الذئبة

يعاني ما يصل إلى 70% من مرضى الذئبة من بعض الأعراض الجلدية. وتشمل الفئات الرئيسية الثلاث للآفات الجلدية: الذئبة الجلدية المزمنة (القرصية)، والذئبة الجلدية تحت الحادة، والذئبة الجلدية الحادة. قد تظهر على مرضى الذئبة القرصية بقع سميكة حمراء متقشرة على الجلد. وبالمثل، تظهر الذئبة الجلدية تحت الحادة على شكل بقع حمراء متقشرة ذات حواف واضحة. أما الذئبة الجلدية الحادة فتظهر على شكل طفح جلدي. ويُصاب بعض المرضى بالطفح الجلدي الكلاسيكي على الخدين (المعروف باسم طفح الفراشة ) المرتبط بالمرض. ^{[ 17 ]} ويحدث هذا الطفح الجلدي لدى 30-60% من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. ^{[ 18 ]}

يُعد تساقط الشعر ، وتقرحات الفم والأنف، والآفات الجلدية من المظاهر المحتملة الأخرى. ^{[ 19 ]}

أكثر الحالات التي يطلب فيها المرضى الرعاية الطبية شيوعًا هي آلام المفاصل ، حيث تتأثر عادةً مفاصل اليد والمعصم الصغيرة، مع أن جميع المفاصل معرضة للخطر. يعاني أكثر من 90% من المصابين من آلام في المفاصل أو العضلات في مرحلة ما من مراحل المرض. ^{[ 20 ]} على عكس التهاب المفاصل الروماتويدي ، يُعد التهاب المفاصل الذئبي أقل إعاقة، ولا يُسبب عادةً تدميرًا شديدًا للمفاصل. أقل من 10% من المصابين بالتهاب المفاصل الذئبي يُصابون بتشوهات في اليدين والقدمين. ^{[ 20 ]} يُعد مرضى الذئبة الحمامية الجهازية أكثر عرضة للإصابة بالسل العظمي المفصلي . ^{[ 21 ]}

وقد أشير إلى وجود ارتباط محتمل بين التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الذئبة الحمراء، ^{[ 22 ]} وقد يرتبط مرض الذئبة الحمراء بزيادة خطر الإصابة بكسور العظام لدى الشابات نسبياً. ^{[ 23 ]}

يُعدّ فقر الدم شائعًا لدى الأطفال المصابين بمرض الذئبة الحمراء ^{[ 24 ]} ، ويتطور في حوالي 50% من الحالات. ^{[ 25 ]} قد يكون انخفاض عدد الصفائح الدموية ( قلة الصفيحات ) وانخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ( قلة الكريات البيض ) ناتجًا عن المرض نفسه أو أحد الآثار الجانبية للعلاج الدوائي. قد يُصاب مرضى الذئبة الحمراء بمتلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد ^{[ 26 ]} (وهي اضطراب تخثري)، حيث توجد أجسام مضادة ذاتية للفوسفوليبيدات في مصل الدم. تشمل التشوهات المرتبطة بمتلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد زيادةً متناقضةً في زمن الثرومبوبلاستين الجزئي (والتي تحدث عادةً في الاضطرابات النزفية) واختبارًا إيجابيًا للأجسام المضادة للفوسفوليبيد؛ وقد أُطلق على هذه النتائج مجتمعةً مصطلح " إيجابي مضاد التخثر الذئبي ". من بين الأجسام المضادة الذاتية الأخرى الموجودة في مرض الذئبة الحمراء، الأجسام المضادة للكارديوليبين ، والتي قد تُسبب نتيجة إيجابية خاطئة لاختبار الزهري . ^{[ 27 ]}

قد يُسبب مرض الذئبة الحمراء التهاب التامور (التهاب الغشاء الخارجي المحيط بالقلب)، أو التهاب عضلة القلب، أو التهاب الشغاف (التهاب الغشاء الداخلي للقلب). التهاب الشغاف المصاحب لمرض الذئبة الحمراء غير مُعدٍ، ويُعرف أيضًا باسم التهاب شغاف ليبمان-ساكس . وهو يُصيب إما الصمام التاجي أو الصمام ثلاثي الشرفات . كما أن تصلب الشرايين أكثر شيوعًا ويتطور بوتيرة أسرع مقارنةً بعامة الناس. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

تُوصف الستيرويدات أحيانًا كعلاج مضاد للالتهابات لمرض الذئبة؛ ومع ذلك، فإنها قد تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب وارتفاع الكوليسترول وتصلب الشرايين. ^{[ 30 ]}

قد يُسبب مرض الذئبة الحمراء ألمًا جنبيًا، بالإضافة إلى التهاب غشاء الجنب المعروف باسم التهاب الجنبة ، والذي قد يؤدي في حالات نادرة إلى متلازمة انكماش الرئة التي تتضمن انخفاضًا في حجم الرئة. ^{[ 31 ] [ 32 ]} تشمل الحالات الرئوية الأخرى المرتبطة به التهاب الرئة ، ومرض الرئة الخلالي المنتشر المزمن ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي ، والانسداد الرئوي ، والنزيف الرئوي . ^{[ 33 ] [ 34 ]}

قد يكون خروج الدم أو البروتين في البول دون ألم العلامة الوحيدة الظاهرة لإصابة الكلى. وقد يتطور قصور كلوي حاد أو مزمن مع التهاب الكلية الذئبي ، مما يؤدي إلى الفشل الكلوي الحاد أو النهائي . وبفضل التشخيص المبكر وعلاج الذئبة الحمامية الجهازية باستخدام الأدوية المثبطة للمناعة أو الكورتيكوستيرويدات، ^{[ 35 ]} فإن الفشل الكلوي النهائي يحدث في أقل من 5% ^{[ 36 ] [ 37 ]} من الحالات، باستثناء السكان ذوي البشرة السوداء، حيث يكون الخطر أعلى بكثير.

السمة النسيجية المميزة لمرض الذئبة الحمراء هي التهاب كبيبات الكلى الغشائي مع تشوهات "حلقية الشكل". ^{[ 38 ]} ويعود هذا إلى ترسب المعقدات المناعية على طول الغشاء القاعدي الكبيبي ، مما يؤدي إلى ظهور مظهر حبيبي نموذجي في اختبار التألق المناعي .

قد تنشأ متلازمات عصبية نفسية عندما يؤثر مرض الذئبة الحمراء على الجهاز العصبي المركزي أو المحيطي . وقد حددت الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم 19 متلازمة عصبية نفسية في مرض الذئبة الحمراء. ^{[ 39 ]} ويُعد تشخيص المتلازمات العصبية النفسية المصاحبة لمرض الذئبة الحمراء (والتي تُعرف الآن باسم NPSLE) ^{[ 40 ]} أحد أصعب التحديات في الطب، نظرًا لتعدد أنماط الأعراض التي قد تشملها، والتي قد يُشتبه في بعضها على أنها علامات لأمراض معدية أو سكتة دماغية. ^{[ 41 ]}

يُعد الصداع من الاضطرابات العصبية الشائعة لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية ، ^{[ 42 ]} على الرغم من أن وجود صداع ذئبي محدد والنهج الأمثل لعلاجه في حالات الذئبة الحمامية الجهازية لا يزال محل جدل. ^{[ 43 ]} تشمل المظاهر العصبية والنفسية الشائعة الأخرى للذئبة الحمامية الجهازية : الاضطراب الإدراكي ، واضطراب المزاج ، وأمراض الأوعية الدموية الدماغية ، ^{[ 42 ]} والنوبات ، والاعتلال العصبي المتعدد ، ^{[ 42 ]} واضطراب القلق ، والذهان ، والاكتئاب ، وفي بعض الحالات الشديدة، اضطرابات الشخصية. ^{[ 44 ]} كما يمكن أن يحدث الذهان الستيرويدي نتيجة لعلاج المرض. ^{[ 40 ]} وفي حالات نادرة، قد يتجلى بمتلازمة ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة ، والتي تتميز بارتفاع ضغط الجمجمة ، ووذمة حليمة العصب البصري ، والصداع مع شلل جزئي عرضي للعصب المبعد ، وغياب أي آفة تشغل حيزًا أو تضخمًا في البطينات، ومكونات كيميائية ودموية طبيعية للسائل النخاعي . ^{[ 45 ]}

