تعطيل الكروموسوم X

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ لون فراء القطط ذات الفراء المرقّط مظهرًا مرئيًا لتعطيل الكروموسوم X. يقع الأليلان الأسود والبرتقالي لجين لون الفراء على الكروموسوم X. بالنسبة لأي بقعة فراء معينة، يؤدي تعطيل أحد أليلات الكروموسوم X الحامل لأحد الأليلين إلى ظهور لون الفراء الناتج عن الأليل الآخر النشط.
عملية ونتائج تعطيل الكروموسوم X العشوائي في الخلايا الجنينية الأنثوية البشرية أثناء الانقسام المتساوي . 1. خلية جنينية في مرحلة مبكرة لأنثى بشرية. 2. كروموسوم X الأمومي . 3. كروموسوم X الأبوي . 4. الانقسام المتساوي وحدث تعطيل الكروموسوم X العشوائي. 5. تعطيل الكروموسوم الأبوي عشوائيًا في إحدى الخليتين البنتين، وتعطيل الكروموسوم الأمومي في الأخرى. 6. تعطيل الكروموسوم الأبوي عشوائيًا في كلتا الخليتين البنتين. 7. تعطيل الكروموسوم الأمومي عشوائيًا في كلتا الخليتين البنتين. 8. ثلاث نتائج محتملة عشوائية مركبة.
نواة خلية أنثوية. أعلى: تم الكشف عن كلا الكروموسومين X باستخدام تقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH ). أسفل: نفس النواة مصبوغة بصبغة الحمض النووي ( DAPI ). يشير السهم إلى جسم بار، الذي يحدد الكروموسوم X غير النشط (Xi).
خلية ليفية بشرية أنثوية في طور ما بين الانقسام. [ 1 ] تشير الأسهم إلى الكروماتين الجنسي على الحمض النووي ( DAPI ) في نواة الخلية (يسارًا)، وإلى كروماتين X المقابل (يمينًا). اليسار: نواة مصبوغة بالحمض النووي (DAPI). يشير السهم إلى موقع جسم بار (Xi). اليمين: تم الكشف عن بروتين الهيستونات المرتبط بالحمض النووي.
يُظهر الشكل صورًا مجهرية بؤرية من تجربة تهجين فلوري في الموقع (FISH) مُدمجة للحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) لجين Xist في خلايا الأرومة الليفية من أنثى فأر بالغة، مما يُثبت أن الحمض النووي الريبوزي لجين Xist يُغطي أحد كروموسومي X فقط. تظهر إشارات التهجين الفلوري في الموقع (FISH) للحمض النووي الريبوزي (RNA) من الحمض النووي الريبوزي (RNA) لجين Xist باللون الأحمر، مما يُشير إلى كروموسوم X غير النشط (Xi). تظهر إشارات التهجين الفلوري في الموقع (FISH) للحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) من مواقع جين Xist باللون الأصفر، مما يُشير إلى كل من كروموسومي X النشط وغير النشط (Xa، Xi). تظهر النواة ( المصبوغة بصبغة DAPI ) باللون الأزرق. الشكل مُقتبس من: [ 2 ]

تعطيل الكروموسوم X (يُسمى أيضًا ليونيزيشن ، نسبةً إلى عالمة الوراثة الإنجليزية ماري ليون ) هو عملية يتم من خلالها تعطيل إحدى نسختي الكروموسوم X في إناث الثدييات . يُكتم الكروموسوم X غير النشط عن طريق تغليفه في بنية غير نشطة نسخياً تُسمى الكروماتين المغاير . ولأن جميع إناث الثدييات تقريبًا تمتلك كروموسومين X، فإن تعطيل الكروموسوم X يمنعها من امتلاك ضعف عدد منتجات جينات الكروموسوم X الموجودة لدى الذكور، الذين يمتلكون نسخة واحدة فقط من الكروموسوم X (انظر تعويض الجرعة ).

في الثدييات المشيمية كالبشر ، يكون اختيار الكروموسوم X الذي سيتم تعطيله في خلية جنينية معينة عشوائيًا ، ولكن بمجرد تعطيل كروموسوم X، فإنه يبقى معطلاً طوال حياة الخلية وذريتها في الكائن الحي (سلالته الخلوية). ونتيجة لذلك، يكون اختيار الكروموسوم X المعطل في جميع خلايا الكائن الحي توزيعًا عشوائيًا، حيث يكون نصف الخلايا تقريبًا معطلاً فيه الكروموسوم X الأبوي، والنصف الآخر معطلاً فيه الكروموسوم X الأمومي؛ ولكن في الغالب، يكون تعطيل الكروموسوم X غير متساوٍ بين السلالات الخلوية داخل الكائن الحي الواحد ( تعطيل الكروموسوم X غير المتوازن ).

بخلاف تعطيل الكروموسوم X العشوائي في الثدييات المشيمية، فإن تعطيل الكروموسوم X في الجرابيات ينطبق حصريًا على الكروموسوم X المشتق من الأب.

الآلية

دورة تنشيط الكروموسوم X في القوارض

تتعلق الفقرات التالية بالقوارض فقط، ولا تعكس حالة الكروموسوم X في معظم الثدييات. يُعد تعطيل الكروموسوم X جزءًا من دورة تنشيطه طوال حياة الأنثى. تستخدم البويضة والزيجوت المخصب في البداية نسخًا جينية من الأم، ويتم إسكات الجينوم الجنيني بأكمله حتى تنشيط جينوم الزيجوت. بعد ذلك، تخضع جميع خلايا الفأر لتعطيل مبكر ومُورَّث للكروموسوم X الموروث من الأب في أجنة تتراوح أعمارها بين 4 و8 خلايا . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] تحتفظ الأنسجة خارج الجنينية (التي تُكوّن المشيمة والأنسجة الأخرى الداعمة للجنين) بهذا التعطيل المبكر المُورَّث، وبالتالي يكون الكروموسوم X الأمومي فقط هو النشط في هذه الأنسجة.

في مرحلة الكيسة الأريمية المبكرة، ينعكس تعطيل الكروموسوم X الأولي والمطبوع في خلايا الكتلة الخلوية الداخلية (التي تُكوّن الجنين)، وفي هذه الخلايا، يصبح كلا الكروموسومين X نشطين مرة أخرى. ثم تقوم كل خلية من هذه الخلايا بتعطيل نسخة واحدة من الكروموسوم X بشكل مستقل وعشوائي. [ 5 ] يُعدّ هذا التعطيل غير قابل للعكس طوال حياة الفرد، باستثناء الخلايا الجنسية. ففي الخلايا الجنسية الأنثوية قبل بدء الانقسام الاختزالي، ينعكس تعطيل الكروموسوم X، بحيث تحتوي جميع البويضات أحادية المجموعة الكروموسومية بعد الانقسام الاختزالي على كروموسوم X نشط واحد.

