المسار الكلاسيكي للمتممة

الموسوعة الحرة
المسارات الكلاسيكية والبديلة موضحة مع البروتينات المقابلة لها

يُعدّ المسار الكلاسيكي للمتممة أحد المسارات الثلاثة التي تُفعّل نظام المتممة ، وهو جزء من الجهاز المناعي . يبدأ المسار الكلاسيكي للمتممة بتكوين معقدات المستضد-المضاد، حيث تكون الأجسام المضادة من النمطين IgG و IgM . [ 1 ] [ 2 ]

بعد التنشيط، يتم استقطاب سلسلة من البروتينات لتكوين إنزيم C3 كونفيرتاز (C4b2b، والذي كان يُشار إليه سابقًا بـ C4b2a)، والذي يقوم بدوره بفصل بروتين C3 . يرتبط مكون C3b من بروتين C3 المفصول بإنزيم C3 كونفيرتاز (C4b2b) لتكوين إنزيم C5 كونفيرتاز (C4b2b3b)، والذي يقوم بدوره بفصل بروتين C5 . تجذب نواتج الفصل الخلايا البلعمية إلى موقع العدوى، وتُعلِّم الخلايا المستهدفة للتخلص منها عن طريق البلعمة. بالإضافة إلى ذلك، يبدأ إنزيم C5 كونفيرتاز المرحلة النهائية من نظام المتممة، مما يؤدي إلى تكوين معقد الهجوم الغشائي ( MAC ). يُحدث معقد الهجوم الغشائي ثقبًا في غشاء الخلية المستهدفة، مما يؤدي إلى تحلل الخلية وموتها. [ 2 ] [ 3 ]

يمكن أيضًا تنشيط مسار المتممة الكلاسيكي بواسطة الخلايا المبرمجة للموت ، والخلايا النخرية، وبروتينات الطور الحاد . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]

سلسلة المكملات

المسار الكلاسيكي للمتممة الذي يؤدي إلى سلسلة من تفاعلات المتممة المشتركة مع المسار البديل.

يتميز المسار الكلاسيكي عن مسارات المتممة الأخرى بمحفزات التنشيط الفريدة وتسلسل التفاعلات المتتالية. ويتبع تنشيط مسار المتممة، سواءً عبر المسار الكلاسيكي أو مسار الليكتين أو المسار البديل، سلسلة من التفاعلات التي تؤدي في النهاية إلى تكوين معقد الهجوم الغشائي.

البدء

يمكن تنشيط مسار المتممة الكلاسيكي عن طريق ارتباط معقدات المستضد-الجسم المضاد ببروتين C1q . تتعرف المناطق الكروية لبروتين C1q على منطقة Fc من الأجسام المضادة من النمطين IgG أو IgM وترتبط بها. [ 2 ] كما يمكن لهذه المناطق الكروية من C1q الارتباط ببروتينات سطحية بكتيرية وفيروسية، وخلايا ميتة، وبروتينات الطور الحاد. [ 5 ] في غياب عوامل التنشيط هذه، يكون C1q جزءًا من معقد C1 غير النشط، والذي يتكون من ست جزيئات من C1q، وجزيئين من C1r ، وجزيئين من C1s . [ 1 ] [ 4 ]

تكوين إنزيم C4b كونفيرتاز

يؤدي ارتباط البروتين C1q بسطح العامل الممرض أو معقد المستضد-الجسم المضاد المناعي إلى تغييرات في بنيته وتنشيط إنزيم السيرين بروتياز C1r. يقوم C1r المنشط بعد ذلك بفصل وتنشيط إنزيم السيرين بروتياز C1s. [ 3 ] [ 4 ] يقوم C1s المنشط بفصل C4 إلى C4a وC4b.