تشمل المظاهر النادرة الأخرى حالة الارتباك الحاد ، ومتلازمة غيلان-باريه ، والتهاب السحايا العقيم ، واضطراب الجهاز العصبي اللاإرادي ، ومتلازمة إزالة الميالين ، واعتلال العصب الأحادي (الذي قد يتجلى في صورة التهاب الأعصاب المتعدد الأحادي )، واضطراب الحركة (وتحديداً، الرقص الكوري )، والوهن العضلي الوبيل ، واعتلال النخاع، واعتلال الأعصاب القحفية ، واعتلال الضفيرة العصبية . ^{[ 46 ]}

تُساهم الاضطرابات العصبية بنسبة كبيرة من معدلات الإصابة والوفاة لدى مرضى الذئبة الحمراء. ^{[ 47 ]} ونتيجةً لذلك، يجري دراسة الجانب العصبي من الذئبة الحمراء على أمل خفض معدلات الإصابة والوفاة. ^{[ 39 ]} ومن جوانب هذا المرض التلف الشديد الذي يُصيب الخلايا الظهارية للحاجز الدموي الدماغي . وفي بعض المناطق، يُصيب الاكتئاب ما يصل إلى 60% من النساء المصابات بالذئبة الحمراء الجهازية. ^{[ 48 ]}

يُبلغ ما يصل إلى ثلث المرضى عن تأثر عيونهم. أكثر الأمراض شيوعًا هي متلازمة جفاف العين ومتلازمة شوغرن الثانوية ، ولكن قد تحدث أيضًا التهاب الصلبة الظاهري ، والتهاب الصلبة ، واعتلال الشبكية (الذي غالبًا ما يصيب كلتا العينين)، واعتلال العصب البصري الإقفاري ، وانفصال الشبكية ، والزرق الثانوي مغلق الزاوية . بالإضافة إلى ذلك، قد تُسبب الأدوية المستخدمة لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية أمراضًا في العين: إذ يُمكن أن يُسبب الاستخدام طويل الأمد للجلوكوكورتيكويدات إعتام عدسة العين والزرق الثانوي مفتوح الزاوية، كما يُمكن أن يُسبب العلاج طويل الأمد بالهيدروكسي كلوروكين اعتلال القرنية الدوامي واعتلال البقعة الصفراء . ^{[ 49 ]}

على الرغم من أن معظم حالات الحمل تنتهي بنتائج إيجابية، إلا أن هناك خطرًا أكبر لحدوث مضاعفات أثناء الحمل. ^{[ 50 ]} يتسبب مرض الذئبة الحمراء في زيادة معدل وفيات الأجنة داخل الرحم والإجهاض التلقائي . وقد قُدِّر معدل المواليد الأحياء لدى المصابات بمرض الذئبة الحمراء بنسبة 72%. ^{[ 51 ]} ويبدو أن نتائج الحمل أسوأ لدى المصابات بمرض الذئبة الحمراء اللواتي تتفاقم حالتهن أثناء الحمل. ^{[ 52 ]}

الذئبة الوليدية هي ظهور أعراض الذئبة الحمامية الجهازية لدى رضيع مولود لأم مصابة بها، وتظهر عادةً بطفح جلدي يشبه الذئبة الحمامية القرصية ، وأحيانًا باضطرابات جهازية مثل انسداد القلب أو تضخم الكبد والطحال . ^{[ 53 ]} وعادةً ما تكون الذئبة الوليدية حميدة وتشفى تلقائيًا. ^{[ 53 ]}

قد تنطوي الأدوية المستخدمة لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية على مخاطر جسيمة على الإنجاب لدى كل من النساء والرجال. يُمكن أن يُسبب السيكلوفوسفاميد العقم نتيجة قصور المبيض المبكر ، أي فقدان وظيفة المبيض الطبيعية قبل سن الأربعين. ^{[ 54 ]} كما يُمكن أن يُسبب الميثوتريكسات الإجهاض أو تشوهات في الأجنة، وهو من الأدوية الشائعة للإجهاض ، ولذا يُنصح الرجال الذين يتناولون جرعات عالية منه ويرغبون في الإنجاب بالتوقف عن تناوله لمدة ستة أشهر قبل التلقيح الاصطناعي. ^{[ 55 ]}

من المحتمل أن يكون التعب في مرض الذئبة الحمراء متعدد العوامل، وقد ارتبط ليس فقط بنشاط المرض أو مضاعفاته مثل فقر الدم أو قصور الغدة الدرقية ، ولكن أيضًا بالألم والاكتئاب وضعف جودة النوم وضعف اللياقة البدنية ونقص الدعم الاجتماعي . ^{[ 56 ] [ 57 ]}

أظهرت بعض الدراسات أن نقص فيتامين د (أي انخفاض مستوى فيتامين د في الدم ) شائع لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، وأن مستواه يكون منخفضًا بشكل خاص لدى المرضى الذين يعانون من حالات أكثر نشاطًا من المرض. ^{[ 58 ] [ 59 ]} علاوة على ذلك، أفادت خمس دراسات أن مرضى الذئبة الحمامية الجهازية الذين عولجوا بفيتامين د شهدوا انخفاضًا ملحوظًا في نشاط المرض. ^{[ 60 ]} مع ذلك، وجدت دراسات أخرى أن مستويات فيتامين د لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية ليست منخفضة، وأن فيتامين د لا يقلل من نشاط المرض، و/أو أن مستويات فيتامين د والاستجابة للعلاج به تختلف باختلاف مجموعات المرضى (أي تختلف باختلاف مكان إجراء الدراسة، سواء أكانوا يعيشون في أفريقيا أم أوروبا). نظراً لهذه النتائج المتضاربة، تم اقتراح الحل الوسط التالي لاستخدام فيتامين د لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية: أ) يجب علاج مرضى الذئبة الحمامية الجهازية الذين تقل مستويات 25-هيدروكسي فيتامين د ₂ و25-هيدروكسي فيتامين د ₃ في مصل الدم لديهم عن 30 نانوغرام/مل بفيتامين د للحفاظ على هذه المستويات عند 30 نانوغرام/مل أو أعلى ، أو عند 36 إلى 40 نانوغرام/مل في المرضى الذين يعانون من إصابة أعضاء رئيسية مرتبطة بالذئبة الحمامية الجهازية؛ ب) لا يجب علاج المرضى الذين تبلغ مستويات 25-هيدروكسي فيتامين د ₂ و25-هيدروكسي فيتامين د ₃ لديهم 30 نانوغرام/مل أو أعلى بفيتامين د إلا إذا كانوا يعانون من إصابة أعضاء رئيسية مرتبطة بالذئبة الحمامية الجهازية، وفي هذه الحالة يجب علاجهم بـ 25-هيدروكسي فيتامين د ₂ و25-هيدروكسي فيتامين د ₃ للحفاظ على مستويات فيتامين د في مصل الدم لديهم بين 36 و40 نانوغرام/مل. ^{[ 61 ]}     