ملخص

يشير Xi إلى الكروموسوم X غير النشط، وXa إلى الكروموسوم X النشط. يشير XP إلى الكروموسوم X الأبوي، و XM إلى الكروموسوم X الأمومي. عندما تُخصب البويضة (التي تحمل XM ) بواسطة حيوان منوي (يحمل Y أو XP ) ، تتكون زيجوت ثنائية المجموعة الكروموسومية. من الزيجوت، مرورًا بمرحلة البلوغ، وصولًا إلى الجيل التالي من البويضات، يخضع الكروموسوم X للتغيرات التالية:

  1. Xi P Xi M zygote → يخضع لتنشيط الجينوم الزيجوتي ، مما يؤدي إلى:
  2. Xa P Xa M → يخضع لتعطيل الكروموسوم X المطبوع (الأبوي) ، مما يؤدي إلى:
  3. Xi P Xa M → يخضع لتنشيط الكروموسوم X في مرحلة الكيسة الأريمية المبكرة ، مما يؤدي إلى:
  4. Xa P Xa M → يخضع لتعطيل عشوائي للكروموسوم X في السلالة الجنينية (الكتلة الخلوية الداخلية) في مرحلة الكيسة الأريمية، مما يؤدي إلى:
  5. Xi P Xa M OR Xa P Xi M → يخضع لإعادة تنشيط الكروموسوم X في الخلايا الجرثومية الأولية قبل الانقسام الاختزالي ، مما يؤدي إلى:
  6. الخلايا الجرثومية ثنائية المجموعة الكروموسومية Xa M Xa P في حالة توقف الانقسام الاختزالي. بما أن الانقسام الاختزالي الأول لا يكتمل إلا مع الإباضة ، فإن الخلايا الجرثومية البشرية تبقى في هذه المرحلة من الأسابيع الأولى من النمو وحتى البلوغ. يؤدي اكتمال الانقسام الاختزالي إلى:
  7. الخلايا الجرثومية أحادية الصيغة الصبغية Xa M و Xa P (البويضات).

تمت دراسة دورة تنشيط الكروموسوم X بشكل أفضل في الفئران، ولكن توجد دراسات متعددة على البشر. وبما أن معظم الأدلة مستمدة من الفئران، فإن المخطط أعلاه يمثل الأحداث في الفئران. تم تبسيط اكتمال الانقسام الاختزالي هنا للتوضيح. يمكن دراسة الخطوات من 1 إلى 4 في الأجنة المخصبة في المختبر ، وفي الخلايا الجذعية المتمايزة؛ يحدث إعادة تنشيط الكروموسوم X في الجنين النامي، والخطوات اللاحقة (6-7) داخل جسم الأنثى، ولذلك يصعب دراستها.

توقيت

يختلف توقيت كل عملية باختلاف الأنواع، وفي كثير من الحالات، يُثار جدلٌ واسعٌ حول التوقيت الدقيق. [يُعدّ الجزء المتعلق بتوقيت تعطيل الكروموسوم X لدى الإنسان في هذا الجدول موضع شكٍّ كبير، ويجب حذفه إلى حين إثباته ببيانات تجريبية موثوقة].

التوقيت التقريبي للأحداث الرئيسية في دورة تنشيط الكروموسوم X
عمليةفأرةبشر
1تنشيط الجينوم الزيجوتيمرحلة 2-4 خلايا [ 7 ]مرحلة 2-8 خلايا [ 7 ]
2تعطيل الكروموسوم X المطبوع (الأبوي)مرحلة 4-8 خلايا [ 6 ] [ 8 ]من غير الواضح ما إذا كان يحدث عند البشر [ 9 ]
3التنشيط Xمرحلة الكيسة الأريمية المبكرةمرحلة الكيسة الأريمية المبكرة
4تعطيل الكروموسوم X العشوائي في السلالة الجنينية (الكتلة الخلوية الداخلية)مرحلة الكيسة الأريمية المتأخرةمرحلة الكيسة الأريمية المتأخرة، بعد الانغراس [ 9 ]
5إعادة تنشيط الكروموسوم X في الخلايا الجرثومية الأولية قبل الانقسام الاختزاليمن قبل الأسبوع الرابع من النمو وحتى الأسبوع الرابع عشر [ 10 ] [ 11 ]
وراثة حالة التعطيل عبر أجيال الخلايا

ستؤدي الخلايا المنحدرة من كل خلية قامت بتعطيل كروموسوم X معين إلى تعطيل نفس الكروموسوم. هذه الظاهرة، التي يمكن ملاحظتها في لون القطط ذات اللون السلحفائي عندما تكون الإناث غير متماثلة الزيجوت لجين الصبغة المرتبط بالكروموسوم X ، يجب عدم الخلط بينها وبين التوزع الفسيفسائي ، وهو مصطلح يشير تحديدًا إلى الاختلافات في النمط الجيني لمجموعات الخلايا المختلفة في نفس الفرد؛ فتعطيل الكروموسوم X، وهو تغيير فوق جيني ينتج عنه نمط ظاهري مختلف، ليس تغييرًا على المستوى الجيني . بالنسبة لخلية أو سلالة معينة، يكون التعطيل منحرفًا أو " غير عشوائي "، وهذا قد يؤدي إلى ظهور أعراض خفيفة لدى الإناث "الحاملات" للاضطرابات الوراثية المرتبطة بالكروموسوم X. [ 12 ]

اختيار كروموسوم X نشط واحد

تمتلك الإناث عادةً كروموسومين X، وفي أي خلية يكون أحدهما نشطًا (يُشار إليه بـ Xa) والآخر غير نشط (Xi). مع ذلك، تُظهر الدراسات التي أُجريت على أفراد لديهم نسخ إضافية من كروموسوم X أنه في الخلايا التي تحتوي على أكثر من كروموسومين X، لا يزال هناك كروموسوم Xa واحد فقط، بينما تكون جميع كروموسومات X المتبقية غير نشطة. يشير هذا إلى أن الحالة الافتراضية لكروموسوم X لدى الإناث هي عدم النشاط، ولكن يتم دائمًا اختيار كروموسوم X واحد ليبقى نشطًا. [ 13 ]

من المعلوم أن تعطيل الكروموسوم X عملية عشوائية، تحدث تقريبًا في مرحلة التكوين الجنيني المبكر في الأديم الظاهر (الخلايا التي ستُكوّن الجنين). ويتساوى احتمال تعطيل الكروموسومين X الأمومي والأبوي. يشير هذا إلى أنه من المتوقع أن تُصاب النساء باضطرابات مرتبطة بالكروموسوم X بنسبة 50% تقريبًا مقارنةً بالرجال (لأن النساء يمتلكن كروموسومين X، بينما يمتلك الرجال كروموسومًا واحدًا فقط)؛ إلا أن نسبة حدوث هذه الاضطرابات لدى الإناث في الواقع أقل بكثير من ذلك. أحد تفسيرات هذا التفاوت هو أن 12-20% [ 14 ] من الجينات الموجودة على الكروموسوم X المُعطّل تبقى مُعبَّرة، مما يوفر للنساء حماية إضافية ضد الجينات المعيبة التي يُشفّرها الكروموسوم X. ويرى البعض أن هذا التفاوت دليل على تعطيل مُفضَّل (غير عشوائي). يحدث تعطيل تفضيلي للكروموسوم X الأبوي في كل من الجرابيات وفي سلالات الخلايا التي تشكل الأغشية المحيطة بالجنين، [ 15 ] بينما في الثدييات المشيمية، قد يتم تعطيل الكروموسوم X المشتق من الأم أو الأب في سلالات خلوية مختلفة. [ 16 ]