تنظيم C4b

لا يمكن لجزيء C4b المتشكل حديثًا أن يبقى نشطًا، إذ تنكشف رابطة ثيوإستر شديدة التفاعل بمجرد انشطار C4. ينشطر الماء رابطة الثيوإستر، مما يؤدي إلى تعطيل جزيء C4b بشكل دائم. ونتيجة لذلك، يقتصر ارتباط C4b على أسطح مسببات الأمراض فقط. ويتعرض لتعطيل سريع خلال الفترة الزمنية التي يستغرقها للانتقال من نقطة التنشيط، حيث يكون C1q مرتبطًا بمركب مناعي (IC) من نوع مستضد-جسم مضاد، أو حيث يكون C1q مرتبطًا مباشرة بسطح مسببات الأمراض. [ 6 ]

تكوين إنزيم C3-كونفيرتاز.

يعمل C4b المرتبط بالسطح كمستقبل لارتباط C2. [ 6 ] يؤدي ارتباط C2 وC4b إلى انقسام C2 بواسطة C1s إلى C2a وC2b. ينتشر C2b في البلازما كوسيط التهابي بروتيني، بينما يبقى C2a مرتبطًا بـ C4b، مكونًا إنزيم C3-كونفيرتاز (C4b2a). تتمثل وظيفة إنزيم C3-كونفيرتاز المرتبط بالغشاء في انقسام العديد من جزيئات C3 إلى C3a وC3b. يُعد C3a جزءًا أصغر من C3، وهو وسيط التهابي قوي.

وظيفة وبنية C3b.

يمكن أن يعمل C3b كعامل مُحفِّز للبلعمة. يشبه C3b إلى حد كبير C4 في كلٍّ من بنيته ووظيفته، كما أنه يحتوي على رابطة ثيوإستر تُجبره على الارتباط بالنيوكليوفيل السطحي للمُنشِّط (أي العامل المُمرض أو المركب المناعي). تمتلك الخلايا البلعمية مستقبلات لـ C3b، ونتيجةً لارتباط المستقبل بالرابط، تصبح قادرة على التعرُّف على جزيئات العامل المُمرض وابتلاعها بسهولة أكبر. بينما يتفاعل الأنافيلاكتوكسين C3a مع مستقبله C3aR لاستقطاب الكريات البيضاء، يُساهم C3b في تنشيط المُتمِّمة لاحقًا. [ 1 ] [ 3 ]

تكوين إنزيم C5 كونفيرتاز ومركب مهاجمة الغشاء

يرتبط C3b بإنزيم C3 كونفرتاز (C4b2a) لتكوين إنزيم C5 كونفرتاز (C4b2a3b). ثم يقوم إنزيم C5 كونفرتاز بفصل C5 إلى C5a وC5b. [ 3 ] ومثل C3a، يُعد C5a أيضًا سمًا مُسببًا للتأق، حيث يتفاعل مع مستقبل C5a الخاص به (C5aR) لجذب الكريات البيضاء. [ 1 ] وتُشكل التفاعلات اللاحقة بين C5b والمكونات الطرفية الأخرى C6 وC7 وC8 وC9 مُركب مهاجمة الغشاء أو مُركب C5b-9 الذي يُشكل ثقوبًا على أغشية الخلايا المستهدفة لتحللها. [ 7 ]

الأهمية السريرية

نظراً لدوره في جهاز المناعة الفطرية، فقد ارتبط نظام المتممة الكلاسيكي بعدد من الاضطرابات المرتبطة بمسببات الأمراض. يُعدّ نظام المتممة مسؤولاً عن الاستجابة الالتهابية المناعية في الأنسجة الدهنية، والتي يُعتقد أنها تُسهم في تطور السمنة . [ 8 ] وتؤدي السمنة بدورها إلى ارتفاع غير طبيعي في مستوى تنشيط نظام المتممة عبر إنتاج المكون C1 من المسار الكلاسيكي، مما قد يُسبب التهاب الأنسجة، وفي نهاية المطاف مقاومة الأنسولين ، إلا أن الآليات الدقيقة التي تُسبب ذلك لا تزال غير معروفة. [ 8 ]