كشفت دراسات التوائم المتطابقة (أي التوائم الناتجة عن نفس البويضة المخصبة ) ودراسات الارتباط على مستوى الجينوم عن العديد من الجينات التي تُسهم بمفردها في تطور مرض الذئبة الحمراء، وخاصةً الذئبة الحمراء التي تبدأ في مرحلة الطفولة، أي الذئبة الحمراء التي تبدأ في مرحلة الطفولة، في حالات نادرة من الذئبة الحمراء/الذئبة الحمراء التي تبدأ في مرحلة الطفولة. ^{[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]} وتظهر أسباب الذئبة الحمراء التي تبدأ في مرحلة الطفولة (أو اضطراب مشابه لها) أحادية الجين (أو أحادية الجين) لدى الأفراد قبل بلوغهم سن 18 عامًا. وعادةً ما تكون الذئبة الحمراء التي تبدأ في مرحلة الطفولة أكثر حدةً وخطورةً من الذئبة الحمراء التي تبدأ في مرحلة البلوغ، لأنها غالبًا ما تتضمن أمراضًا عصبية ناتجة عن الذئبة الحمراء، وفشلًا كلويًا، و/أو متلازمة تنشيط البلاعم . ^{[ 4 ]} وقد أُبلغ عن طفرات في حوالي 40 جينًا تُسبب الذئبة الحمراء التي تبدأ في مرحلة الطفولة و/أو مرضًا مشابهًا لها. ^{[ 63 ]} تشمل هذه الجينات خمسة جينات صُنفت، اعتبارًا من فبراير 2024، على أنها أخطاء وراثية في جينات المناعة ، وهي: DNASE1L3 و TREX1 و IFIH1 وفوسفاتاز حمض التارتارات المقاوم و PRKCD ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]} ، و28 جينًا آخر، وهي: NEIL3 و TMEM173 و ADAR1 و NRAS و SAMHD1 و SOS1 و FASLG وجين مستقبل FAS و RAG1 و RAG2 و DNASE1 و SHOC2 و KRAS و PTPN11 و PTEN و BLK و RNASEH2A و RNASEH2B و RNASEH2C ومكون المتمم 1q A ومكون المتمم 1q B ومكون المتمم 1r ومكون المتمم 1s ومكون المتمم 2 ، المكون المتمم 3 ، UNC93B1 ، وجيني المكون المتمم 4 ، C4A و C4B . ^{[ 64 ] [ 65 ] [ 68 ] [ 69 ]} ( يشفر الجينان C4A و C4Bعلى التوالي، بالنسبة لبروتيني المكون المتمم A والمكون المتمم B. يتحد هذان البروتينان لتكوين بروتين المكون المتمم 4 الذي يؤدي أدوارًا متعددة في تنظيم وظائف المناعة. يمتلك الأفراد عادةً نسخًا متعددة من جيني C4A و C4B، ولكن في حال انخفاض مستويات أحد هذين الجينين أو كليهما، فإنهم ينتجون مستويات منخفضة من بروتين المكون المتمم 4، وبالتالي يكونون عرضة لخطر الإصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية الجلدية (cSLE) أو اضطرابات مشابهة له. ^{[ 70 ] [ 71 ]} (تجدر الإشارة إلى أن الطفرات في جين UNC93B1 قد تسبب إما مرض الذئبة الحمراء الجهازية الجلدية أو شكل الذئبة الحمراء الجلدية المصاحبة لقضمة الصقيع. ^{[ 69 ]} )

لا تُسبب الطفرات في مجموعة واسعة من الجينات الأخرى مرض الذئبة الحمراء بمفردها، ولكن قد تتضافر طفرتان أو أكثر منها، أو تعمل بالتنسيق مع عوامل بيئية، أو تؤثر في بعض المجموعات السكانية دون غيرها (مثلًا، تُسبب الذئبة الحمراء لدى الصينيين دون الأوروبيين) لتُسبب الذئبة الحمراء أو متلازمة شبيهة بها، أو قد يحدث ذلك في نسبة ضئيلة فقط من الحالات. ^{[ 63 ] [ 72 ]} يُطلق على تطور سمة أو اضطراب مُنظم وراثيًا يعتمد على وراثة جينين أو أكثر اسم الوراثة قليلة الجينات أو الوراثة متعددة الجينات . ^{[ 73 ] [ 74 ]}

يُعتبر مرض الذئبة الحمراء مرضاً نموذجياً نظراً للتداخل الكبير في أعراضه مع أمراض المناعة الذاتية الأخرى. ^{[ 75 ]}

يُعاني مرضى الذئبة الحمامية الجهازية من مستويات أعلى من تلف الحمض النووي مقارنةً بالأشخاص الأصحاء، وتُظهر العديد من البروتينات المشاركة في الحفاظ على استقرار الجينوم تعددًا في الأشكال الجينية ، بعضها يزيد من خطر الإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية. ^{[ 76 ]} يُعدّ خلل إصلاح الحمض النووي آلية محتملة وراء تطور الذئبة. ^{[ 77 ]}

الذئبة الحمامية الناجمة عن الأدوية هي حالة قابلة للشفاء (عمومًا) وتحدث عادةً لدى الأشخاص الذين يتلقون علاجًا لمرض مزمن. تُشابه أعراض الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) أعراض الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). ومع ذلك، تختفي أعراض الذئبة الحمامية الناجمة عن الأدوية عادةً بمجرد التوقف عن تناول الدواء المُسبب للنوبة. ^{[ 13 ] [ 78 ]} على الرغم من عدم وجود معايير مُحددة لتشخيص الذئبة الحمامية الجهازية الناجمة عن الأدوية، فقد اتفق معظم الباحثين على التعريف التالي: تعرض المريض المُصاب للدواء بشكل كافٍ ومستمر، وظهور عرض واحد على الأقل يتوافق مع أعراض الذئبة الحمامية الجهازية، وعدم وجود تاريخ مرضي يُشير إلى الإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية قبل بدء تناول الدواء، واختفاء الأعراض في غضون أسابيع أو أشهر بعد التوقف عن تناول الدواء. وقد سجل مستودع بيانات سلامة الأدوية VigiBase 12166 حالة من الذئبة الحمامية الجهازية الناجمة عن الأدوية بين عامي 1968 و2017. ومن بين 118 دواءً مُسببًا للذئبة الحمامية الجهازية، ارتبطت خمس فئات رئيسية بشكل متكرر بالذئبة الحمامية الجهازية الناجمة عن الأدوية. كانت هذه الأدوية عوامل مضادة لاضطراب النظم مثل البروكاييناميد أو الكينيدين ؛ وعوامل خافضة لضغط الدم مثل الهيدرالازين أو الكابتوبريل أو الأسيبوتولول ؛ وعوامل مضادة للميكروبات مثل المينوسيكلين أو الإيزونيازيد أو الكاربامازيبين أو الفينيتوين ؛ وعوامل تثبط التأثيرات المحفزة للالتهاب للإنترفيرون أو عامل نخر الورم . ^{[ 79 ]}

تشير دراسة حديثة أجرتها جامعة ستانفورد (نُشرت في نوفمبر 2025) ^{[ 80 ]} إلى آلية يؤدي بها فيروس إبشتاين-بار إلى تطور مرض الذئبة الحمراء: حيث يقوم فيروس إبشتاين-بار بإعادة برمجة الخلايا البائية المضادة للنواة ذاتية التفاعل لدفع المناعة الذاتية في مرض الذئبة الحمراء.

يقتصر مرض الذئبة القرصية (الجلدية) على الأعراض الجلدية، ويتم تشخيصه عن طريق خزعة من الطفح الجلدي على الوجه أو الرقبة أو فروة الرأس أو الذراعين. يتطور المرض لدى حوالي 5% من المصابين بالذئبة القرصية إلى الذئبة الحمامية الجهازية. ^{[ 81 ]}

• يزداد موت الخلايا المبرمج في الخلايا الوحيدة والخلايا الكيراتينية .
• يزداد التعبير عن بروتين فاس بواسطة الخلايا البائية والخلايا التائية .
• هناك ارتباط بين معدلات موت الخلايا الليمفاوية المبرمج ونشاط المرض.
• يزداد النخر في الخلايا اللمفاوية التائية.