يُفسر توقيت تعطيل الكروموسوم X هذا التباين. يحدث التعطيل في الأديم الظاهر أثناء التكوين الجنيني، الذي يُنتج الجنين. [ 17 ] يحدث التعطيل على المستوى الخلوي، مما ينتج عنه تعبير فسيفسائي، حيث تحتوي بعض الخلايا على كروموسوم X أمومي غير نشط، بينما تحتوي خلايا أخرى على كروموسوم X أبوي غير نشط. على سبيل المثال، لدى أنثى غير متماثلة الزيجوت لمرض الهيموفيليا (مرض مرتبط بالكروموسوم X) حوالي نصف خلايا كبدها تعمل بشكل صحيح، وهو ما يكفي عادةً لضمان تخثر الدم بشكل طبيعي. [ 18 ] [ 19 ] قد تؤدي الصدفة إلى وجود عدد أكبر بكثير من الخلايا المختلة وظيفيًا؛ ومع ذلك، فإن مثل هذه الحالات المتطرفة إحصائيًا غير مرجحة. قد تجعل الاختلافات الجينية على الكروموسوم أحد كروموسومات X أكثر عرضة للتعطيل. كذلك، إذا كان أحد كروموسومي X يحمل طفرة تعيق نموه أو تجعله غير قابل للحياة، فإن الخلايا التي عطلت هذا الكروموسوم X عشوائيًا ستتمتع بميزة انتقائية على الخلايا التي عطلت الأليل الطبيعي عشوائيًا. وبالتالي، على الرغم من أن التعطيل يكون عشوائيًا في البداية، فإن الخلايا التي تعطل الأليل الطبيعي (مع إبقاء الأليل الطافر نشطًا) ستنمو في النهاية بشكل مفرط وتُستبدل بخلايا طبيعية وظيفيًا، حيث يكون لدى جميعها تقريبًا نفس كروموسوم X نشطًا. [ 18 ]

يُفترض وجود "عامل حجب" مُشفّر على الكروموسومات الجسمية، يرتبط بالكروموسوم X ويمنع تعطيله. [ 20 ] يفترض النموذج وجود عامل حجب محدود، فبمجرد ارتباط جزيء عامل الحجب المتاح بكروموسوم X واحد، لا تكون كروموسومات X المتبقية محمية من التعطيل. يدعم هذا النموذج وجود كروموسوم X نشط واحد في الخلايا التي تحتوي على العديد من كروموسومات X، ووجود كروموسومين X نشطين في سلالات الخلايا التي تحتوي على ضعف العدد الطبيعي من الكروموسومات الجسمية. [ 21 ]

تتحكم التسلسلات الموجودة في مركز تعطيل الكروموسوم X ( XIC )، على الكروموسوم X، في إسكات الكروموسوم X. ومن المتوقع أن يرتبط عامل الحجب الافتراضي بالتسلسلات داخل مركز تعطيل الكروموسوم X.

ظهور الاضطرابات المرتبطة بالكروموسوم X لدى الإناث غير المتماثلات الزيجوت

يظهر تأثير التغاير الجيني للكروموسوم X لدى الإناث في بعض الصفات الموضعية، مثل نمط الفراء الفريد لقطط السلحفاة . مع ذلك، قد يكون من الصعب فهم التعبير الكامل عن الصفات غير الموضعية لدى هذه الإناث، مثل ظهور الأمراض.

بما أن الذكور يمتلكون نسخة واحدة فقط من الكروموسوم X، فإن جميع الجينات (أو الأليلات ، في حالة وجود أشكال متعددة لجين معين في المجتمع) الموجودة على الكروموسوم X تقع على تلك النسخة. أما الإناث، فتُعبّر بشكل أساسي عن الجينات أو الأليلات الموجودة على نسخة الكروموسوم X النشطة. وبالنظر إلى حالة جين واحد أو عدة جينات تُسبب اختلافات فردية في نمط ظاهري معين (أي تُسبب التباين الملحوظ في المجتمع لهذا النمط الظاهري)، فإنه في الإناث المتماثلة الزيجوت، لا يهم أي نسخة من الكروموسوم يتم تعطيلها، لأن الأليلات على كلتا النسختين متطابقة. لكن في الإناث غير المتماثلة الزيجوت في الجينات المُسببة، فإن تعطيل إحدى نسختي الكروموسوم دون الأخرى قد يؤثر بشكل مباشر على قيمتها الظاهرية. نتيجةً لهذه الظاهرة، لوحظ ازدياد في التباين الظاهري لدى الإناث غير المتماثلات الزيجوت في الجين أو الجينات المعنية، مقارنةً بالإناث المتماثلات الزيجوت في ذلك الجين أو تلك الجينات. [ 22 ] تتعدد الطرق التي يمكن أن يظهر بها هذا التباين الظاهري. في كثير من الحالات، قد لا تظهر على الإناث غير المتماثلات الزيجوت أي أعراض، أو قد تظهر عليهن أعراض طفيفة فقط لاضطراب معين، كما هو الحال في ضمور المادة البيضاء الكظري المرتبط بالكروموسوم X. [ 23 ]

يتعزز تمايز النمط الظاهري لدى الإناث غير المتماثلات بوجود انحراف في تعطيل الكروموسوم X. عادةً، يُعطَّل كل كروموسوم X في نصف الخلايا، لكن هذه العملية تنحرف عند حدوث تعطيل تفضيلي لأحد الكروموسومات. يُعتقد أن هذا الانحراف يحدث إما صدفةً أو بسبب خاصية فيزيائية للكروموسوم قد تؤدي إلى تعطيله بشكل متكرر أو غير متكرر، مثل طفرة غير مواتية. [ 24 ] [ 25 ]

في المتوسط، يُعطَّل كل كروموسوم X في نصف الخلايا، مع أن 5-20% من النساء يُظهرن انحرافًا في تعطيل كروموسوم X. [ 24 ] في الحالات التي يوجد فيها هذا الانحراف، قد تظهر أعراض متنوعة، تتراوح شدتها من طفيفة إلى حادة تبعًا لنسبة الانحراف. وقد لوحظت حالة متطرفة من هذا القبيل، حيث أظهرت توأمتان متطابقتان تباينًا شديدًا في أعراض مرض مينكيس (اضطراب مرتبط بالكروموسوم X)، مما أدى إلى وفاة إحدى التوأمتين بينما بقيت الأخرى بدون أعراض. ​​[ 26 ]

يُعتقد أن انحراف تعطيل الكروموسوم X قد يكون ناتجًا عن مشاكل في آلية التعطيل، أو عن مشاكل في الكروموسوم نفسه. [ 24 ] [ 25 ] ومع ذلك، لا تزال العلاقة بين النمط الظاهري والانحراف محل تساؤل، وينبغي دراستها على أساس كل حالة على حدة. وقد وجدت دراسة أجريت على إناث مصابات وغير مصابات بأعراض ضمور دوشين وبيكر العضلي (DMD) غير متماثلات الزيجوت، عدم وجود صلة واضحة بين التعبير الجيني وانحراف تعطيل الكروموسوم X. وتشير الدراسة إلى أن كلتا الآليتين تخضعان لتنظيم مستقل، وأن هناك عوامل أخرى غير معروفة تؤثر في ذلك. [ 27 ]

المكون الكروموسومي

يُعد مركز تعطيل الكروموسوم X (أو اختصارًا XIC) الموجود على الكروموسوم X ضروريًا وكافيًا لإحداث تعطيل الكروموسوم X. تؤدي عمليات الانتقال الكروموسومي التي تضع مركز تعطيل الكروموسوم X على كروموسوم جسمي إلى تعطيل الكروموسوم الجسمي، بينما لا يتم تعطيل الكروموسومات X التي تفتقر إلى مركز تعطيل الكروموسوم X. [ 28 ] [ 29 ]

