذا كان تصادم النسخ هو سبب تثبيط النسخ. ^{[ 1 ]} ومع ذلك، تشير بعض الدراسات إلى أن اتجاهات "ذيلًا لذيل" هي الأكثر شيوعًا بين أزواج نسخ الحمض النووي الريبوزي المتماثلة. ^{[ 1 ]} أما الاتجاهات الأخرى، مثل "ذيلًا لذيل"، و"متداخلة"، و"رأسًا لرأس" و"ذيلًا لذيل" متقاربة، فهي أقل شيوعًا. ^{[ 1 ]} تتضمن نسخ الحمض النووي الريبوزي المتماثلة المتداخلة تمامًا وجود جين مضاد المعنى فوق بعضها البعض تمامًا. ^{[ 3 ]} أما اتجاهات "رأسًا لرأس" و"ذيلًا لذيل" المتقاربة، فهي منفصلة فيزيائيًا عن بعضها البعض، ولكنها تقع على مقربة شديدة من بعضها البعض. ^{[ 1 ]} تشير الأدلة الحالية إلى وجود تمثيل زائد لأزواج NAT في الجينات ذات النشاط التحفيزي. ^{[ 3 ]} قد يكون هناك شيء ما في هذه الجينات تحديدًا يجعلها أكثر عرضة لهذا النوع من التنظيم.

أصبح تحديد مواقع النسخ غير المتماثلة (NATs) في الجينومات الكاملة ممكنًا بفضل الكم الهائل من بيانات التسلسل المتاحة من كائنات حية متعددة. وتعاني الطرق الحاسوبية للكشف عن هذه المواقع من عدة أوجه قصور، وذلك تبعًا لمصدر معلومات التسلسل. ^{[ 7 ]} فالدراسات التي تستخدم الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) تعتمد على تسلسلات معروفة التوجه، إلا أن كمية معلومات تسلسل الحمض النووي الريبوزي الرسول المتاحة محدودة. ^{[ 3 ]} وتوفر نماذج الجينات المتوقعة، باستخدام خوارزميات مُدرَّبة على البحث عن الجينات، تغطيةً أوسع للجينوم على حساب دقة تحديد الجين. ^{[ 7 ]} ومن الموارد الأخرى مكتبات علامات التسلسل المعبر عنها (ESTs) الواسعة ، ولكن يجب أولًا تحديد توجه هذه التسلسلات الصغيرة قبل استخلاص معلومات مفيدة منها. ^{[ 3 ]} وقد استخدمت بعض الدراسات معلومات تسلسلية خاصة في علامات التسلسل المعبر عنها، مثل إشارة ذيل البولي أدينين (poly (A)) وذيل البولي أدينين ومواقع الربط، وذلك لتصفية علامات التسلسل المعبر عنها وتحديد توجهها النسخي الصحيح . ^{[ 1 ]} تحاول مجموعات مصادر التسلسل المختلفة زيادة التغطية إلى أقصى حد بالإضافة إلى الحفاظ على سلامة البيانات.

تُحدد أزواج النسخ المضادة الطبيعية (NATs) عندما تُشكل تجمعات متداخلة. يوجد تباين في القيم الحدية المستخدمة في الدراسات المختلفة، ولكن بشكل عام، يُعتبر تداخل تسلسل حوالي 20 نيوكليوتيدًا الحد الأدنى لاعتبار النسخ مجموعة متداخلة. ^{[ 1 ]} كما يجب أن ترتبط النسخ بجزيء mRNA واحد فقط لتُعتبر زوجًا مضادًا طبيعيًا. ^{[ 1 ] [ 7 ]} يوجد حاليًا العديد من موارد الويب والبرامج التي يمكن استخدامها للبحث عن أزواج النسخ المضادة. تُعد قاعدة بيانات النسخ المضادة الطبيعية (NATsdb) أداة غنية للبحث عن أزواج النسخ المضادة من كائنات حية متعددة.