تُعبّر الخلايا البلعمية  الكبيرة ذات الأجسام القابلة للتلوين (TBMs) ، وهي خلايا بلعمية ضخمة في المراكز الجرثومية للعقد اللمفاوية الثانوية  ، عن بروتين CD68 . تبتلع هذه الخلايا عادةً الخلايا البائية التي خضعت للاستماتة بعد فرط الطفرات الجسدية . لدى بعض المصابين بمرض الذئبة الحمراء، يُلاحظ انخفاض ملحوظ في عدد الخلايا البلعمية الكبيرة ذات الأجسام القابلة للتلوين، ونادرًا ما تحتوي هذه الخلايا على مواد من الخلايا البائية المستميتة. كما يمكن العثور على نوى مستميتة غير مبتلعة خارج الخلايا البلعمية الكبيرة ذات الأجسام القابلة للتلوين. قد تُشكل هذه المواد تهديدًا لتحمل الخلايا البائية والتائية. قد تقوم الخلايا المتغصنة في المركز الجرثومي بابتلاع هذه المواد المستضدية وعرضها على الخلايا التائية، مما يُنشطها. كذلك، قد تلتصق الكروماتين والنوى المستميتة بأسطح الخلايا المتغصنة الجريبية ، مما يجعل هذه المواد متاحة لتنشيط خلايا بائية أخرى ربما اكتسبت عشوائيًا خصوصية بروتينية ذاتية من خلال فرط الطفرات الجسدية. ^{[ 89 ]} يزداد النخر، وهو شكل التهابي من أشكال موت الخلايا، في الخلايا اللمفاوية التائية، بسبب خلل في الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي ، ونضوب الأدينوسين ثلاثي الفوسفات. ^{[ 90 ]}

يُعدّ ضعف التخلص من الخلايا الميتة مسارًا محتملاً لتطور هذا المرض المناعي الذاتي الجهازي . ويشمل ذلك نقص النشاط البلعومي، وضعف التحلل الليزوزومي، وقلة مكونات المصل، بالإضافة إلى زيادة موت الخلايا المبرمج . ^{[ 91 ]}

يرتبط مرض الذئبة الحمراء بخلل في إزالة الخلايا الميتة، وما يترتب على ذلك من آثار ضارة. تُظهر الخلايا الميتة في مراحلها المبكرة إشارات "ابتلعني"، وهي عبارة عن بروتينات سطحية مثل الفوسفاتيديل سيرين، تحفز الخلايا المناعية على ابتلاعها. كما تُظهر هذه الخلايا إشارات "ابحث عني" لجذب البلاعم والخلايا المتغصنة. عندما لا تُزال المواد الميتة بشكل صحيح بواسطة الخلايا البلعمية، يتم التقاطها بدلاً من ذلك بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات، مما يؤدي إلى تكوين أجسام مضادة للنواة. ^{[ 6 ]}

تُظهر الخلايا الوحيدة المعزولة من دم مرضى الذئبة الحمامية الجهازية انخفاضًا في التعبير عن جزيئات CD44 السطحية المشاركة في ابتلاع الخلايا الميتة. وتُظهر معظم الخلايا الوحيدة والخلايا البلعمية ذات الأجسام القابلة للتلوين، الموجودة في المراكز الجرثومية للعقد اللمفاوية ، شكلًا مختلفًا تمامًا؛ فهي أصغر حجمًا أو أقل عددًا وتموت في وقت أبكر. علاوة على ذلك، تُعد مكونات المصل، مثل عوامل المتممة ، والبروتين التفاعلي C ، وبعض البروتينات السكرية ، بالغة الأهمية لعملية البلعمة الفعالة. وفي حالة الذئبة الحمامية الجهازية، غالبًا ما تكون هذه المكونات غائبة أو منخفضة أو غير فعالة. ^{[ 91 ]}

تفشل الخلايا البلعمية الكبيرة أثناء مرض الذئبة الحمراء في نضج جسيماتها الحالة ، مما يؤدي إلى ضعف تحلل الحطام الخلوي الميت المبتلع، وبالتالي تنشيط مزمن لمستقبلات تول-لايك وزيادة نفاذية غشاء الجسيم البلعمي الليزوزومي، مما يسمح بتنشيط المستشعرات السيتوبلازمية. إضافةً إلى ذلك، يعود الحطام الخلوي الميت السليم إلى غشاء الخلية ويتراكم على سطحها. ^{[ 92 ] [ 93 ]}

أظهرت أبحاث حديثة وجود ارتباط بين بعض المصابين بمرض الذئبة (وخاصةً المصابين بالتهاب الكلى الذئبي ) وضعف في تحلل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs). ويعود ذلك إلى عوامل مثبطة لإنزيم DNAse1 ، أو عوامل واقية من الفخاخ خارج الخلوية للعدلات في مصل الدم، وليس إلى خلل في إنزيم DNAse1 نفسه. ^{[ 94 ]} وقد تم رصد طفرات إنزيم DNAse1 في مرض الذئبة حتى الآن في بعض المجموعات اليابانية فقط. ^{[ 95 ]}

يُعدّ التخلص من الخلايا في المراحل المبكرة من الاستماتة وظيفةً مهمةً في الكائنات متعددة الخلايا. ويؤدي اختلال هذه الوظيفة إلى تفاقم عملية الاستماتة، وفي النهاية إلى نخر ثانوي للخلايا. تُطلق الخلايا النخرية شظايا نووية تُعتبر مستضدات ذاتية محتملة ، بالإضافة إلى إشارات خطر داخلية، مما يحفز نضوج الخلايا المتغصنة (DCs) نظرًا لفقدانها سلامة أغشيتها. كما يُحفز ازدياد ظهور الخلايا في المراحل المبكرة من الاستماتة عدم كفاءة التخلص منها، مما يؤدي إلى نضوج الخلايا المتغصنة، وكذلك إلى عرض المستضدات الخلوية الداخلية للخلايا في المراحل المتأخرة من الاستماتة أو الخلايا النخرية الثانوية، عبر جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). ^{[ 96 ]}

قد تنجم أمراض المناعة الذاتية عن التعرض المطول للمستضدات الذاتية النووية والخلوية المشتقة من الخلايا الميتة في مراحلها المتأخرة من الاستماتة والخلايا النخرية الثانوية. يُفقد تحمل الخلايا البائية والتائية للخلايا الميتة، وتُنشط الخلايا اللمفاوية بواسطة هذه المستضدات الذاتية؛ مما يؤدي إلى بدء الالتهاب وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية بواسطة خلايا البلازما . كما لوحظ نقص في إزالة الخلايا الميتة من الجلد لدى مرضى الذئبة الحمامية الجلدية. ^{[ 96 ]}

في الظروف الصحية، تُزال الخلايا اللمفاوية الميتة في المراكز الجرثومية بواسطة خلايا بلعمية متخصصة، هي البلاعم ذات الأجسام القابلة للتلوين ، ولذلك لا يُلاحظ وجود أي مواد ميتة حرة أو مواد ذاتية مستضدية محتملة. في بعض حالات الذئبة الحمامية الجهازية، يُلاحظ تراكم حطام الخلايا الميتة في المراكز الجرثومية نتيجةً لعدم فعالية إزالة هذه الخلايا. بالقرب من البلاعم ذات الأجسام القابلة للتلوين، تتمركز الخلايا التغصنية الجريبية في المراكز الجرثومية، حيث ترتبط المواد المستضدية بسطحها، وعلى عكس الخلايا التغصنية المشتقة من نخاع العظم ، فإنها لا تبتلع هذه المواد ولا تعرضها عبر جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي . ^{[ 97 ]}