يحتوي مُركَّب تعطيل الكروموسوم X (XIC) على أربعة جينات RNA غير مترجمة ، هي Xist و Tsix و Jpx و Ftx ، والتي تُشارك في تعطيل الكروموسوم X. كما يحتوي مُركَّب تعطيل الكروموسوم X على مواقع ارتباط لبروتينات تنظيمية معروفة وغير معروفة . [ 30 ]

الحمض النووي الريبوزي Xist و Tsix

يشفر جين النسخ المحدد للكروموسوم X غير النشط ( Xist ) حمضًا نوويًا ريبوزيًا غير مشفر كبيرًا مسؤولًا عن إسكات الكروموسوم X الذي يُنسخ منه. [ 31 ] يُغطى الكروموسوم X غير النشط بحمض Xist النووي الريبوزي، [ 32 ] بينما لا يُغطى الكروموسوم X النشط (انظر الشكل على اليمين). لا يمكن تعطيل الكروموسومات X التي تفتقر إلى جين Xist. [ 33 ] يؤدي وضع جين Xist والتعبير عنه اصطناعيًا على كروموسوم آخر إلى إسكات ذلك الكروموسوم. [ 34 ] [ 28 ]

قبل تعطيل الكروموسوم X، يُظهر كلا الكروموسومين X تعبيرًا ضعيفًا عن الحمض النووي الريبوزي Xist من جين Xist. خلال عملية التعطيل، يتوقف الكروموسوم Xa المستقبلي عن التعبير عن Xist، بينما يزيد الكروموسوم Xi المستقبلي إنتاج الحمض النووي الريبوزي Xist بشكل كبير. على الكروموسوم Xi المستقبلي، يُغطي الحمض النووي الريبوزي Xist الكروموسوم تدريجيًا، وينتشر من مركز التحكم XIC؛ [ 34 ] ولا يتمركز الحمض النووي الريبوزي Xist على الكروموسوم Xa. يحدث إسكات الجينات على طول الكروموسوم Xi بعد فترة وجيزة من تغطيته بالحمض النووي الريبوزي Xist.

على غرار جين Xist، يُشفّر جين Tsix جزيء RNA كبيرًا لا يُعتقد أنه يُشفّر بروتينًا. يُنسخ RNA الخاص بـ Tsix عكسيًا لـ Xist، ما يعني أن جين Tsix يتداخل مع جين Xist ويُنسخ على الشريط المقابل من الحمض النووي DNA الخاص بجين Xist. [ 29 ] يُعدّ Tsix مُنظِّمًا سلبيًا لـ Xist؛ إذ تُعطَّل كروموسومات X التي تفتقر إلى تعبير Tsix (وبالتالي تحتوي على مستويات عالية من نسخ Xist) بشكل متكرر أكثر من الكروموسومات الطبيعية.

كما هو الحال مع جين Xist، قبل تعطيل الكروموسوم X، يُظهر كلا الكروموسومين X تعبيرًا ضعيفًا عن الحمض النووي الريبوزي Tsix من جين Tsix. عند بدء تعطيل الكروموسوم X، يتوقف الكروموسوم Xi المستقبلي عن التعبير عن الحمض النووي الريبوزي Tsix (ويزداد تعبير جين Xist)، بينما يستمر الكروموسوم Xa في التعبير عن Tsix لعدة أيام.

يُعدّ Rep A حمضًا نوويًا ريبوزيًا طويلًا غير مشفر، يعمل بالتزامن مع حمض نووي ريبوزي طويل غير مشفر آخر، هو Xist، لتعطيل أحد كروموسومي X. يثبط Rep A وظيفة Tsix، وهو الحمض النووي الريبوزي المضاد لـ Xist، بالتزامن مع تثبيط التعبير عن Xite. كما يعزز مثيلة منطقة Tsix عن طريق جذب PRC2، وبالتالي تعطيل أحد كروموسومي X. [ 30 ]

إسكات

لا يُعبّر الكروموسوم X غير النشط عن غالبية جيناته، على عكس الكروموسوم X النشط. ويعود ذلك إلى إسكات الكروموسوم X غير النشط بواسطة الكروماتين المغاير الكابت ، الذي يضغط الحمض النووي للكروموسوم X غير النشط ويمنع التعبير عن معظم الجينات.

بالمقارنة مع الكروموسوم Xa، يتميز الكروموسوم Xi بمستويات عالية من مثيلة الحمض النووي ، ومستويات منخفضة من أستلة الهيستون ، ومستويات منخفضة من مثيلة الليسين -4 في الهيستون H3 ، ومستويات عالية من مثيلة الليسين-9 في الهيستون H3، بالإضافة إلى علامة مثيلة الليسين-27 في الهيستون H3، والتي يتم وضعها بواسطة مُركّب PRC2 الذي يستقطبه Xist ، وكلها مرتبطة بكبت الجينات. [ 35 ] يُنظّم PRC2 تكثيف الكروماتين وإعادة تشكيله في العديد من العمليات، بما في ذلك استجابة تلف الحمض النووي . [ 36 ] علاوة على ذلك، يوجد نوع من الهيستون يُسمى macroH2A ( H2AFY ) حصريًا على النيوكليوسومات على طول الكروموسوم Xi. [ 37 ] [ 38 ]

أجسام بار

يكون الحمض النووي المُغلّف في الكروماتين المغاير، مثل الكروموسوم X غير النشط (Xi)، أكثر تكثفًا من الحمض النووي المُغلّف في الكروماتين الحقيقي (euchromatin) ، مثل الكروموسوم X النشط (Xa). يُشكّل الكروموسوم X غير النشط جسمًا منفصلًا داخل النواة يُسمى جسم بار . [ 39 ] يقع جسم بار عمومًا على محيط النواة ، ويتضاعف في مراحل متأخرة من دورة الخلية ، وبما أنه يحتوي على الكروموسوم X غير النشط، فإنه يحتوي على تعديلات الكروماتين المغاير وRNA Xist.

الجينات المعبر عنها على الكروموسوم X غير النشط

تفلت نسبة من الجينات الموجودة على الكروموسوم X من التعطيل على الكروموسوم X غير النشط (Xi). يُعبَّر عن جين Xist بمستويات عالية على الكروموسوم X غير النشط (Xi) ولا يُعبَّر عنه على الكروموسوم X النشط (Xa). [ 40 ] وتفلت العديد من الجينات الأخرى من التعطيل؛ بعضها يُعبَّر عنه بالتساوي من الكروموسومين Xa وXi، والبعض الآخر، على الرغم من تعبيره من كلا الكروموسومين، إلا أنه لا يزال يُعبَّر عنه بشكل أساسي من الكروموسوم Xa. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] ما يصل إلى ربع الجينات الموجودة على الكروموسوم X غير النشط (Xi) لدى الإنسان قادرة على الإفلات. [ 41 ] تشير الدراسات التي أُجريت على الفئران إلى أنه في أي نوع من الخلايا ، تفلت نسبة تتراوح بين 3% و15% من الجينات من التعطيل، وأن هوية الجينات التي تفلت من التعطيل تختلف بين الأنسجة. [ 42 ] [ 43 ]

توجد العديد من الجينات التي تفلت من التعطيل على امتداد مناطق من الكروموسوم X، والتي، على عكس معظم الكروموسوم X، تحتوي على جينات موجودة أيضًا على الكروموسوم Y. تُسمى هذه المناطق بالمناطق شبه الصبغية الجسدية ، حيث يتلقى الأفراد من كلا الجنسين نسختين من كل جين في هذه المناطق (مثل الكروموسوم الجسدي)، على عكس معظم الجينات الموجودة على الكروموسومات الجنسية. ولأن الأفراد من كلا الجنسين يتلقون نسختين من كل جين في المنطقة شبه الصبغية الجسدية ، فلا حاجة لتعويض الجرعة لدى الإناث، لذا يُفترض أن هذه المناطق من الحمض النووي قد طورت آليات للإفلات من تعطيل الكروموسوم X. لا تحتوي جينات المناطق شبه الصبغية الجسدية للكروموسوم X غير النشط على التعديلات النموذجية للكروموسوم X غير النشط، كما أنها تحتوي على كمية قليلة من الحمض النووي الريبوزي Xist المرتبط بها.

