شبكة تنظيم الجينات

الشبكة التنظيمية للجينات (أو الجينات ) ( GRN ) هي مجموعة من المنظمات الجزيئية التي تتفاعل مع بعضها البعض ومع مواد أخرى في الخلية للتحكم في مستويات التعبير الجيني لـ mRNA والبروتينات والتي بدورها تحدد وظيفة الخلية. تلعب GRN أيضًا دورًا مركزيًا في التخلق ، أي إنشاء هياكل الجسم، والتي بدورها تشكل محورًا لعلم الأحياء التنموي التطوري (evo-devo).

يمكن أن يكون المنظم عبارة عن DNA أو RNA أو بروتين أو أي تركيبة من اثنين أو أكثر من هذه الثلاثة التي تشكل مركبًا، مثل تسلسل معين من DNA وعامل نسخ لتنشيط هذا التسلسل. يمكن أن يكون التفاعل مباشرًا أو غير مباشر (من خلال RNA المنقول أو البروتين المترجم). بشكل عام، يستمر كل جزيء mRNA في صنع بروتين معين (أو مجموعة من البروتينات). في بعض الحالات، سيكون هذا البروتين هيكليًا ، وسيتراكم عند غشاء الخلية أو داخل الخلية لإعطائه خصائص هيكلية معينة. في حالات أخرى، سيكون البروتين إنزيمًا ، أي آلة دقيقة تحفز تفاعلًا معينًا، مثل تحلل مصدر غذائي أو سم. ومع ذلك، تعمل بعض البروتينات فقط على تنشيط جينات أخرى، وهذه هي عوامل النسخ التي تعد اللاعبين الرئيسيين في الشبكات التنظيمية أو الشلالات. من خلال الارتباط بمنطقة المحفز في بداية الجينات الأخرى، فإنها تقوم بتشغيلها، وبدء إنتاج بروتين آخر، وما إلى ذلك. بعض عوامل النسخ مثبطة. ^[1]

في الكائنات وحيدة الخلية، تستجيب الشبكات التنظيمية للبيئة الخارجية، وتعمل على تحسين الخلية في وقت معين من أجل البقاء في هذه البيئة. وبالتالي، فإن خلية الخميرة، التي تجد نفسها في محلول سكري، سوف تقوم بتشغيل الجينات لإنتاج الإنزيمات التي تعالج السكر إلى كحول. ^[2] هذه العملية، التي نربطها بصناعة النبيذ، هي الطريقة التي تكسب بها خلية الخميرة قوتها، وتكتسب الطاقة للتكاثر، وهو ما من شأنه في ظل الظروف العادية أن يعزز احتمالات بقائها.

وفي الحيوانات متعددة الخلايا، تم استخدام نفس المبدأ في خدمة سلاسل الجينات التي تتحكم في شكل الجسم. ^[3] ففي كل مرة تنقسم فيها خلية، ينتج عن ذلك خليتين، على الرغم من أنهما تحتويان على نفس الجينوم بالكامل، إلا أنهما قد تختلفان في الجينات التي يتم تشغيلها وإنتاج البروتينات. وفي بعض الأحيان تضمن "حلقة التغذية الراجعة ذاتية الاستدامة" أن تحافظ الخلية على هويتها وتمررها. والأقل فهمًا هي آلية علم الوراثة فوق الجينية التي قد يوفر بها تعديل الكروماتين ذاكرة خلوية عن طريق منع النسخ أو السماح به. ومن السمات الرئيسية للحيوانات متعددة الخلايا استخدام تدرجات المورفوجين ، والتي توفر في الواقع نظام تحديد المواقع الذي يخبر الخلية بمكانها في الجسم، وبالتالي أي نوع من الخلايا ستصبح. قد ينتج الجين الذي يتم تشغيله في خلية واحدة منتجًا يترك الخلية وينتشر عبر الخلايا المجاورة، ويدخلها ويشغل الجينات فقط عندما يكون موجودًا فوق مستوى عتبة معين. وبالتالي يتم تحريض هذه الخلايا على مصير جديد، وقد تولد حتى مورفوجينات أخرى ترسل إشارات إلى الخلية الأصلية. على مسافات أطول، قد تستخدم الكائنات المورفوجينية عملية نشطة لنقل الإشارة . تتحكم مثل هذه الإشارات في التخلق الجنيني ، وهو بناء خطة الجسم من الصفر من خلال سلسلة من الخطوات المتسلسلة. كما تتحكم في أجسام البالغين وتحافظ عليها من خلال عمليات التغذية الراجعة ، وقد يكون فقدان مثل هذه التغذية الراجعة بسبب طفرة مسؤولاً عن تكاثر الخلايا الذي يُرى في السرطان . وبالتوازي مع عملية بناء البنية هذه، يقوم تسلسل الجينات بتشغيل الجينات التي تصنع البروتينات البنيوية التي تمنح كل خلية الخصائص الفيزيائية التي تحتاجها.