قد تظهر الخلايا البائية ذاتية التفاعل عرضيًا أثناء الطفرات الجسدية المفرطة وتهاجر إلى المنطقة الفاتحة من المركز الجرثومي. عادةً، لا تتلقى هذه الخلايا، التي تنضج مصادفةً، إشارات البقاء من المستضدات المزروعة على الخلايا التغصنية الجريبية، فتموت عن طريق الاستماتة الخلوية. في حالة قصور التخلص منها، تتراكم بقايا النوى الميتة في المنطقة الفاتحة من المركز الجرثومي وتلتصق بالخلايا التغصنية الجريبية. ^{[ 97 ]}

يُعدّ هذا بمثابة إشارة بقاء للخلايا البائية ذاتية التفاعل في المركز الجرثومي. بعد هجرتها إلى منطقة الوشاح ، تحتاج الخلايا البائية ذاتية التفاعل إلى إشارات بقاء إضافية من الخلايا التائية المساعدة ذاتية التفاعل، والتي بدورها تُعزز نضوج خلايا البلازما المنتجة للأجسام المضادة الذاتية وخلايا الذاكرة البائية. في وجود الخلايا التائية ذاتية التفاعل، قد ينتج عن ذلك مرض مناعي ذاتي مزمن . ^{[ 97 ] [ 98 ]}

استهدفت الأجسام المضادة الذاتية المضادة لـ nRNP A و nRNP C في البداية أنماطًا محدودة غنية بالبرولين . ثم انتشر ارتباط الأجسام المضادة لاحقًا إلى محددات مستضدية أخرى . يشير التشابه والتفاعل المتبادل بين الأهداف الأولية للأجسام المضادة الذاتية لـ nRNP و Sm إلى وجود قاسم مشترك محتمل في السبب ونقطة محورية لانتشار المحددات المستضدية بين الجزيئات. ^{[ 99 ]}

وُجد ارتفاع في مستوى بروتين HMGB1 في مصل دم الأشخاص والفئران المصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية. يُعدّ بروتين HMGB1 بروتينًا نوويًا يُشارك في بنية الكروماتين وتنظيم النسخ . وقد تزايدت الأدلة مؤخرًا على أن HMGB1 يُساهم في إمراضية الأمراض الالتهابية المزمنة وأمراض المناعة الذاتية نظرًا لخصائصه الالتهابية والمحفزة للمناعة . ^{[ 100 ]}

يُعد اختبار الأجسام المضادة للنواة (ANA) واختبار الأجسام المضادة للمستضد النووي القابل للاستخلاص ( anti-ENA ) الركيزة الأساسية للاختبارات المصلية لمرض الذئبة الحمراء. يتميز اختبار ANA لمرض الذئبة الحمراء بحساسية عالية، حيث تكون نتيجة الاختبار إيجابية لدى الغالبية العظمى من المصابين بالمرض؛ إلا أن هذا الاختبار ليس نوعيًا، إذ قد تشير النتيجة الإيجابية إلى الإصابة بمرض الذئبة الحمراء أو لا. ^{[ 101 ]}

تُستخدم عدة تقنيات للكشف عن الأجسام المضادة للنواة (ANAs). وأكثرها شيوعًا هي التألق المناعي غير المباشر (IF). يشير نمط التألق إلى نوع الجسم المضاد الموجود في مصل الدم. أما التألق المناعي المباشر، فيمكنه الكشف عن ترسبات الغلوبولينات المناعية وبروتينات المتممة في الجلد. عند فحص الجلد غير المعرض للشمس، تُعدّ نتيجة التألق المناعي المباشر الإيجابية (ما يُعرف باختبار شريط الذئبة ) دليلًا على الإصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية. ^{[ 102 ]}

يُظهر فحص الأجسام المضادة للنواة (ANA) نتائج إيجابية في العديد من اضطرابات النسيج الضام وأمراض المناعة الذاتية الأخرى، وقد يُلاحظ وجودها لدى الأفراد الأصحاء. تشمل الأنواع الفرعية للأجسام المضادة للنواة الأجسام المضادة لسميث والأجسام المضادة للحمض النووي ثنائي السلسلة ( anti-dsDNA ) (المرتبطة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية) والأجسام المضادة للهيستون (المرتبطة بمرض الذئبة الناجم عن الأدوية). تتميز الأجسام المضادة لـ dsDNA بدرجة عالية من الخصوصية لمرض الذئبة الحمراء الجهازية؛ إذ توجد في 70% من الحالات، بينما تظهر في 0.5% فقط من الأشخاص غير المصابين بالذئبة الحمراء الجهازية. ^{[ 13 ]}

يمكن أن تساعد الفحوصات المخبرية أيضًا في التمييز بين أمراض النسيج الضام المتشابهة. وقد أظهرت لوحة تحليل متعددة (MAP) للأجسام المضادة الذاتية، بما في ذلك الأجسام المضادة للنواة (ANA) والأجسام المضادة للحمض النووي ثنائي السلسلة (anti-dsDNA) والأجسام المضادة لسميث، بالإضافة إلى قياس نواتج تنشيط المتممة المرتبطة بالخلايا (CB-CAPs) باستخدام خوارزمية متكاملة، حساسية تشخيصية بنسبة 80% وخصوصية بنسبة 86% في التمييز بين الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) المشخصة وأمراض النسيج الضام المناعية الذاتية الأخرى. ^{[ 103 ]} وقد خضع نهج MAP لمزيد من الدراسة على أكثر من 40,000 مريض تم اختبارهم إما باستخدام MAP أو استراتيجية اختبار ANA التقليدية (tANA)، مما أظهر أن المرضى الذين كانت نتيجة اختبار MAP لديهم إيجابية هم أكثر عرضة بستة أضعاف لتلقي تشخيص جديد بالذئبة الحمامية الجهازية، وأكثر عرضة بثلاثة أضعاف لبدء نظام دوائي جديد للذئبة الحمامية الجهازية، مقارنةً بالمرضى الذين كانت نتيجة اختبار tANA لديهم إيجابية. ^{[ 104 ]}

تميل مستويات الأجسام المضادة لـ dsDNA أيضًا إلى عكس نشاط المرض، وإن لم يكن ذلك في جميع الحالات. ^{[ 13 ]} تشمل الأجسام المضادة للنواة الأخرى التي قد تظهر لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية: الأجسام المضادة لـ U1 RNP (والتي تظهر أيضًا في التصلب الجهازي ومرض النسيج الضام المختلط )، و SS-A (أو الأجسام المضادة لـ Ro )، و SS-B (أو الأجسام المضادة لـ La ؛ وكلاهما أكثر شيوعًا في متلازمة شوغرن ). تُشكل الأجسام المضادة لـ SS-A وSS-B عامل خطر محددًا لحدوث حصار التوصيل القلبي في الذئبة الوليدية. ^{[ 105 ]}

تشمل الاختبارات الأخرى التي يتم إجراؤها بشكل روتيني في حالات الاشتباه في الإصابة بمرض الذئبة الحمراء مستويات نظام المتممة (تشير المستويات المنخفضة إلى استهلاكها من قبل الجهاز المناعي)، والكهارل ووظائف الكلى (تتأثر إذا كانت الكلى متضررة)، وإنزيمات الكبد ، وصورة الدم الكاملة . ^{[ 106 ]}

كان اختبار خلايا الذئبة الحمامية (LE) شائع الاستخدام في التشخيص، ولكنه لم يعد يُستخدم لأن خلايا الذئبة الحمامية لا تُوجد إلا في 50-75% من حالات الذئبة الحمامية الجهازية، كما تُوجد أيضًا لدى بعض الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي، وتصلب الجلد، والحساسية للأدوية. ولهذا السبب، يُجرى اختبار خلايا الذئبة الحمامية الآن نادرًا، وتقتصر أهميته في الغالب على التاريخ. ^{[ 107 ]}