يُفسر وجود جينات على طول الكروموسوم X غير النشط، والتي لا تخضع للتثبيط، العيوبَ لدى البشر الذين لديهم أعداد غير نمطية من الكروموسوم X، مثل متلازمة تيرنر (X0، الناتجة عن جين SHOX [ 44 ] ) أو متلازمة كلاينفلتر (XXY). نظريًا، من المفترض أن يُزيل تعطيل الكروموسوم X الاختلافات في جرعة الجينات بين الأفراد المصابين والأفراد ذوي التركيب الكروموسومي الطبيعي. مع ذلك، في الأفراد المصابين، يكون تعطيل الكروموسوم X غير مكتمل، وستختلف جرعة هذه الجينات غير المُثبَّطة لأنها تفلت من تعطيل الكروموسوم X، على غرار اختلال الصيغة الصبغية الجسدية .

لا تزال الآليات الدقيقة التي تتحكم في الإفلات من تعطيل الكروموسوم X غير معروفة، ولكن تبين أن المناطق الصامتة والمناطق التي تفلت من التعطيل تحمل علامات كروماتينية مميزة. [ 42 ] [ 45 ] وقد اقتُرح أن الإفلات من تعطيل الكروموسوم X قد يكون وسيطًا لتعبير الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA) داخل نطاقات الكروموسومات التي تفلت من التعطيل. [ 2 ]

الاستخدامات في علم الأحياء التجريبي

استخدم ستانلي مايكل غارتلر تعطيل الكروموسوم X لإثبات الأصل النسيلي للسرطانات. أظهر فحص الأنسجة الطبيعية والأورام لدى إناث غير متماثلات الزيجوت للإنزيمات المتماثلة لجين G6PD المرتبط بالجنس أن الخلايا السرطانية لدى هؤلاء الأفراد تُعبّر عن شكل واحد فقط من G6PD، بينما تتكون الأنسجة الطبيعية من مزيج متساوٍ تقريبًا من الخلايا التي تُعبّر عن النمطين الظاهريين المختلفين. يشير هذا النمط إلى أن خلية واحدة، وليس مجموعة من الخلايا، هي التي تنمو لتُصبح سرطانًا. [ 46 ] ومع ذلك، فقد ثبت خطأ هذا النمط بالنسبة للعديد من أنواع السرطان، مما يُشير إلى أن بعض السرطانات قد تكون متعددة النسائل في الأصل. [ 47 ]

إضافةً إلى ذلك، يُعتبر قياس حالة مثيلة (تعطيل) مستقبل الأندروجين البشري متعدد الأشكال (HUMARA) الموجود على الكروموسوم X الطريقة الأكثر دقة لتقييم التماثل الخلوي في خزعات سرطان الإناث. [ 48 ] وقد تم اختبار مجموعة واسعة من الأورام بهذه الطريقة، حيث وُجد أن بعضها، مثل سرطان الخلايا الكلوية ، [ 49 ] أحادي النسيلة، بينما أُبلغ عن أن البعض الآخر (مثل ورم المتوسطة [ 50 ] ) متعدد النسائل.

كما بحث الباحثون في استخدام تعطيل الكروموسوم X لكبح نشاط الكروموسومات الجسمية. فعلى سبيل المثال، قام جيانغ وزملاؤه بإدخال نسخة من جين Xist في نسخة واحدة من الكروموسوم 21 في خلايا جذعية مشتقة من فرد مصاب بتثلث الصبغي 21 ( متلازمة داون ). [ 51 ] يحفز جين Xist المُدخل تكوين أجسام بار، ويُحدث تعديلات مستقرة على الكروماتين المغاير، ويكبح معظم الجينات الموجودة على النسخة الإضافية من الكروموسوم 21. ويبدو أن كبح الجينات بوساطة Xist في هذه الخلايا الجذعية المُعدلة يُعكس بعض العيوب المرتبطة بمتلازمة داون.

تاريخ

في عام 1959، أظهر سوسومو أونو أن كروموسومي X لدى الثدييات مختلفان: أحدهما يشبه الكروموسومات الجسمية ، والآخر مكثف ومتغاير الكروماتين. [ 52 ] وقد أوحت هذه النتيجة، بشكل مستقل لمجموعتين من الباحثين، بأن أحد كروموسومي X قد تعرض للتعطيل.