طُوِّرت علاجات مناعية للكشف عن الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية وتدميرها عبر تنشيط نظام المتممة الكلاسيكي. [ 9 ] تتضمن هذه العملية إنتاج ببتيدات اصطناعية تستهدف مناطق محفوظة في بروتينات خاصة بفيروس نقص المناعة البشرية، وتحفز استجابة مناعية نوعية للأجسام المضادة من نوع IgG. يُعد هذا الأمر بالغ الأهمية لاستهداف الفيروس في طوره داخل الخلايا، لأن الأجسام المضادة النوعية للببتيدات الاصطناعية قادرة على تنشيط مسار المتممة الكلاسيكي، مما يؤدي إلى موت الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.

ثبت أيضًا أن التنشيط الكلاسيكي للمتممة فعال في مكافحة المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين. [ 10 ] وُجد أن بعض أنواع الأجسام المضادة من نوع IgM ترتبط بهذه البكتيريا، وقد تبين أن هذه الأجسام المضادة IgM ضرورية لتنشيط المتممة عبر المسار الكلاسيكي وما يتبعه من تدمير للبكتيريا. كما أثبتت العلاجات التي تستخدم التنشيط الكلاسيكي للمتممة فعاليتها في استهداف الخلايا السرطانية وقتلها وتدمير الأورام. [ 11 ] وقد ثبت أن التاكيبليسين ، وهو ببتيد صغير، يُظهر هذه التأثيرات. فعند حقنه في النسيج المستهدف، يحفز استقطاب C1q وينشط سلسلة من الأحداث اللاحقة، مما يؤدي في النهاية إلى تكوين معقد C5b-9 الذي يُلحق الضرر بالخلايا السرطانية ويقتلها.

يؤدي نقص مثبط C1 إلى عدم تنظيم مسار المتممة الكلاسيكي، مما ينتج عنه وذمة وعائية دورية . [ 1 ] قد يكون نقص مثبط C1 وراثيًا أو مكتسبًا، مما يؤدي إلى وذمة وعائية وراثية أو مكتسبة. [ 12 ] يعمل مثبط C1 على تعطيل C1r وC1s لمنع المزيد من نشاط المتممة الكلاسيكي في المراحل اللاحقة. [ 13 ] [ 12 ] يتحكم مثبط C1 في العمليات المتعلقة بالحفاظ على نفاذية الأوعية الدموية. ونتيجة لذلك، فإن انخفاض مستويات مثبط C1 إلى أقل من 50% من المستوى الطبيعي يؤدي إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية، وهي سمة مميزة للوذمة الوعائية. [ 12 ] تمت الموافقة على استخدام سينريز، وهو مثبط إستيراز C1 مشتق من بلازما الدم البشري، في عام 2008 للوقاية من نوبات الوذمة الوعائية الوراثية. [ 14 ] [ 15 ]