يعتمد بعض الأطباء في تشخيصهم على معايير التصنيف الصادرة عن الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم (ACR). إلا أن هذه المعايير وُضعت أساسًا للاستخدام في البحث العلمي، بما في ذلك اختيار المرضى للتجارب السريرية العشوائية المضبوطة ، والتي تتطلب مستويات ثقة أعلى. ونتيجةً لذلك، قد لا يستوفي العديد من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية جميع معايير الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم. ^{[ 108 ]}

نظراً لتنوع الأعراض وتأثيرها على أجهزة الجسم المختلفة في مرض الذئبة الحمراء، يجب تقييم شدة المرض لدى كل فرد على حدة لضمان نجاح العلاج. في بعض الحالات، يمكن ترك المرض الخفيف أو المتقطع دون علاج. عند الحاجة، يمكن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومضادات الملاريا . وقد استُخدمت أدوية مثل البريدنيزون وحمض الميكوفينوليك والتاكروليموس في السابق. ^{[ 127 ]}

يُعدّ تجنّب التعرّض لأشعة الشمس أمرًا بالغ الأهمية في حالة الذئبة الحمراء، إذ من المعروف أن الأشعة فوق البنفسجية تُفاقم الأعراض الجلدية للمرض. ^{[ 136 ]} كما يُعدّ تجنّب الأنشطة المُسبّبة للتعب أمرًا هامًا، لأنّ مرضى الذئبة الحمراء يُصابون بالتعب بسهولة، وقد يُؤدّي ذلك إلى إعاقة شديدة. هاتان المشكلتان قد تُجبران المرضى على ملازمة المنزل لفترات طويلة. وقد أظهرت الدراسات أنّ التمارين الرياضية تُساعد في تخفيف التعب لدى البالغين المصابين بالذئبة الحمراء. ^{[ 136 ]} لا ينبغي وصف الأدوية غير المُتعلّقة بالذئبة الحمراء إلا إذا كان من المعروف أنّها لا تُفاقم المرض. كما أنّ التعرّض المهني للسيليكا والمبيدات الحشرية والزئبق قد يُؤدّي إلى تفاقم المرض. ^{[ 86 ]} وقد وضعت فرقة عمل دولية مُكوّنة من أطباء ومرضى الذئبة الحمراء توصيات بشأن التدخّلات غير الدوائية القائمة على الأدلة في إدارة مرض الذئبة الحمراء . ^{[ 136 ]}

تُعد عمليات زرع الكلى العلاج الأمثل لمرض الكلى في مراحله النهائية ، وهو أحد مضاعفات التهاب الكلية الذئبي ، ولكن عودة المرض الكامل شائعة لدى ما يصل إلى 30% من الأشخاص. ^{[ 137 ]}

يعاني ما يقارب 20% من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية من مستويات عالية من الأجسام المضادة للفوسفوليبيد، والتي ترتبط بمتلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد . ^{[ 138 ]} كما ترتبط هذه المتلازمة بظهور أعراض الذئبة العصبية في الدماغ. في هذا النوع من المرض، يختلف السبب تمامًا عن الذئبة: إذ تتشكل جلطات دموية (أو "دم لزج") في الأوعية الدموية، والتي قد تكون قاتلة إذا انتقلت عبر مجرى الدم. ^{[ 115 ]} وإذا انتقلت هذه الجلطات إلى الدماغ، فقد تُسبب سكتة دماغية نتيجة انسداد تدفق الدم إليه.

إذا اشتبه في إصابة شخص ما بهذا الاضطراب، فعادةً ما تكون فحوصات الدماغ ضرورية للكشف المبكر. تُظهر هذه الفحوصات مناطق محددة في الدماغ حيث لا يصل الدم بشكل كافٍ. تتطلب خطة علاج هؤلاء الأشخاص استخدام مضادات التخثر. غالبًا ما يُوصف الأسبرين بجرعات منخفضة لهذا الغرض، بينما تُستخدم مضادات التخثر الأخرى مثل الوارفارين في حالات التجلط. ^{[ 139 ]}

على الرغم من أن معظم الأطفال المولودين لأمهات مصابات بمرض الذئبة الحمراء يتمتعون بصحة جيدة، إلا أنه ينبغي على الأمهات الحوامل المصابات بهذا المرض البقاء تحت الرعاية الطبية حتى الولادة. مع ذلك، فإن مرض الذئبة الحمراء لدى الأم الحامل يزيد من خطر الإصابة بالذئبة الوليدية ، وتقييد نمو الجنين داخل الرحم ، وتمزق الأغشية الباكر ، والولادة المبكرة ، والإجهاض . ^{[ 140 ]} تُعد الذئبة الوليدية نادرة، ولكن تحديد الأمهات الأكثر عرضة للمضاعفات يسمح بالعلاج الفوري قبل الولادة أو بعدها. إضافةً إلى ذلك، قد تتفاقم أعراض الذئبة الحمراء أثناء الحمل، ويمكن للعلاج المناسب أن يحافظ على صحة الأم لفترة أطول. غالباً ما تخضع النساء الحوامل اللواتي لديهن أجسام مضادة لـ Ro (SSA) أو La (SSB) لفحص تخطيط صدى القلب خلال الأسبوعين السادس عشر والثلاثين من الحمل لمراقبة صحة القلب والأوعية الدموية المحيطة به. ^{[ 141 ]}

يُنصح النساء المصابات بمرض الذئبة الحمراء باستخدام وسائل منع الحمل وغيرها من الوسائل الموثوقة للوقاية من الحمل، إذ وُجد أن الحمل أثناء نشاط المرض ضار. ^{[ 142 ]} ومن الأعراض الشائعة التهاب الكلى الذئبي ، وسكري الحمل ، وتسمم الحمل . ^{[ 140 ]}

تُثار مزاعم بأن العرق يؤثر على معدل الإصابة بمرض الذئبة الحمراء. مع ذلك، كشفت مراجعةٌ للدراسات التي تربط بين العرق ومرض الذئبة الحمراء عام ٢٠١٠ عن عدة مصادر للخطأ المنهجي والمنهجي، مما يشير إلى أن العلاقة بين العرق ومرض الذئبة الحمراء قد تكون زائفة. ^{[ ١٤٨ ]} على سبيل المثال، تُظهر الدراسات أن الدعم الاجتماعي عاملٌ مُعدِّل يُخفف من الأضرار المرتبطة بمرض الذئبة الحمراء ويحافظ على الوظائف الفسيولوجية. ^{[ ١٤٨ ]} لم تُجرَ دراسات لتحديد ما إذا كان الأشخاص من خلفيات عرقية مختلفة يتلقون مستويات متفاوتة من الدعم الاجتماعي. ^{[ ١٤٨ ]} إذا وُجد اختلاف، فقد يُشكل هذا متغيرًا مُربكًا في الدراسات التي تربط بين العرق ومرض الذئبة الحمراء.