في عام 1961، اقترحت ماري ليون تعطيلًا عشوائيًا لأحد كروموسومات X الأنثوية لتفسير النمط الظاهري المرقط للفئران الإناث غير المتجانسة لجينات لون الفراء . [ 53 ] كما فسرت فرضية ليون النتائج التي تشير إلى أن نسخة واحدة من كروموسوم X في الخلايا الأنثوية تكون مكثفة للغاية، وأن الفئران التي تحمل نسخة واحدة فقط من كروموسوم X تنمو كإناث عقيمة. وقد أوحى هذا [ 54 ] لإرنست بيوتلر ، الذي كان يدرس الإناث غير المتجانسة لنقص إنزيم جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز (G6PD)، بوجود مجموعتين من خلايا الدم الحمراء في هذه الإناث غير المتجانسة: خلايا تعاني من نقص وخلايا طبيعية، [ 55 ] وذلك اعتمادًا على ما إذا كان كروموسوم X المعطل (في نواة الخلية السلفية لخلايا الدم الحمراء ) يحتوي على أليل G6PD الطبيعي أو المعيب.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ غارتلر إس إم، فاراداراجان كيه آر، لو بي، كانفيلد تي كيه، تراينور جيه، فرانك يو، هانسن آر إس (سبتمبر 2004). " تعديلات الهيستون الطبيعية على الكروموسوم X غير النشط في خلايا متلازمة ICF ومتلازمة ريت: دلالات على بروتينات ربط ميثيل-CpG" . بي إم سي بيولوجي . 2 21. doi : 10.1186/1741-7007-2-21 . PMC 521681. PMID 15377381 .  
  2. 1 2 رينيوس ب، شي س، هينغشو ل، ساندو ك س، رادومسكا ك ج، روزن ج د، لو ل، كولاندر ك، ويليامز ر و، جازين إي (نوفمبر 2010). "التعبير المتحيز للإناث عن الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر في نطاقات تفلت من تعطيل الكروموسوم X في الفئران" . بي إم سي جينوميكس . 11 : 614. doi : 10.1186/1471-2164-11-614 . PMC 3091755. PMID 21047393 .  
  3. ↑ تاكاغي ن، ساساكي م (أغسطس 1975). "التعطيل التفضيلي للكروموسوم X الموروث من الأب في الأغشية خارج الجنينية للفأر". نيتشر . 256 ( 5519): 640-642 . Bibcode : 1975Natur.256..640T . doi : 10.1038/256640a0 . PMID 1152998. S2CID 4190616 .  
  4. ↑ تشنغ إم كيه، ديستيش سي إم (أغسطس 2004). "صمت الآباء: تعطيل الكروموسوم X المبكر" . مقالات بيولوجية . 26 (8): 821-824 . doi : 10.1002/bies.20082 . PMID 15273983 . 
  5. 1 2 أوكاموتو، آي.، أوت، أ.ب.، أليس، س.د.، رينبيرغ، د.، هيرد، إي. (يناير 2004) . "الديناميكيات اللاجينية لتعطيل الكروموسوم X المطبوع خلال التطور المبكر للفأر". مجلة ساينس . 303 (5658): 644-649 . Bibcode : 2004Sci...303..644O . doi : 10.1126/science.1092727 . PMID 14671313. S2CID 26326026 .  
  6. 1 2 دينغ كيو، رامسكولد دي، رينيوس بي، ساندبرغ آر (يناير 2014). "يكشف تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية عن تعبير جيني أحادي الأليل ديناميكي وعشوائي في خلايا الثدييات". مجلة ساينس . 343 (6167): 193-196 . Bibcode : 2014Sci...343..193D . doi : 10.1126/science.1245316 . PMID 24408435. S2CID 206552108 .  
  7. 1 2 Xue Z, Huang K, Cai C, Cai L, Jiang CY, Feng Y, Liu Z, Zeng Q, Cheng L, Sun YE, Liu JY, Horvath S, Fan G (أغسطس 2013). "البرامج الجينية في الأجنة البشرية والفأرية المبكرة التي تم الكشف عنها بواسطة تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية" . Nature . 500 ( 7464): 593–7 . Bibcode : 2013Natur.500..593X . doi : 10.1038/nature12364 . PMC 4950944. PMID 23892778 .  
  8. ↑ بورينشتاين م، سيكس ل، أنسيلين ك، ديابانغوايا ب، بيكارد س، ليو ت، ليانغ ج ب، فاسيلف إ، غالوبا ر، سيرفانت ن، باريلو إ، سوراني أ، تشين س ج، هيرد إ (مارس 2017). " تعطيل الكروموسوم X المطبوع المعتمد على Xist والنتائج التطورية المبكرة لفشله" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 24 (3): 226-233 . doi : 10.1038/nsmb.3365 . PMC 5337400. PMID 28134930 .  
  9. 1 2 دينغ إكس، بيرليتش جيه بي، نغوين دي كيه، ديستيش سي إم (يونيو 2014). "تنظيم الكروموسوم X: أنماط متنوعة في النمو والأنسجة والأمراض" . مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 15 (6): 367-78 . doi : 10.1038/nrg3687 . PMC 4117651. PMID 24733023 .  
  10. ↑ فيرتيسي أ، أريندراتو و، روست إم إس، رينيوس ب، تورينس-خوانيدا ف، بياليكا م، وآخرون (مايو 2018). "يكشف تحليل النسخ أحادي الخلية الخاص بالنمط الفرداني الأبوي عن إعادة برمجة جينية غير مكتملة في الخلايا الجرثومية الأنثوية البشرية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 1873. Bibcode : 2018NatCo...9.1873V . doi : 10.1038/ s41467-018-04215-7 . PMC 5951918. PMID 29760424 .   
  11. ↑ غو ف، يان ل، غو هـ، لي ل، هو ب، تشاو ي، وآخرون . (يونيو 2015). "مناظر النسخ الجيني وميثيلوم الحمض النووي للخلايا الجرثومية الأولية البشرية" . مجلة الخلية . 161 (6): 1437-1452 . doi : 10.1016/j.cell.2015.05.015 . PMID 26046443 .  
  12. ↑ بوك جيه إم، ويلارد إتش إف (يناير 1998). "تعطيل الكروموسوم X لدى الإناث المصابات بأمراض مرتبطة بالكروموسوم X". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 338 (5): 325-328 . doi : 10.1056/NEJM199801293380611 . PMID 9445416 . 
  13. ↑ تالاكسن إتش بي، يوهانسن إي بي، جست جيه، فيوف إم إتش، غرافهولت سي إتش، سكاكيباك إيه (أغسطس 2023). " المشهد متعدد الأوميات لاضطرابات الكروموسومات الجنسية: الوضع الحالي والاتجاهات المستقبلية" . اتصالات الغدد الصماء . 12 (9). doi : 10.1530/EC-23-0011 . PMC 10448593. PMID 37399516 .  
  14. ↑ بالاتون بي بي، كوتون إيه إم، براون سي جيه (30 ديسمبر 2015). "استخلاص حالة تعطيل الجينات المرتبطة بالكروموسوم X من دراسات على مستوى الجينوم" . بيولوجيا الاختلافات الجنسية . 6 (35) 35. doi : 10.1186/s13293-015-0053-7 . PMC 4696107. PMID 26719789 .  
  15. ↑ غريفز، ج. أ. (1996). "الثدييات التي تخالف القواعد: علم وراثة الجرابيات والثدييات أحادية المسلك". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 30 : 233-260 . doi : 10.1146/annurev.genet.30.1.233 . PMID 8982455 . 
  16. ↑ ليون ، إم إف (يناير 1972). "تعطيل الكروموسوم X وأنماط النمو في الثدييات". المراجعات البيولوجية لجمعية كامبريدج الفلسفية . 47 (1): 1-35 . doi : 10.1111/j.1469-185X.1972.tb00969.x . PMID 4554151. S2CID 39402646 .  