على مستوى ما، يمكن اعتبار الخلايا البيولوجية "أكياسًا مختلطة جزئيًا" من المواد الكيميائية البيولوجية - في مناقشة شبكات تنظيم الجينات، تتكون هذه المواد الكيميائية في الغالب من الحمض النووي الريبي الرسول (mRNAs) والبروتينات التي تنشأ من التعبير الجيني. تتفاعل هذه الحمض النووي الريبي الرسول والبروتينات مع بعضها البعض بدرجات متفاوتة من الخصوصية. ينتشر بعضها حول الخلية. يرتبط البعض الآخر بأغشية الخلايا ، ويتفاعل مع الجزيئات في البيئة. لا يزال البعض الآخر يمر عبر أغشية الخلايا ويتوسط إشارات طويلة المدى إلى خلايا أخرى في كائن حي متعدد الخلايا. تشكل هذه الجزيئات وتفاعلاتها شبكة تنظيم الجينات . تبدو شبكة تنظيم الجينات النموذجية على هذا النحو:

يمكن أن تمثل عقد هذه الشبكة الجينات أو البروتينات أو mRNA أو مجمعات البروتين/البروتين أو العمليات الخلوية. ترتبط العقد التي يتم تصويرها على أنها مستلقية على طول خطوط عمودية بواجهات الخلية/البيئة، في حين أن العقد الأخرى عائمة بحرية ويمكن أن تنتشر . تمثل الحواف بين العقد التفاعلات بين العقد، والتي يمكن أن تتوافق مع التفاعلات الجزيئية الفردية بين الحمض النووي أو mRNA أو miRNA أو البروتينات أو العمليات الجزيئية التي تؤثر من خلالها منتجات أحد الجينات على منتجات جين آخر، على الرغم من أن الافتقار إلى المعلومات التي تم الحصول عليها تجريبياً غالبًا ما يعني أن بعض التفاعلات لا يتم نمذجتها على هذا المستوى الدقيق من التفاصيل. يمكن أن تكون هذه التفاعلات استقرائية (عادةً ما يتم تمثيلها برؤوس الأسهم أو علامة +)، مع زيادة في تركيز أحدهما مما يؤدي إلى زيادة في الآخر، أو مثبطة (يتم تمثيلها بدوائر مملوءة أو أسهم غير حادة أو علامة ناقص)، مع زيادة في أحدهما مما يؤدي إلى انخفاض في الآخر، أو مزدوجة، عندما يمكن للمنظم، حسب الظروف، تنشيط أو تثبيط العقدة المستهدفة. يمكن للعقد تنظيم نفسها بشكل مباشر أو غير مباشر، مما يؤدي إلى إنشاء حلقات تغذية مرتدة، والتي تشكل سلاسل دورية من التبعيات في الشبكة الطوبولوجية. هيكل الشبكة هو تجريد للديناميكيات الجزيئية أو الكيميائية للنظام، ويصف الطرق المتعددة التي تؤثر بها مادة واحدة على جميع المواد الأخرى التي ترتبط بها. في الممارسة العملية، يتم استنتاج مثل هذه الشبكات التنظيمية من الأدبيات البيولوجية حول نظام معين وتمثل تقطيرًا للمعرفة الجماعية حول مجموعة من التفاعلات الكيميائية الحيوية ذات الصلة. لتسريع المعالجة اليدوية للشبكات التنظيمية، تحاول بعض الجهود الأخيرة استخدام تعدين النصوص وقواعد البيانات المنظمة واستنتاج الشبكة من البيانات الضخمة والتحقق من النماذج وتقنيات استخراج المعلومات الأخرى لهذا الغرض. ^[4]