قد يؤدي نقص بروتين C1q في المسار الكلاسيكي للمتممة إلى الإصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية . [ 2 ] [ 16 ] من بين وظائف C1q العديدة، يحفز C1q إزالة المعقدات المناعية والخلايا الميتة عن طريق تنشيط المسار الكلاسيكي والارتباط المباشر بالخلايا البلعمية. [ 1 ] [ 17 ] ونتيجة لذلك، تتميز الذئبة الحمراء الجهازية الناتجة عن نقص C1q بتراكم الأجسام المضادة الذاتية والخلايا الميتة. [ 4 ] تُجرى حاليًا دراسات للبحث في الأجسام المضادة لـ C1q كعلامة تشخيصية لمرض الذئبة الحمراء الجهازية. [ 18 ] [ 19 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ نوريس، مارينا؛ ريموزي، جوزيبي (نوفمبر ٢٠١٣). "نظرة عامة على تنشيط وتنظيم المتممة" . ندوات في أمراض الكلى . ٣٣ (٦): ٤٧٩-٤٩٢ . doi : 10.1016/j.semnephrol.2013.08.001 . PMC 3820029. PMID 24161035 .  
  2. 1 2 3 4 فيجنيش، بانديراجان؛ روات، أميت؛ شارما، مادهوبالا؛ سينغ ، سورجيت (فبراير 2017). "مكمل في أمراض المناعة الذاتية". كلينيكا كيميكا اكتا . 465 : 123– 130. دوى : 10.1016/j.cca.2016.12.017 . بميد 28040558 . 
  3. 1 2 3 4 5 نيسارجيكار، برابهو؛ سبيلر، ب.؛ تشافيز، ر. (يونيو 2012). "نظام المتممة: التاريخ، المسارات، التتابع، والمثبطات" . المجلة الأوروبية لعلم الأحياء الدقيقة والمناعة . 2 (2): 103-111 . doi : 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 . PMC 3956958. PMID 24672678 .  
  4. 1 2 3 4 ثيلينز، نيكول م.؛ تيديسكو، فرانشيسكو؛ بولسون، سوزان س.؛ غابورياود، كريستين؛ تينر، أندريا ج. (يونيو 2017). " C1q: نظرة جديدة على جزيء قديم" . علم المناعة الجزيئية . 89 : 73-83 . doi : 10.1016/j.molimm.2017.05.025 . PMC 5582005. PMID 28601358 .  
  5. ↑ أهيرن، جوزيف م.؛ فيرون، دوغلاس ت. (1989-01-01). "بنية ووظيفة مستقبلات المتممة، CR1 (CD35) وCR2 (CD21)". في: ديكسون، فرانك ج. (محرر). التطورات في علم المناعة ، المجلد 46. المجلد 46. الصفحات 183-219 . doi : 10.1016/s0065-2776(08)60654-9 . ISBN   978-0-12-022446-3PMID 2551147​​ 
  6. 1 2 جينواي، سي إيه جونيور (2001). "نظام المتممة والمناعة الفطرية". علم المناعة البيولوجية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض ( الطبعة الخامسة). نيويورك: جارلاند ساينس. 
  7. ↑ روس، هوريا؛ كودريتشي، كورنيليا؛ نيكوليسكو، فلورين (1 نوفمبر 2005). "دور نظام المتممة في المناعة الفطرية". بحوث المناعة . 33 (2): 103-112 . doi : 10.1385/IR:33:2: 103 . ISSN 0257-277X . PMID 16234578. S2CID 46096567 .   
  8. 1 2 تشانغ، جينهوي؛ رايت، ويندي؛ بيرنلوهر، ديفيد أ.؛ كوشمان، صموئيل و.؛ تشين، شياولي (2007-05-01). "تغيرات المسار الكلاسيكي للمتممة في الأنسجة الدهنية لدى المصابين بالسمنة ومقاومة الأنسولين". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 292 ( 5): E1433– E1440. doi : 10.1152/ajpendo.00664.2006 . ISSN 0193-1849 . PMID 17244723 .  
  9. ↑ بليغيزويلوس، أولغا؛ ستولوف، غريغوري أ؛ كاباروس-واندرلي، ويلسون (4 أبريل 2013). "العلاج المناعي الاصطناعي يحفز استجابة سامة من النوع Th1 خاصة بفيروس نقص المناعة البشرية وموت سلالة خلايا بشرية مصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 من خلال التنشيط الكلاسيكي للمتممة" . مجلة علم الفيروسات . 10 (1): 107. doi : 10.1186/1743-422x-10-107 . PMC 3626621. PMID 23557359 .  