  17. ↑ ميجون، ب (2010). "تعطيل الكروموسوم X في الخلايا البشرية" . مجموعة العلوم الطبية الحيوية وعلوم الحياة . هنري ستيوارت توكس، المحدودة: 1-54 . تم الاسترجاع في 15 ديسمبر 2013 .
  18. 1 2 غارتلر إس إم، غولدمان إم إيه (2001). "تعطيل الكروموسوم X". موسوعة علوم الحياة (ملف PDF) . مجموعة نيتشر للنشر. الصفحات 1-2 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 19 أبريل 2022. تم الاطلاع عليه في 10 نوفمبر 2013 . 
  19. ↑ كونالون تي، كلارك إيه جي (أبريل 2013). "الانتقاء التفاضلي بين الجنسين وتطور استراتيجيات تعطيل الكروموسوم X" . مجلة PLOS Genetics . 9 (4) e1003440. doi : 10.1371/journal.pgen.1003440 . PMC 3630082. PMID 23637618 .  
  20. ↑ أفنر، فيليب؛ هيرد، إديث (يناير 2001). "تعطيل الكروموسوم X: العد والاختيار والبدء" . مجلة Nature Reviews Genetics . 2 (1): 59-67 . doi : 10.1038/35047580 . ISSN 1471-0064 . PMID 11253071. S2CID 5234164 .   
  21. ↑ بركات تي إس، غريبناو جيه (2010). "تعطيل الكروموسوم X والخلايا الجذعية الجنينية" . في: ميشورر إي، بلاث كيه (محرران). بيولوجيا الخلية للخلايا الجذعية . لاندز بيوساينس وسبرينغر ساينس + بيزنس ميديا.
  22. ↑ ما إل، هوفمان جي، كينان إيه (مارس 2015). "تعطيل الكروموسوم X يُفيد في اختبار التباين لتحديد الارتباط المرتبط بالكروموسوم X لصفة كمية" . بي إم سي جينوميكس . 16 (1) 241. doi : 10.1186/s12864-015-1463-y . PMC 4381508. PMID 25880738 .  
  23. ↑ هابيكوست سي تي، بيريرا إف إس، فارغاس سي آر، كويلو دي إم، توريز في، أوسيس جيه بي، بورتيلا إل في، شيستاتسكي بي، فيليكس في تي، ماتي يو، تورمان في إل، جارديم إل بي (أكتوبر 2015). "معدل تطور اعتلال النخاع في حاملي طفرة أدرينوليوكوديستروفي المرتبط بالكروموسوم X". أمراض الدماغ الأيضية . 30 (5): 1279-84 . doi : 10.1007/s11011-015-9672-2 . PMID 25920484. S2CID 11375978 .  
  24. 1 2 3 بلمونت ، جيه دبليو (يونيو 1996). "التحكم الجيني في تعطيل الكروموسوم X والعمليات المؤدية إلى انحراف تعطيل الكروموسوم X" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 58 (6): 1101-1108 . PMC 1915050. PMID 8651285 .  
  25. هول جيه آر ، مارش آر إيه، هولدكروفت إيه إم، ديفيز إس إم، وانغ إل، تشانغ كيه، جوردان إم بي (يوليو 2015). "داء البلعمة الدموية اللمفاوية النسيجية لدى مريضة بسبب طفرة غير متجانسة في جين XIAP واختلال في تعطيل الكروموسوم X". مجلة طب الأطفال وأمراض الدم والسرطان . 62 (7): 1288-1290 . doi : 10.1002/pbc.25483 . PMID 25801017. S2CID 5516967 .  
  26. ^ Burgemeister AL، Zirn B، Oeffner F، Kaler SG، Lemm G، Rossier E، Büttel HM (نوفمبر 2015). "مرض مينكيس مع النمط الظاهري المتنافر في التوائم الأنثوية أحادية الزيجوت" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 167أ (11): 2826–9 . دوى : 10.1002/ajmg.a.37276 . بمك 6475897 . بميد 26239182 .  
  27. ↑ Brioschi S، Gualandi F، Scotton C، Armaroli A، Bovolenta M، Falzarano MS، Sabatelli P، Selvatici R، D'Amico A، Pane M، Ricci G، Siciliano G، Tedeschi S، Pini A، Vercelli L، De Grandis D، Mercuri E، Bertini E، Merlini L، Mongini T، Ferlini A (أغسطس) 2012). "التوصيف الوراثي في ​​حاملات DMD الأنثوية ذات الأعراض: عدم وجود علاقة بين تعطيل X وموازنة أليل DMD النسخي والنمط الظاهري" . علم الوراثة الطبية BMC . 13 73. دوى : 10.1186/1471-2350-13-73 . بمك 3459813 . بميد 22894145 .  
  28. 1 2 لي جيه تي، جاينيش آر (مارس 1997). "التأثيرات بعيدة المدى لمراكز تعطيل الكروموسوم X غير الطبيعية على كروموسوم جسمي في الفأر". نيتشر . 386 ( 6622): 275-279 . Bibcode : 1997Natur.386..275L . doi : 10.1038/386275a0 . PMID 9069285. S2CID 10899129 .  
  29. 1 2 لي جيه تي، دافيدو إل إس، وارشاوسكي دي (أبريل 1999). "Tsix، جين مضاد لـ Xist في مركز تعطيل الكروموسوم X". علم الوراثة الطبيعية . 21 (4): 400-4 . doi : 10.1038/7734 . PMID 10192391. S2CID 30636065 .  
  30. 1 2 ميرسر، تي آر، دينجر، إم إي، ماتيك، جيه إس، (2009). الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر: نظرة ثاقبة على الوظائف. مراجعات الطبيعة في علم الوراثة. (10) 155-159.
  31. ↑ هوكي واي، كيمورا إن، كانبايشي إم، أماكاوا واي، أوهاتا تي، ساساكي إتش، سادو تي (يناير 2009). "يُعدّ التكرار المحفوظ القريب في جين Xist عنصرًا أساسيًا في الجينوم لتعطيل الكروموسوم X في الفأر" . التطور . 136 (1): 139-146 . doi : 10.1242/dev.026427 . PMID 19036803 . 
  32. ↑ Ng K, Pullirsch D, Leeb M, Wutz A (يناير 2007). " Xist وترتيب إسكات الجينات" . تقارير EMBO . 8 (1): 34-39 . doi : 10.1038/sj.embor.7400871 . PMC 1796754. PMID 17203100. الشكل 1 : يشمل الحمض النووي الريبوزي Xist الكروموسوم X الذي يُنسخ منه.  {{cite journal}}: رابط خارجي في |quote=( المساعدة )
  33. ↑ بيني جي دي، كاي جي إف، شيرداون إس إيه، راستان إس، بروكدورف إن (1996). "ضرورة وجود جين Xist في تعطيل الكروموسوم X". مجلة نيتشر . 379 (6561): 131-137 . Bibcode : 1996Natur.379..131P . doi : 10.1038/379131a0 . PMID 8538762. S2CID 4329368 .  
  34. 1 2 هيرزينغ إل بي، رومر جيه تي، هورن جيه إم، آش وورث إيه (مارس 1997). "يمتلك Xist خصائص مركز تعطيل الكروموسوم X". نيتشر . 386 ( 6622): 272-275 . Bibcode : 1997Natur.386..272H . doi : 10.1038/386272a0 . PMID 9069284. S2CID 4371247 .  
  35. ↑ نغ ك ، بوليرش د، ليب م، ووتز أ (يناير 2007). "Xist وترتيب إسكاته" . تقارير EMBO . 8 (1): 34-39 . doi : 10.1038/sj.embor.7400871 . PMC 1796754. PMID 17203100. الجدول 1 : خصائص منطقة X غير النشطة  {{cite journal}}رابط خارجي في |quote=( المساعدة ) – المصدر: تشاو جيه سي، ين زد، زيش إس إم، براون سي جيه (2005). "إسكات الكروموسوم X لدى الثدييات". المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 6 : 69-92 . doi : 10.1146/annurev.genom.6.080604.162350 . PMID 16124854 . لوتشيسي، جيه سي، كيلي، دبليو جي، بانينغ، بي (2005). "إعادة تشكيل الكروماتين في تعويض الجرعة". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 39 : 615-51 . CiteSeerX 10.1.1.328.2992 . doi : 10.1146/annurev.genet.39.073003.094210 . PMID 16285873 .  