يمكن النظر إلى الجينات باعتبارها عُقدًا في الشبكة، حيث تكون المدخلات عبارة عن بروتينات مثل عوامل النسخ ، وتكون المخرجات عبارة عن مستوى التعبير الجيني . تعتمد قيمة العقدة على دالة تعتمد على قيمة منظماتها في خطوات زمنية سابقة (في الشبكة المنطقية الموضحة أدناه، تكون هذه دوال منطقية ، عادةً AND وOR وNOT). تم تفسير هذه الوظائف على أنها تؤدي نوعًا من معالجة المعلومات داخل الخلية، والتي تحدد السلوك الخلوي. المحركات الأساسية داخل الخلايا هي تركيزات بعض البروتينات، والتي تحدد كل من الإحداثيات المكانية (الموقع داخل الخلية أو الأنسجة) والزمانية (دورة الخلية أو مرحلة النمو) للخلية، كنوع من "الذاكرة الخلوية". بدأت شبكات الجينات للتو في الفهم، وهي الخطوة التالية لعلم الأحياء لمحاولة استنتاج الوظائف لكل "عقدة" جينية، للمساعدة في فهم سلوك النظام في مستويات متزايدة من التعقيد، من الجين إلى مسار الإشارة، على مستوى الخلية أو الأنسجة. ^[5]

تم تطوير نماذج رياضية لـ GRNs لالتقاط سلوك النظام الذي يتم نمذجته، وفي بعض الحالات توليد تنبؤات تتوافق مع الملاحظات التجريبية. في بعض الحالات الأخرى، أثبتت النماذج أنها تقدم تنبؤات جديدة دقيقة، والتي يمكن اختبارها تجريبياً، وبالتالي اقتراح طرق جديدة لاستكشافها في تجربة لا يتم أخذها في الاعتبار أحيانًا في تصميم بروتوكول مختبر تجريبي. تتضمن تقنيات النمذجة المعادلات التفاضلية (ODEs)، والشبكات المنطقية، وشبكات بتري ، والشبكات البايزية ، ونماذج الشبكة الغوسية الرسومية ، والحسابات العشوائية ، وحسابات العمليات . ^[6] وعلى العكس من ذلك، تم اقتراح تقنيات لتوليد نماذج من GRNs تشرح بشكل أفضل مجموعة من ملاحظات السلاسل الزمنية . وقد ثبت مؤخرًا أن إشارة ChIP-seq لتعديل الهيستون ترتبط بشكل أكبر بعناصر عامل النسخ عند المحفزات مقارنة بمستوى الحمض النووي الريبي. ^[7] ومن ثم، يقترح أن تعديل الهيستون المتسلسل الزمني باستخدام تقنية ChIP-seq يمكن أن يوفر استدلالًا أكثر موثوقية للشبكات التنظيمية الجينية مقارنة بالطرق القائمة على مستويات التعبير.

يُعتقد عمومًا أن شبكات تنظيم الجينات تتكون من عدد قليل من العقد المتصلة بشكل كبير ( المحاور ) والعديد من العقد المتصلة بشكل سيئ والمتداخلة داخل نظام تنظيمي هرمي. وبالتالي فإن شبكات تنظيم الجينات تقترب من طوبولوجيا الشبكة الخالية من المقاييس الهرمية . ^[8] وهذا يتفق مع الرأي القائل بأن معظم الجينات لها تعدد محدود وتعمل داخل وحدات تنظيمية . ^[9] يُعتقد أن هذا الهيكل يتطور بسبب الارتباط التفضيلي للجينات المكررة بالجينات الأكثر اتصالاً. ^[8] أظهرت الأعمال الأخيرة أيضًا أن الانتقاء الطبيعي يميل إلى تفضيل الشبكات ذات الاتصال المتناثر. ^[10]

هناك طريقتان أساسيتان يمكن أن تتطور بهما الشبكات، ويمكن أن يحدث كلاهما في وقت واحد. الطريقة الأولى هي أنه يمكن تغيير طوبولوجيا الشبكة عن طريق إضافة أو طرح العقد (الجينات) أو أجزاء من الشبكة (الوحدات) يمكن التعبير عنها في سياقات مختلفة. يوفر مسار إشارات فرس النهر في ذبابة الفاكهة مثالاً جيدًا. يتحكم مسار إشارات فرس النهر في كل من النمو الانقسامي والتمايز الخلوي بعد الانقسام. ^[11] وجد مؤخرًا أن الشبكة التي يعمل بها مسار إشارات فرس النهر تختلف بين هاتين الوظيفتين مما يغير بدوره سلوك مسار إشارات فرس النهر. يشير هذا إلى أن مسار إشارات فرس النهر يعمل كوحدة تنظيمية محفوظة يمكن استخدامها لوظائف متعددة حسب السياق. ^[11] وبالتالي، فإن تغيير طوبولوجيا الشبكة يمكن أن يسمح لوحدة محفوظة بخدمة وظائف متعددة وتغيير الناتج النهائي للشبكة. الطريقة الثانية التي يمكن أن تتطور بها الشبكات هي عن طريق تغيير قوة التفاعلات بين العقد، مثل مدى قوة ارتباط عامل النسخ بعنصر تنظيمي سيس . لقد ثبت أن مثل هذا الاختلاف في قوة حواف الشبكة يكمن وراء الاختلاف بين الأنواع في نمط مصير الخلايا الفرجية لديدان Caenorhabditis . ^[12]