لا تزال الآليات الجزيئية الكامنة وراء الدور التنظيمي لـ cis-NATs غير مفهومة تمامًا. ^{[ 3 ]} وقد طُرحت ثلاثة نماذج لتفسير التأثيرات التنظيمية التي تُحدثها cis-NATs على التعبير الجيني. يُعزى النموذج الأول إلى أن اقتران القواعد بين cis-NAT ونسخته المُكملة يؤدي إلى تثبيط التعبير عن mRNA. ^{[ 9 ]} ويفترض هذا النموذج وجود محاذاة دقيقة لما لا يقل عن 6 أزواج من القواعد بين زوج cis-NAT لتكوين RNA مزدوج السلسلة. ^{[ 1 ]} أما النموذج الثاني، فيعتمد على التعديلات فوق الجينية، مثل مثيلة الحمض النووي DNA والتعديلات اللاحقة للترجمة للهستونات الأساسية. ^{[ 1 ]} وعلى الرغم من أن الأمر لم يُفهم بوضوح بعد، يُعتقد أن النسخة العكسية تُوجه مُركبات المثيلة و/أو مُركبات تعديل الهستون إلى مناطق المُحفز للنسخة الأصلية، مما يُسبب تثبيط التعبير عن الجين. ^{[ 1 ]} لا يُعرف حاليًا ما هي خصائص cis-NATs الحاسمة لنموذج التنظيم فوق الجيني. ^{[ 1 ]} النموذج المقترح الأخير الذي حظي بقبول واسع بفضل الأدلة التجريبية الحديثة هو نموذج التصادم النسخي. أثناء عملية نسخ cis-NATs، تتجمع معقدات النسخ في مناطق المحفز للجين. ثم تبدأ بوليميرازات الحمض النووي الريبي بنسخ الجين من موقع بدء النسخ، واضعةً النيوكليوتيدات في اتجاه 5' إلى 3'. ^{[ 6 ]} في مناطق التداخل بين cis-NATs، تتصادم بوليميرازات الحمض النووي الريبي وتتوقف عند موقع التصادم. ^{[ 1 ]} يُثبط النسخ لأن بوليميرازات الحمض النووي الريبي تتوقف قبل الأوان، وتتحلل نسخها غير المكتملة. ^{[ 10 ]}

يتطلب تنظيم العديد من العمليات البيولوجية، كالتطور والتمثيل الغذائي وغيرها، تنسيقًا دقيقًا بين العديد من الجينات المختلفة؛ ويُشار إلى هذا عادةً بشبكة تنظيم الجينات . وقد أثار ظهور التسلسل الجيني للعديد من الكائنات الحية اهتمامًا متزايدًا بشبكات تنظيم الجينات. وتتمثل الخطوة التالية في استخدام هذه المعلومات لفهم كيفية عمل الجينات معًا، وليس بشكل منفرد. خلال مراحل نمو الثدييات، يحدث تعطيل للكروموسوم X الإضافي لدى الإناث. وقد ثبت أن زوجًا من جزيئات NAT يُسمى Xist و Tsix يشارك في فرط مثيلة الكروموسوم. ^{[ 11 ]} كما تبين أن ما بين 20 و30% من جينات الثدييات هي أهداف لجزيئات miRNA ، مما يُبرز أهمية هذه الجزيئات كمنظمات لعدد كبير من الجينات. ^{[ 12 ]} ولعل الأسباب التطورية لاستخدام الحمض النووي الريبوزي (RNA) لتنظيم الجينات هي أنه أقل تكلفة وأسرع من تصنيع البروتينات غير الضرورية للخلية. ^{[ 1 ]} كان من الممكن أن يكون لهذا ميزة انتقائية للكائنات حقيقية النواة المبكرة التي تتمتع بهذا النوع من التنظيم النسخي.

قد يُساهم النسخ المضاد في الإصابة بالأمراض من خلال تغييرات كروموسومية تُؤدي إلى إنتاج نسخ مضادة شاذة. ^{[ 4 ]} إحدى الحالات الموثقة لتورط النسخ المضادة المُعدّلة (cis-NATs) في مرض بشري هي شكل وراثي من الثلاسيميا ألفا ، حيث يحدث إسكات لجين الهيموجلوبين ألفا-2 بفعل النسخ المضاد المُعدّل. ^{[ 4 ]} يُعتقد أن الخلايا السرطانية الخبيثة التي تحتوي على عناصر قابلة للنقل مُنشّطة تُحدث قدرًا كبيرًا من التشويش النسخي. ^{[ 4 ]} من المُحتمل أن تُسبب نسخ الحمض النووي الريبوزي المضاد الشاذة الناتجة عن هذا التشويش النسخي مثيلة عشوائية لجزر CpG المرتبطة بالجينات الورمية وجينات كبت الورم . ^{[ 4 ]} من شأن هذا التثبيط أن يُفاقم خباثة الخلايا نظرًا لفقدانها جينات تنظيمية رئيسية. ^{[ 4 ]} من خلال دراسة النسخ المضادة المُرتفعة في الخلايا السرطانية، يتمكن الباحثون من البحث عن المزيد من جينات كبت الورم المُحتملة. ^{[ 4 ]} كما تم ربط طفرات cis-NATs الشاذة بأمراض عصبية مثل مرض باركنسون . ^{[ 4 ]}