  10. ↑ آن، جينغانغ؛ لي، تشنغشياو؛ دونغ، يينغينغ؛ وو، جياوين؛ رين، جيانوين (22-05-2015). "يساهم تنشيط المتممة في التأثير المضاد للكيراتين الطبيعي على المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 461 (1): 142-147 . doi : 10.1016/j.bbrc.2015.03.182 . PMID 25862372 . 
  11. ↑ تشين، جينغوو؛ شو، شيويه مينغ؛ أندرهيل، تشارلز ب.؛ يانغ، شانمين؛ وانغ، لوبينغ؛ تشين، ييكسين؛ هونغ، شويجن؛ كريسويل، كارين؛ تشانغ، لورونغ (1 يونيو 2005). "ينشط تاكيبليسين مسار المتممة الكلاسيكي لقتل الخلايا السرطانية" . أبحاث السرطان . 65 (11): 4614-4622 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2253 . ISSN 0008-5472 . PMID 15930279 .  
  12. 1 2 3 كوجنو، ماسيمو؛ زانيتشيلي، أندريا؛ فويني، فابريزيو؛ كاتشيا، سونيا؛ سيكاردي، ماركو (2009). “نقص مثبط C1 والوذمة الوعائية: الآليات الجزيئية والتقدم السريري”. الاتجاهات في الطب الجزيئي . 15 (2): 69-78 . دوى : 10.1016/j.molmed.2008.12.001 . بميد 19162547 . 
  13. ↑ ليفي، مايكل؛ ميلي، مورين أ. (2014-06-01). "مثبط إستيراز C1 البشري النقي آمن في حالات الانتكاس الحادة لالتهاب النخاع والعصب البصري" . علم الأعصاب: علم المناعة العصبية والالتهاب العصبي . 1 (1) e5. doi : 10.1212/nxi.0000000000000005 . ISSN 2332-7812 . PMC 4202676. PMID 25340061 .   
  14. ↑ لون، مايكل (24 أغسطس/آب 2010). "سينريز كأول مثبط معتمد للمتمم C1 في الولايات المتحدة الأمريكية لعلاج الوذمة الوعائية الوراثية: الموافقة والفعالية والسلامة" . مجلة طب الدم . 1 : 163-170 . doi : 10.2147/jbm.s9576 . PMC 3262319. PMID 22282695 .  
  15. ↑ "تاريخ الموافقة، والرسائل، والمراجعات، والوثائق ذات الصلة - سينريز" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 10 يوليو 2009. تم الاطلاع عليه في 21 يناير 2015 .
  16. ↑ ستيجرت، ميهايلا؛ بوك، ميريت؛ تريندلنبورغ، مارتن (2015). "العرض السريري لنقص C1q البشري: ما مدى ارتباطه بمرض الذئبة؟". علم المناعة الجزيئية . 67 (1): 3-11 . doi : 10.1016/j.molimm.2015.03.007 . PMID 25846716 . 
  17. ↑ تايلور، فيليب ر.؛ كاروجاتي، آنا؛ فادوك، فاليري أ.؛ كوك، هـ. تيرينس؛ أندروز، مارك؛ كارول، مايكل س.؛ سافيل، جون س.؛ هينسون، بيتر م.؛ بوتو، مارينا (2000-08-07). " دور هرمي لبروتينات المسار الكلاسيكي للمتممة في إزالة الخلايا الميتة في الجسم الحي" . مجلة الطب التجريبي . 192 (3): 359-366 . doi : 10.1084/jem.192.3.359 . ISSN 0022-1007 . PMC 2193213. PMID 10934224 .   
  18. ↑ تشي، شوهونغ؛ يو، يونشيا؛ شي، جوان؛ تشانغ، يورونغ؛ يانغ، جيجوان؛ يانغ، ليجوان؛ ليو، شياومينغ (2015). "الأجسام المضادة لـ C1q مؤشر مصل قيّم لتحديد مرضى الذئبة الحمامية الجهازية المصابين بالتهاب الكلية الذئبي النشط" . مؤشرات الأمراض . 2015 450351. doi : 10.1155/2015/450351 . ISSN 0278-0240 . PMC 4621353. PMID 26549923 .   
  19. ^ ماهلر، مايكل. فان شارينبورج، روزان؛ تراو ، ليندرت (2013). "الأجسام المضادة لـ C1q والاختبارات الجديدة والعواقب السريرية" . الحدود في علم المناعة . 4 : 117. دوى : 10.3389/fimmu.2013.00117 . ردمك 1664-3224 . بمك 3653116 . بميد 23717311 .