من السمات التي يتم الاستشهاد بها على نطاق واسع لشبكة تنظيم الجينات هي وفرة بعض الشبكات الفرعية المتكررة المعروفة باسم أنماط الشبكة . يمكن اعتبار أنماط الشبكة أنماطًا طوبولوجية متكررة عند تقسيم شبكة كبيرة إلى كتل صغيرة. وجد التحليل السابق عدة أنواع من الأنماط التي ظهرت بشكل متكرر في شبكات تنظيم الجينات مقارنة بالشبكات المولدة عشوائيًا. ^{[13] [14] [15]} على سبيل المثال، يُطلق على أحد هذه الأنماط حلقات التغذية الأمامية، والتي تتكون من ثلاث عقد. هذا النمط هو الأكثر وفرة بين جميع الأنماط المحتملة المكونة من ثلاث عقد، كما هو موضح في شبكات تنظيم الجينات للذباب والديدان الخيطية والبشر. ^[15]

وقد تم اقتراح أن الزخارف المخصبة تتبع التطور المتقارب ، مما يشير إلى أنها "تصاميم مثالية" لأغراض تنظيمية معينة. ^[16] على سبيل المثال، يظهر النمذجة أن حلقات التغذية الأمامية قادرة على تنسيق التغيير في العقدة أ (من حيث التركيز والنشاط) وديناميكيات التعبير للعقدة ج، مما يخلق سلوكيات مختلفة للإدخال والإخراج. ^{[17] [18]} يحتوي نظام استخدام الجلاكتوز في الإشريكية القولونية على حلقة تغذية أمامية تعمل على تسريع تنشيط أوبيرون استخدام الجلاكتوز galETK ، مما يسهل الانتقال الأيضي إلى الجلاكتوز عند استنفاد الجلوكوز. ^[19] تؤخر حلقة التغذية الأمامية في أنظمة استخدام الأرابينوز في الإشريكية القولونية تنشيط أوبيرون استقلاب الأرابينوز والناقلات، مما قد يتجنب الانتقال الأيضي غير الضروري بسبب التقلبات المؤقتة في مسارات الإشارات السابقة. ^[20] وبالمثل في مسار إشارات Wnt في Xenopus ، تعمل حلقة التغذية الأمامية ككاشف للتغيير في الطيات يستجيب للتغيير في الطيات، وليس التغيير المطلق، في مستوى بيتا كاتينين، مما قد يزيد من مقاومة التقلبات في مستويات بيتا كاتينين. ^[21] وفقًا لفرضية التطور المتقارب، فإن إثراء حلقات التغذية الأمامية سيكون تكيفًا للاستجابة السريعة ومقاومة الضوضاء. وجد بحث حديث أن الخميرة المزروعة في بيئة من الجلوكوز الثابت طورت طفرات في مسارات إشارات الجلوكوز ومسار تنظيم النمو، مما يشير إلى أن المكونات التنظيمية التي تستجيب للتغيرات البيئية يمكن الاستغناء عنها في ظل بيئة ثابتة. ^[22]

من ناحية أخرى، يفترض بعض الباحثين أن إثراء أنماط الشبكة غير تكيفي. ^[23] بعبارة أخرى، يمكن أن تتطور شبكات تنظيم الجينات إلى بنية مماثلة دون الاختيار المحدد لسلوك الإدخال والإخراج المقترح. غالبًا ما يأتي دعم هذه الفرضية من المحاكاة الحاسوبية. على سبيل المثال، قد تشير التقلبات في وفرة حلقات التغذية الأمامية في نموذج يحاكي تطور شبكات تنظيم الجينات عن طريق إعادة توصيل العقد عشوائيًا إلى أن إثراء حلقات التغذية الأمامية هو أحد الآثار الجانبية للتطور. ^[24] في نموذج آخر لتطور شبكات تنظيم الجينات، تظهر نسبة ترددات تكرار الجينات وحذف الجينات تأثيرًا كبيرًا على طوبولوجيا الشبكة: تؤدي نسب معينة إلى إثراء حلقات التغذية الأمامية وإنشاء شبكات تُظهر ميزات الشبكات الخالية من المقاييس الهرمية. تم إثبات التطور الجديد لحلقات التغذية الأمامية المتماسكة من النوع 1 حسابيًا استجابةً للاختيار لوظيفتها المفترضة في تصفية إشارة زائفة قصيرة، ودعم التطور التكيفي، ولكن بالنسبة للضوضاء غير المثالية، تم تفضيل نظام قائم على الديناميكيات للتنظيم الأمامي للتغذية مع طوبولوجيا مختلفة. ^[25]