من الملاحظات المهمة الأخرى عند دراسة مرض الذئبة الحمراء أن الأعراض غالبًا ما تُبلغ عنها المريضات أنفسهن. هذه العملية تُضيف مصادر أخرى للخطأ المنهجي. فقد أظهرت الدراسات أن البيانات المُبلغ عنها ذاتيًا تتأثر بأكثر من مجرد تجربة المريض مع المرض، إذ يُؤخذ في الاعتبار أيضًا الدعم الاجتماعي، ومستوى الشعور بالعجز، والسلوكيات غير الطبيعية المرتبطة بالمرض. بالإضافة إلى ذلك، تُساهم عوامل أخرى، مثل درجة الدعم الاجتماعي الذي تتلقاه الشخص، ووضعه الاجتماعي والاقتصادي، والتأمين الصحي، وإمكانية الوصول إلى الرعاية الصحية، في تطور المرض. ^{[ 148 ] [ 149 ]}

لم تُلاحظ فروق عرقية في تطور مرض الذئبة في الدراسات التي راعت الوضع الاجتماعي والاقتصادي للمشاركين. ^{[ 148 ] [ 150 ]} وقد وجدت دراسات أخرى راعت الوضع الاجتماعي والاقتصادي للمشاركين أن غير البيض يعانون من بداية مفاجئة للمرض مقارنةً بالبيض، وأن مرض الذئبة لديهم يتطور بوتيرة أسرع. وكثيرًا ما يُبلغ المرضى غير البيض عن أعراض دموية، ومصلية، وعصبية، وكلوية أكثر. ومع ذلك، فإن شدة الأعراض ومعدل الوفيات متشابهة بين المرضى البيض وغير البيض. ومن المرجح أن الدراسات التي تُشير إلى اختلاف معدلات تطور المرض في المراحل المتأخرة من الذئبة الحمامية الجهازية تعكس اختلافات في الوضع الاجتماعي والاقتصادي وما يقابلها من اختلافات في الوصول إلى الرعاية الصحية. ^{[ 148 ]} فالأشخاص الذين يتلقون الرعاية الطبية غالبًا ما يكونون قد تعرضوا لأضرار أقل مرتبطة بالمرض، وأقل عرضةً لأن يكونوا تحت خط الفقر. ^{[ 150 ]} وقد وجدت دراسات إضافية أن التعليم، والحالة الاجتماعية، والمهنة، والدخل تُشكل سياقًا اجتماعيًا يؤثر على تطور المرض. ^{[ 148 ]}

يؤثر مرض الذئبة الحمراء، مثل العديد من أمراض المناعة الذاتية، على الإناث بشكل متكرر أكثر من الذكور، بمعدل حوالي 9 إلى 1. ^{[ 9 ] [ 139 ]}

قد تُفسر الآليات الهرمونية ارتفاع معدل الإصابة بمرض الذئبة الحمراء لدى الإناث. يُعزى ظهور المرض إلى زيادة هيدروكسيل الإستروجين وانخفاض مستويات الأندروجينات بشكل غير طبيعي لدى الإناث. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن الاختلافات في إشارات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) تُساهم أيضًا في ظهور المرض. ورغم أن الإناث أكثر عرضة للانتكاس من الذكور، إلا أن شدة هذه الانتكاسات متساوية لدى كلا الجنسين. ^{[ 16 ]}

بالإضافة إلى الآليات الهرمونية، قد تُساهم تأثيرات جينية مُحددة موجودة على الكروموسوم X في تطور مرض الذئبة الحمراء. يحمل الكروموسوم X جينات مناعية مثل CD40L ، والتي يُمكن أن تُصاب بطفرات أو ببساطة تفلت من التثبيط الناتج عن تعطيل الكروموسوم X، مما يُساهم في ظهور مرض الذئبة الحمراء. ^{[ 151 ] [ 152 ]} أظهرت دراسة وجود ارتباط بين متلازمة كلاينفلتر ومرض الذئبة الحمراء. يُعاني الذكور المصابون بالذئبة الحمراء من النمط الكروموسومي XXY من انتقال غير طبيعي بين الكروموسومين X وY، مما يؤدي إلى تضاعف جزئي لمنطقة جين PAR1 . ^{[ 153 ]} كما أشارت الأبحاث إلى أن جين XIST ، الذي يُشفّر حمضًا نوويًا ريبوزيًا طويلًا غير مُشفّر يُغطي العضو غير النشط من زوج الكروموسومات X لدى الإناث كجزء من مُركب بروتيني ريبوزي نووي ، يُعد مصدرًا للمناعة الذاتية. ^{[ 154 ]}

ارتفع معدل الإصابة بمرض الذئبة الحمراء في الولايات المتحدة من 1.0 في عام 1955 إلى 7.6 في عام 1974. ولا يُعرف ما إذا كان هذا الارتفاع ناتجًا عن تحسن التشخيص أو عن زيادة في معدل انتشار المرض. ^{[ 139 ]}

تُطرح عدة تفسيرات لمصطلح الذئبة الحمامية. كلمة "Lupus " لاتينية وتعني "ذئب"، ^{[ 5 ] [ 157 ]} وكانت تُستخدم في اللاتينية في العصور الوسطى للإشارة إلى مرض جلدي. ^{[ 158 ]} أما كلمة "Erythematosus" فهي مشتقة من كلمة "ἐρύθημα " (إريثيما)، وهي كلمة يونانية قديمة تعني "احمرار الجلد". وتستند جميع التفسيرات إلى الطفح الجلدي الأحمر الذي يشبه الفراشة والذي يظهر عادةً على الأنف والخدين. وقد أُطلق مصطلح "الذئبة" على العديد من الأمراض التي تُسبب تقرحات أو نخرًا، نظرًا لأن الجرح يُشبه عضة الذئب. فعلى سبيل المثال، مرض الذئبة الشائعة ، أو السل المزمن في الوجه، على الرغم من أنه لا يرتبط بالذئبة الحمامية، إلا أنه يتميز أيضًا بآفات خشنة ومثقوبة، ويُقال إنها تُشبه عضة الذئب. ^{[ 159 ]}

تم التعرف على مرض الذئبة لأول مرة في العصور الوسطى. يُنسب استخدام مصطلح الذئبة في سياق مشابه لاستخدامه الحديث إلى الطبيب الإيطالي روجيريوس فروغارد من القرن الثاني عشر ، الذي استخدمه لوصف القروح المتقرحة على الساقين. ^{[ 160 ]} لم يكن هناك علاج رسمي للمرض، وكانت الموارد المتاحة للأطباء لمساعدة المرضى محدودة. ^{[ 161 ]}

في عام ١٨٥١، وثّق الطبيب الفرنسي بيير كازيناف مرضًا جلديًا يُعرف الآن باسم الذئبة القرصية . أطلق كازيناف على المرض اسم الذئبة، وأضاف إليه كلمة "الحمامى" لتمييزه عن الأمراض الجلدية الأخرى، ولكن على عكس الذئبة، كانت الحمامى مُعدية. ^{[ ١٦٢ ]} لاحظ كازيناف المرض لدى العديد من الأشخاص، ودوّن ملاحظاتٍ دقيقة لمساعدة الآخرين في تشخيصه. وكان من أوائل من وثّقوا أن الذئبة تصيب البالغين من سن المراهقة وحتى أوائل الثلاثينيات، وأن الطفح الجلدي على الوجه هو أبرز سماتها. ^{[ ١٦٣ ]}

استمر البحث والتوثيق حول مرض الذئبة في العصر الكلاسيكي الحديث بفضل أعمال فرديناند فون هيبرا وصهره موريتز كابوزي . وثّقا الآثار الجسدية للذئبة، وقدّما بعض الأفكار حول إمكانية تسبب المرض في إصابات داخلية. لاحظ فون هيبرا أن أعراض الذئبة قد تستمر لسنوات عديدة، وأن المرض قد يدخل في حالة "خمول" بعد سنوات من النشاط الحاد، ثم يعود للظهور بأعراض تتبع النمط العام نفسه. دفعت هذه الملاحظات هيبرا إلى وصف الذئبة بأنها مرض مزمن في عام 1872. ^{[ 164 ]}