  36. ↑ فينيتي ز، غكوسكو ك ك، إليوبولوس أ ج (يوليو 2017). " مركب بوليكومب الكابت 2 في عدم استقرار الجينوم والسرطان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 18 (8): 1657. doi : 10.3390/ijms18081657 . PMC 5578047. PMID 28758948 .  
  37. ↑ كوستانزي سي، بيرسون جيه آر (يونيو 1998). "يُركز الهيستون macroH2A1 في الكروموسوم X غير النشط لدى إناث الثدييات". مجلة نيتشر . 393 (6685): 599-601 . Bibcode : 1998Natur.393..599C . doi : 10.1038/31275 . PMID 9634239. S2CID 205001095 .  
  38. ↑ كوستانزي سي، شتاين بي، ووراد دي إم، شولتز آر إم، بيرسون جيه آر (يونيو 2000). "يُركز الهيستون macroH2A1 في الكروموسوم X غير النشط لأجنة الفئران الإناث قبل الانغراس" (ملف PDF) . التطور . 127 (11): 2283-2289 . doi : 10.1242/dev.127.11.2283 . PMID 10804171 . 
  39. ↑ بار، إم إل، وبرترام، إي جي (أبريل 1949). "تمييز مورفولوجي بين الخلايا العصبية الذكرية والأنثوية، وسلوك الخلية النووية الساتلية أثناء تسارع تخليق البروتين النووي". مجلة نيتشر . 163 (4148): 676-677 . Bibcode : 1949Natur.163..676B . doi : 10.1038/163676a0 . PMID: 18120749. S2CID : 4093883 .  
  40. ↑ بلاث ك، ملينارتشيك-إيفانز س، نوسينو د.أ، بانينغ ب (2002). "حمض Xist RNA وآلية تعطيل الكروموسوم X". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 36 : 233-278 . doi : 10.1146/annurev.genet.36.042902.092433 . PMID 12429693 . 
  41. 1 2 كاريل إل، ويلارد إتش إف (مارس 2005). "يكشف نمط تعطيل الكروموسوم X عن تباين واسع في التعبير الجيني المرتبط بالكروموسوم X لدى الإناث". نيتشر . 434 ( 7031): 400-4 . Bibcode : 2005Natur.434..400C . doi : 10.1038/nature03479 . PMID 15772666. S2CID 4358447 .  
  42. 1 2 3 كالابريس جيه إم، صن دبليو، سونغ إل، موغفورد جيه دبليو، ويليامز إل، يي دي، ستارمر جيه، ميتشكوفسكي بي، كروفورد جي إي، ماغنوسون تي (نوفمبر 2012). " إسكات العناصر التنظيمية في مواقع محددة كآلية لتعطيل الكروموسوم X" . مجلة Cell . 151 (5): 951-963 . doi : 10.1016/j.cell.2012.10.037 . PMC 3511858. PMID 23178118 .  
  43. 1 2 يانغ ف، باباك ت، شندور ج، ديستيش سي إم (مايو 2010). "دراسة عالمية للهروب من تعطيل الكروموسوم X بواسطة تسلسل الحمض النووي الريبوزي في الفئران" . أبحاث الجينوم . 20 (5): 614-22 . doi : 10.1101/gr.103200.109 . PMC 2860163. PMID 20363980 .  
  44. ↑ "متلازمة تيرنر: علم الوراثة في ميدلاين بلس" . medlineplus.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 فبراير 2023 .
  45. ↑ بيرليتش جيه بي، يانغ إف، ديستيش سي إم (يونيو 2010). "الهروب من تعطيل الكروموسوم X في الفئران والبشر" . علم الأحياء الجينومي . 11 (6): 213. doi : 10.1186/gb-2010-11-6-213 . PMC 2911101. PMID 20573260 .  
  46. ↑ ليندر د، غارتلر إس إم (أكتوبر 1965). "فسيفساء نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات: استخدامها كعلامة خلوية في دراسة الأورام الليفية". مجلة ساينس . 150 (3692): 67-9 . Bibcode : 1965Sci...150...67L . doi : 10.1126/science.150.3692.67 . PMID 5833538. S2CID 33941451 .  
  47. ↑ بارسونز، ب. ل. (2008). "أنواع عديدة من الأورام لها أصل ورمي متعدد النسائل: الأدلة والآثار المترتبة" . بحوث الطفرات . 659 (3): 232-247 . Bibcode : 2008MRRMR.659..232P . doi : 10.1016/j.mrrev.2008.05.004 . PMID 18614394 . 
  48. ↑ تشين جي إل، برشال جي تي (سبتمبر 2007). "اختبار الاستنساخ المرتبط بالكروموسوم X: التفسير والقيود" . مجلة الدم . 110 (5): 1411-1419 . doi : 10.1182/blood-2006-09-018655 . PMC 1975831. PMID 17435115 .  
  49. ↑ بيترسون ف، برانزوفسكي ج، مارتينك ب، كورابيكنا م، كروسلين ب، هورا م، وآخرون (يوليو 2014). "النسيج الليفي العضلي الأملس في سرطانات الخلايا الكلوية متعدد النسائل وليس جزءًا من العملية الورمية" . أرشيف فيرشو . 465 (1): 89-96 . doi : 10.1007 / s00428-014-1591-9 . PMID 24838683. S2CID 24870232 .   
  50. ^ Comertpay S، Pastorino S، Tanji M، Mezzapelle R، Strianese O، Napolitano A، Baumann F، Weigel T، Friedberg J، Sugarbaker P، Krausz T، Wang E، Powers A، Gaudino G، Kanodia S، Pass HI، Parsons BL، Yang H، Carbone M (ديسمبر 2014). "تقييم الأصل النسيلي لورم الظهارة المتوسطة الخبيث" . مجلة الطب الانتقالي . 12 301. دوى : 10.1186/s12967-014-0301-3 . بمك 4255423 . بميد 25471750 .  
  51. ↑ جيانغ جيه، جينغ واي، كوست جي جيه، تشيانغ جيه سي، كولبا إتش جيه، كوتون إيه إم، وآخرون . (أغسطس 2013). "ترجمة تعويض الجرعة إلى التثلث الصبغي 21" . نيتشر . 500 ( 7462): 296-300 . Bibcode : 2013Natur.500..296J . doi : 10.1038/nature12394 . PMC 3848249. PMID 23863942 .   
  52. ↑ أونو إس، كابلان دبليو دي، كينوسيتا آر (أكتوبر 1959). "تكوين الكروماتين الجنسي بواسطة كروموسوم X واحد في خلايا كبد جرذ النرويج". بحوث الخلية التجريبية . 18 (2): 415-418 . doi : 10.1016/0014-4827(59)90031-X . PMID 14428474 . 
  53. ↑ ليون، إم إف (أبريل 1961). "تأثير الجينات في الكروموسوم X للفأر (Mus musculus L.)". مجلة نيتشر . 190 (4773): 372-373 . Bibcode : 1961Natur.190..372L . doi : 10.1038/190372a0 . PMID: 13764598. S2CID : 4146768 .  
  54. ↑ بيوتلر إي (يناير 2008). "نقص إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات: منظور تاريخي" . مجلة الدم . 111 (1): 16-24 . doi : 10.1182/blood-2007-04-077412 . PMID 18156501 . 
  55. ↑ بيوتلر إي، ييه إم، فيربانكس في إف (يناير 1962). "الأنثى البشرية الطبيعية كفسيفساء من نشاط الكروموسوم X: دراسات باستخدام جين نقص C-6-PD كعلامة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 48 (1): 9-16 . Bibcode : 1962PNAS...48....9B . doi : 10.1073 / pnas.48.1.9 . PMC 285481. PMID 13868717 .  

للمزيد من القراءة