تسمح الشبكات التنظيمية للبكتيريا بالتكيف مع كل بيئة تقريبًا على وجه الأرض. ^{[26] [27]} تستخدم البكتيريا شبكة من التفاعلات بين أنواع مختلفة من الجزيئات بما في ذلك الحمض النووي والحمض النووي الريبي والبروتينات والنواتج الأيضية لتحقيق تنظيم التعبير الجيني. في البكتيريا، تتمثل الوظيفة الرئيسية للشبكات التنظيمية في التحكم في الاستجابة للتغيرات البيئية، على سبيل المثال الحالة الغذائية والإجهاد البيئي. ^[28] يسمح التنظيم المعقد للشبكات للكائنات الحية الدقيقة بتنسيق ودمج إشارات بيئية متعددة. ^[26]

أحد الأمثلة على الإجهاد هو عندما تصبح البيئة فجأة فقيرة بالعناصر الغذائية. يؤدي هذا إلى تحفيز عملية تكيف معقدة في البكتيريا ، مثل الإشريكية القولونية . بعد هذا التغيير البيئي، تغير آلاف الجينات مستوى التعبير. ومع ذلك، يمكن التنبؤ بهذه التغييرات من طوبولوجيا ومنطق شبكة الجينات ^[29] المذكورة في RegulonDB . على وجه التحديد، في المتوسط، كانت قوة استجابة الجين قابلة للتنبؤ من الفرق بين أعداد عوامل النسخ المدخلة المنشطة والقمعية لهذا الجين. ^[29]

من الشائع نمذجة مثل هذه الشبكة بمجموعة من المعادلات التفاضلية العادية المقترنة (ODEs) أو SDEs ، والتي تصف حركية التفاعل للأجزاء المكونة. افترض أن شبكتنا التنظيمية بها عقد، ولنمثل تركيزات المواد المقابلة في الوقت . ثم يمكن وصف التطور الزمني للنظام تقريبًا بواسطة ${\displaystyle N}$${\displaystyle S_{1}(t)،S_{2}(t)،\ldots،S_{N}(t)}$${\displaystyle N}$${\displaystyle t}$

${\displaystyle {\frac {dS_{j}}{dt}}=f_{j}\left(S_{1},S_{2},\ldots ,S_{N}\right)}$

حيث تعبر الوظائف عن اعتماد على تركيزات المواد الأخرى الموجودة في الخلية. يتم اشتقاق الوظائف في النهاية من المبادئ الأساسية للحركية الكيميائية أو التعبيرات البسيطة المستمدة من هذه، على سبيل المثال حركية إنزيم ميكايليس-مينتن . وبالتالي، يتم اختيار الأشكال الوظيفية لـ عادةً كمتعددات حدود منخفضة الدرجة أو وظائف هيل التي تعمل كدليل للديناميكيات الجزيئية الحقيقية. ثم تتم دراسة مثل هذه النماذج باستخدام رياضيات الديناميكيات غير الخطية . يتم ترميز المعلومات الخاصة بالنظام، مثل ثوابت معدل التفاعل والحساسيات، كمعلمات ثابتة. ^[30]${\displaystyle f_{j}}$${\displaystyle S_{j}}$${\displaystyle f_{j}}$${\displaystyle f_{j}}$

من خلال حل النقطة الثابتة للنظام:

${\displaystyle {\frac {dS_{j}}{dt}}=0}$

بالنسبة لجميع ، نحصل على (ربما عدة) ملفات تعريف تركيز للبروتينات وmRNAs التي تكون مستدامة نظريًا (وإن لم تكن مستقرة بالضرورة ). وبالتالي فإن الحالات الثابتة للمعادلات الحركية تتوافق مع أنواع الخلايا المحتملة، والحلول التذبذبية للمعادلة أعلاه تتوافق مع أنواع الخلايا الدورية الطبيعية. يمكن عادةً وصف الاستقرار الرياضي لهذه الجاذبات بعلامة المشتقات الأعلى عند النقاط الحرجة، ثم تتوافق مع الاستقرار الكيميائي الحيوي لملف التركيز. تتوافق النقاط الحرجة والتشعبات في المعادلات مع حالات الخلايا الحرجة حيث يمكن لاضطرابات الحالة أو المعلمات الصغيرة أن تحول النظام بين أحد مصائر التمايز المستقرة العديدة. تتوافق المسارات مع كشف المسارات البيولوجية والعوامل العابرة للمعادلات للأحداث البيولوجية قصيرة المدى. لمناقشة أكثر رياضية، راجع المقالات حول اللاخطية والأنظمة الديناميكية ونظرية التشعب ونظرية الفوضى . ${\displaystyle j}$

يوضح المثال التالي كيف يمكن لشبكة بوليانية أن تصمم شبكة تنظيمية وراثية مع منتجاتها الجينية (المخرجات) والمواد من البيئة التي تؤثر عليها (المدخلات). كان ستيوارت كوفمان من بين أوائل علماء الأحياء الذين استخدموا استعارة الشبكات البوليانية لنمذجة الشبكات التنظيمية الوراثية. ^{[31] [32]}

1. يتم تمثيل كل جين، وكل مدخل، وكل مخرج بواسطة عقدة في رسم بياني موجه حيث يوجد سهم من عقدة إلى أخرى إذا وفقط إذا كان هناك رابط سببي بين العقدتين.
2. يمكن أن تكون كل عقدة في الرسم البياني في إحدى حالتين: تشغيل أو إيقاف التشغيل.
3. بالنسبة للجين، يتوافق "on" مع الجين الذي يتم التعبير عنه؛ بالنسبة للمدخلات والمخرجات، يتوافق "on" مع وجود المادة.
4. يُنظر إلى الوقت على أنه يتقدم في خطوات منفصلة. في كل خطوة، تكون الحالة الجديدة للعقدة عبارة عن دالة منطقية للحالات السابقة للعقد مع وجود أسهم تشير إليها.

يمكن اختبار صحة النموذج من خلال مقارنة نتائج المحاكاة بملاحظات السلاسل الزمنية. يمكن أيضًا التحقق الجزئي من صحة نموذج الشبكة المنطقية من خلال اختبار الوجود المتوقع لاتصال تنظيمي غير معروف حتى الآن بين عاملين نسخيين معينين حيث يمثل كل منهما عقدة من النموذج. ^[33]

نماذج الشبكة المستمرة لـ GRNs هي امتداد للشبكات المنطقية الموضحة أعلاه. لا تزال العقد تمثل الجينات والاتصالات بينها والتأثيرات التنظيمية على التعبير الجيني. تعرض الجينات في الأنظمة البيولوجية نطاقًا مستمرًا من مستويات النشاط وقد قيل إن استخدام التمثيل المستمر يلتقط العديد من خصائص الشبكات التنظيمية للجينات غير الموجودة في النموذج المنطقي. ^[34] رسميًا، تشبه معظم هذه الأساليب الشبكة العصبية الاصطناعية ، حيث يتم تلخيص المدخلات إلى العقدة وتعمل النتيجة كمدخلات لوظيفة سيجمايد ، على سبيل المثال، ^[35] ولكن البروتينات غالبًا ما تتحكم في التعبير الجيني بطريقة تآزرية، أي غير خطية. ^[36] ومع ذلك، يوجد الآن نموذج شبكة مستمرة ^[37] يسمح بتجميع المدخلات إلى عقدة وبالتالي تحقيق مستوى آخر من التنظيم. هذا النموذج أقرب رسميًا إلى شبكة عصبية متكررة من الدرجة الأعلى . كما تم استخدام نفس النموذج لمحاكاة تطور التمايز الخلوي ^[38] وحتى التخلق المتعدد الخلايا . ^[39]