لاحظ كابوزي أن الذئبة تتخذ شكلين: الآفات الجلدية الكلاسيكية (المعروفة الآن باسم الذئبة القرصية) وشكل أكثر حدة لا يؤثر على الجلد فحسب، بل يسبب أيضًا الحمى والتهاب المفاصل واضطرابات جهازية أخرى. ^{[ 165 ]} كما تميز الشكل الأخير بطفح جلدي يقتصر على الوجه، ويظهر على الخدين وعلى جسر الأنف؛ وقد أطلق عليه اسم " طفح الفراشة ". ولاحظ كابوزي أيضًا أن المرضى الذين أصيبوا بطفح الفراشة كانوا غالبًا ما يعانون من أمراض أخرى، مثل السل أو فقر الدم أو داء الكلور، والتي غالبًا ما تؤدي إلى الوفاة. ^{[ 163 ]} وكان كابوزي من أوائل من تعرفوا على ما يُعرف الآن باسم الذئبة الحمامية الجهازية، وذلك من خلال توثيقه لطبيعة المرض المتقطعة والمتكررة، وعلاقة الأعراض الجلدية والجهازية أثناء نشاط المرض. ^{[ 166 ]}

استمرت أبحاث القرن التاسع عشر حول مرض الذئبة الحمراء مع عمل السير ويليام أوسلر ، الذي نشر عام ١٨٩٥ أولى أوراقه البحثية الثلاث حول المضاعفات الداخلية لمرض الحمامى النضحية متعددة الأشكال . لم تكن جميع حالات المرضى المذكورة في ورقته مصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية، لكن عمل أوسلر وسّع نطاق المعرفة بالأمراض الجهازية ووثّق مضاعفات حشوية واسعة النطاق وخطيرة لعدة أمراض، بما في ذلك الذئبة الحمراء. ^{[ ١٦٣ ]} ولاحظ أوسلر أن العديد من المصابين بالذئبة الحمراء يعانون من مرض لا يؤثر على الجلد فحسب، بل على العديد من أعضاء الجسم الأخرى أيضًا، فأضاف كلمة "جهازي" إلى مصطلح الذئبة الحمراء لتمييز هذا النوع من المرض عن الذئبة الحمراء القرصية. ^{[ ١٦٧ ]}

أشارت ورقة أوسلر الثانية إلى أن تكرار النوبات سمة مميزة للمرض، وأن النوبات قد تستمر لأشهر أو حتى سنوات. وأدت دراسات أخرى للمرض إلى ورقة ثالثة نُشرت عام ١٩٠٣، وثّقت أمراضًا مثل التهاب المفاصل، والالتهاب الرئوي، وعدم القدرة على تكوين أفكار متماسكة، والهذيان، وتلف الجهاز العصبي المركزي، باعتبارها جميعها تصيب المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض الذئبة الحمراء. ^{[ ١٦٣ ]}

ابتداءً من عام ١٩٢٠، شهدت الأبحاث المتعلقة بأسباب وعلاج الذئبة القرصية والذئبة الجهازية تطوراتٍ هامة. وأدت الأبحاث التي أُجريت في عشرينيات وثلاثينيات القرن العشرين إلى أول وصفٍ مرضيٍّ مفصلٍ للذئبة، وأوضحت كيف يؤثر المرض على أنسجة الكلى والقلب والرئة. ^{[ ١٦٨ ]} وتحقق إنجازٌ كبيرٌ عام ١٩٤٨ باكتشاف خلية الذئبة الحمامية (وهو مصطلحٌ غير دقيق، إذ توجد هذه الخلية في أمراضٍ أخرى أيضًا). اكتشف فريقٌ من الباحثين في عيادة مايو أن خلايا الدم البيضاء تحتوي على نواة خليةٍ أخرى تضغط على نواة الخلية البيضاء الأصلية. ^{[ ١٦٩ ]}

لاحظ العلماء أن النواة الغازية كانت مغلفة بأجسام مضادة تسمح للخلايا البلعمية أو الخلايا الكاسحة بابتلاعها، فأطلقوا على الجسم المضاد الذي يحفز الخلية على ابتلاع الأخرى اسم عامل الذئبة الحمامية الجهازية (LE)، وتنتج النواتان معًا خلية الذئبة الحمامية الجهازية (LE). ^{[ 170 ]} وقد تبين أن خلية الذئبة الحمامية الجهازية (LE) هي جزء من تفاعل الأجسام المضادة للنواة (ANA)، حيث ينتج الجسم أجسامًا مضادة ضد أنسجته. أدى هذا الاكتشاف إلى أحد أوائل الاختبارات التشخيصية الحاسمة لمرض الذئبة، إذ وُجدت خلايا الذئبة الحمامية الجهازية (LE) لدى حوالي 60% من جميع الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بالذئبة. ^{[ 171 ]} نادرًا ما يُجرى اختبار خلية الذئبة الحمامية الجهازية (LE) كاختبار تشخيصي حاسم لمرض الذئبة اليوم، لأن خلايا الذئبة الحمامية الجهازية (LE) لا تظهر دائمًا لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، ويمكن أن تظهر لدى الأفراد المصابين بأمراض مناعية ذاتية أخرى. قد يساعد وجودها في وضع التشخيص، لكنه لم يعد دليلًا قاطعًا على تشخيص الذئبة الحمامية الجهازية (SLE).

أدى اكتشاف خلية الذئبة الحمامية الجهازية (LE) إلى مزيد من الأبحاث التي أسفرت عن اختبارات أكثر دقة لتشخيص الذئبة. وانطلاقًا من المعرفة بأن المصابين بالذئبة الحمامية الجهازية لديهم أجسام مضادة ذاتية تلتصق بنوى الخلايا الطبيعية، مما يدفع الجهاز المناعي إلى إرسال خلايا الدم البيضاء لمكافحة هذه "الخلايا الغازية"، تم تطوير اختبار للكشف عن الأجسام المضادة للنواة (ANA) بدلًا من خلية الذئبة الحمامية الجهازية تحديدًا. كان اختبار ANA هذا أسهل في إجرائه، ولم يقتصر دوره على التشخيص الدقيق للذئبة فحسب، بل شمل أيضًا العديد من الأمراض الأخرى ذات الصلة. وقد أدى هذا الاكتشاف إلى فهم ما يُعرف الآن بأمراض المناعة الذاتية. ^{[ 172 ]}

للتأكد من إصابة الشخص بمرض الذئبة الحمراء وليس بمرض مناعي ذاتي آخر، وضعت الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم قائمةً بمعايير سريرية ومناعية، تشير مجتمعةً إلى الإصابة بمرض الذئبة الحمراء الجهازية. تشمل هذه المعايير أعراضًا يمكن للمريض تحديدها (مثل الألم)، وأمورًا يمكن للطبيب اكتشافها من خلال الفحص السريري ونتائج التحاليل المخبرية. جُمعت القائمة لأول مرة عام ١٩٧١، ونُقحت مبدئيًا عام ١٩٨٢، ثم نُقحت وحُسّنت مرة أخرى عام ٢٠٠٩. ^{[ ١٧٣ ]}

افترض مؤرخو الطب أن الأشخاص المصابين بالبورفيريا (وهو مرض يشترك في العديد من الأعراض مع الذئبة الحمامية الجهازية) قد ابتكروا قصصًا شعبية عن مصاصي الدماء والمستذئبين، وذلك بسبب الحساسية للضوء، والندوب، ونمو الشعر، وتصبغ الأسنان باللون البني المحمر الناتج عن البورفيرين في الأشكال المتنحية الشديدة من البورفيريا (أو تركيبات الاضطراب، والمعروفة باسم البورفيريا المزدوجة، أو المتماثلة، أو المركبة غير المتماثلة). ^{[ 174 ]}

تم اكتشاف دواء فعال لهذا المرض لأول مرة عام 1894 عندما تم الإبلاغ عن الكينين كعلاج فعال. وبعد أربع سنوات، لوحظ أن استخدام الساليسيلات مع الكينين يحقق فائدة أكبر. وكان هذا أفضل علاج متاح حتى منتصف القرن العشرين عندما اكتشف هينش فعالية الكورتيكوستيرويدات في علاج الذئبة الحمامية الجهازية. ^{[ 174 ]}