أثبتت النتائج التجريبية ^{[40] [41]} أن التعبير الجيني عملية عشوائية. وبالتالي، يستخدم العديد من المؤلفين الآن الصيغة العشوائية، بعد العمل الذي قام به أركين وآخرون. ^[42] قدمت الأعمال المتعلقة بالتعبير الجيني الفردي ^[43] والشبكات الجينية الاصطناعية الصغيرة، ^{[44] [45]} مثل مفتاح التبديل الجيني لتيم جاردنر وجيم كولينز ، بيانات تجريبية إضافية حول التباين الظاهري والطبيعة العشوائية للتعبير الجيني. تضمنت الإصدارات الأولى من النماذج العشوائية للتعبير الجيني تفاعلات لحظية فقط وكانت مدفوعة بخوارزمية جيليسبي . ^[46]

نظرًا لأن بعض العمليات، مثل نسخ الجينات، تنطوي على العديد من التفاعلات ولا يمكن نمذجتها بشكل صحيح كتفاعل لحظي في خطوة واحدة، فقد تم اقتراح نمذجة هذه التفاعلات كتفاعلات متعددة متأخرة بخطوة واحدة من أجل مراعاة الوقت الذي يستغرقه اكتمال العملية بأكملها. ^[47]

من هنا، تم اقتراح مجموعة من التفاعلات ^[48] التي تسمح بتوليد GRNs. ثم يتم محاكاتها باستخدام نسخة معدلة من خوارزمية جيليسبي، والتي يمكنها محاكاة تفاعلات متعددة ذات تأخير زمني (تفاعلات كيميائية حيث يتم توفير تأخير زمني لكل منتج يحدد متى سيتم إطلاقه في النظام كـ "منتج نهائي").

على سبيل المثال، يمكن تمثيل النسخ الأساسي لجين ما من خلال التفاعل التالي المكون من خطوة واحدة (RNAP هو بوليميراز RNA، وRBS هو موقع ربط الريبوسوم RNA، وPro _i هي منطقة المحفز للجين i ):  

${\displaystyle {\text{RNAP}}+{\text{Pro}}_{i}{\overset {k_{i,bas}}{\longrightarrow }}{\text{Pro}}_{i}(\tau _{i}^{1})+{\text{RBS}}_{i}(\tau _{i}^{1})+{\text{RNAP}}(\tau _{i}^{2})}$

علاوة على ذلك، يبدو أن هناك مقايضة بين الضوضاء في التعبير الجيني، والسرعة التي يمكن أن تتحول بها الجينات، والتكلفة الأيضية المرتبطة بوظائفها. وبشكل أكثر تحديدًا، بالنسبة لأي مستوى معين من التكلفة الأيضية، هناك مقايضة مثالية بين الضوضاء وسرعة المعالجة وزيادة التكلفة الأيضية تؤدي إلى مقايضات أفضل بين السرعة والضوضاء. ^{[49] [50] [51]}

اقترح عمل حديث محاكيًا (SGNSim، محاكي شبكات الجينات العشوائية )، ^[52] يمكنه نمذجة شبكات الجينات العشوائية حيث يتم نمذجة النسخ والترجمة كأحداث متعددة متأخرة زمنيًا ويتم تشغيل ديناميكياتها بواسطة خوارزمية محاكاة عشوائية (SSA) قادرة على التعامل مع أحداث متعددة متأخرة زمنيًا. يمكن استخلاص التأخيرات الزمنية من عدة توزيعات ومعدلات التفاعل من وظائف معقدة أو من معلمات فيزيائية. يمكن لـ SGNSim إنشاء مجموعات من شبكات الجينات العشوائية ضمن مجموعة من المعلمات التي يحددها المستخدم، مثل الطوبولوجيا. يمكن استخدامه أيضًا لنمذجة شبكات الجينات العشوائية المحددة وأنظمة التفاعلات الكيميائية. يمكن أيضًا نمذجة الاضطرابات الجينية مثل حذف الجينات والإفراط في التعبير الجيني والإدراجات وطفرات تحول الإطار.

يتم إنشاء GRN من رسم بياني بالطوبولوجيا المرغوبة، مع فرض توزيعات الدرجة الداخلية والخارجية. تتأثر أنشطة محفز الجين بمنتجات التعبير الجيني الأخرى التي تعمل كمدخلات، في شكل مونومرات أو مجتمعة في مولتيمرات ومحددة كمباشرة أو غير مباشرة. بعد ذلك، يتم تعيين كل مدخل مباشر لموقع مشغل ويمكن السماح لعوامل النسخ المختلفة، أو لا، بالتنافس على نفس موقع المشغل، بينما يتم إعطاء المدخلات غير المباشرة هدفًا. أخيرًا، يتم تعيين وظيفة لكل جين، مما يحدد استجابة الجين لمجموعة من عوامل النسخ (حالة المحفز). يمكن تعيين وظائف النقل (أي كيفية استجابة الجينات لمجموعة من المدخلات) لكل مجموعة من حالات المحفز حسب الرغبة.

في أعمال أخرى حديثة، تم تطوير نماذج متعددة المقاييس لشبكات تنظيم الجينات تركز على تطبيقات البيولوجيا الاصطناعية. تم استخدام المحاكاة التي تنمذج جميع التفاعلات الجزيئية الحيوية في النسخ والترجمة والتنظيم وتحريض شبكات تنظيم الجينات، وتوجيه تصميم الأنظمة الاصطناعية. ^[53]

ركزت أعمال أخرى على التنبؤ بمستويات التعبير الجيني في شبكة تنظيم الجينات. تم تقييد الأساليب المستخدمة في نمذجة شبكات تنظيم الجينات لتكون قابلة للتفسير، ونتيجة لذلك، فهي عمومًا إصدارات مبسطة من الشبكة. على سبيل المثال، تم استخدام الشبكات المنطقية بسبب بساطتها وقدرتها على التعامل مع البيانات الضوضائية ولكنها تفقد معلومات البيانات من خلال وجود تمثيل ثنائي للجينات. أيضًا، تتجاهل الشبكات العصبية الاصطناعية استخدام طبقة مخفية حتى يمكن تفسيرها، مما يؤدي إلى فقدان القدرة على نمذجة الارتباطات ذات الترتيب الأعلى في البيانات. باستخدام نموذج غير مقيد ليكون قابلاً للتفسير، يمكن إنتاج نموذج أكثر دقة. توفر القدرة على التنبؤ بتعبير الجينات بشكل أكثر دقة طريقة لاستكشاف كيفية تأثير الأدوية على نظام الجينات بالإضافة إلى العثور على الجينات المترابطة في عملية ما. وقد تم تشجيع ذلك من خلال مسابقة DREAM ^[54] التي تروج للمنافسة على أفضل خوارزميات التنبؤ. ^[55] استخدمت بعض الأعمال الحديثة الأخرى شبكات عصبية اصطناعية ذات طبقة مخفية. ^[56]

هناك ثلاث فئات من التصلب المتعدد: الانتكاسي المتقطع (RRMS)، والتصلب المتعدد التقدمي الأولي (PPMS)، والتصلب المتعدد التقدمي الثانوي (SPMS). تلعب الشبكة التنظيمية الجينية (GRN) دورًا حيويًا في فهم آلية المرض عبر هذه الفئات الثلاث المختلفة من التصلب المتعدد. ^[57]

• خطة الجسم
• وحدة تنظيمية سيس
• شبكة الجينات (قاعدة البيانات)
• مورفوجين
• أوبيرون
• التعبير المشترك
• علم الأحياء النظمي
• تحليل شبكة التعبير المشترك للجينات المرجحة

• قاعدة بيانات عامل النسخ النباتي ومنصة تحليل وتنظيم النسخ النباتي
• خدمة ويب مفتوحة المصدر لتحليل GRN
• BIB: متصفح التفاعل البيولوجي للخميرة
• النماذج الغاوسية الرسومية لبيانات الجينوم - استدلال شبكات ارتباط الجينات باستخدام GGMs
• قائمة ببليوغرافية حول تعلم الشبكات السببية للتفاعلات الجينية - يتم تحديثها بانتظام، وتحتوي على مئات الروابط إلى أوراق بحثية من مجالات المعلوماتية الحيوية والإحصاء والتعلم الآلي.
• BIOREL هو مورد قائم على الويب لتقدير كمي لتحيز شبكة الجينات فيما يتعلق بمعلومات قاعدة البيانات المتاحة حول نشاط الجينات / وظيفتها / خصائصها / ارتباطاتها / تفاعلها.
• تطوير الساعات البيولوجية باستخدام الشبكات التنظيمية الجينية – صفحة معلومات مع كود المصدر النموذجي وبرنامج Java.
• شبكات الجينات المهندسة
• البرنامج التعليمي: الخوارزميات الجينية وتطبيقاتها على التطور الاصطناعي للشبكات التنظيمية الجينية
• BEN: مورد قائم على الويب لاستكشاف الروابط بين الجينات والأمراض والكيانات الطبية الحيوية الأخرى
• شبكة عالمية للتفاعل بين البروتينات وتنظيم الجينات في نبات أرابيدوبسيس ثاليانا أرشيف 16 مارس 2016 على موقع واي باك مشين