تخليق ثيازول كوك-هيلبرون

تُبرز طريقة كوك-هيلبرون لتخليق الثيازول تكوين 5-أمينوثيازولات من خلال التفاعل الكيميائي بين ألفا-أمينونيتريل أو أمينوسيانو أسيتات مع ثنائي ثيو أسيد ، أو ثاني كبريتيد الكربون، أو أوكسي كبريتيد الكربون، أو إيزوثيوسيانات عند درجة حرارة الغرفة وفي ظروف معتدلة أو مائية . ^{[ 1 ] [ 2 ]} ويتم إدخال تغيير في البدائل في الموضعين الثاني والرابع من الثيازول عن طريق اختيار تركيبات مختلفة من الكواشف الأولية. ^{[ 2 ]}

اكتُشف هذا التفاعل لأول مرة عام 1947 على يد آلان إتش. كوك، والسير إيان هيلبرون، وإيه إل ليفي، ويُعدّ من أوائل الأمثلة على تخليق 5-أمينوثيازول بنسبة إنتاجية عالية ونطاق واسع. ^{[ 1 ]} قبل اكتشافها، كانت مركبات 5-أمينوثيازول فئة غير معروفة نسبيًا، ولكنها كانت ذات أهمية وفائدة في مجال التخليق العضوي. ^{[ 1 ] [ 3 ]} وقد أوضح منشورهم الأول تكوين 5-أمينو-2-بنزيل ثيازول و5-أمينو-4-كربوكسي إيثيل-2-بنزيل ثيازول عن طريق تفاعل حمض ثنائي ثيوفينيل أسيتيك مع أمينوأسيتونيتريل وإيثيل أمينوسيانو أسيتات، على التوالي. ^{[ 1 ]} تصف التجارب اللاحقة التي أجراها كوك وهيلبرون، والمفصلة في سلسلة منشوراتهما بعنوان "دراسات في سلسلة الأزول"، محاولات مبكرة لتوسيع نطاق تخليق 5-أمينوثيازول، بالإضافة إلى استخدام 5-أمينوثيازولات في تكوين البيورينات والبيريدينات . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

في الخطوة الأولى من آلية تفاعل تخليق 5-أمينوثيازول من ألفا-أمينونيتريل وثاني كبريتيد الكربون، يقوم زوج إلكتروني حر على ذرة النيتروجين في ألفا-أمينونيتريل ^{[ 7 ]} بهجوم نيوكليوفيلي على ذرة الكربون ذات الشحنة الموجبة الضعيفة في ثاني كبريتيد الكربون. يدفع هذا التفاعل الإضافي الإلكترونات من الرابطة الثنائية بين الكربون والكبريت إلى إحدى ذرات الكبريت. وبصفتها قاعدة لويس ، تتبرع ذرة الكبريت بإلكتروناتها إلى ذرة الكربون في النيتريل، مكونةً رابطة سيجما بين الكبريت والكربون في عملية حلقية داخلية من نوع 5-exo-dig . تُشكّل هذه العملية الحلقية مركب 5-إيمينو-2-ثيون ثيازوليدين، الذي يخضع لعملية تماكب عندما تقوم قاعدة ، كالماء، بانتزاع ذرات الهيدروجين من الموضعين 3 و4. تُدفع الإلكترونات من رابطة سيجما بين الكربون والهيدروجين إلى حلقة الثيازول، مُشكّلةً رابطتين مزدوجتين جديدتين مع ذرات الكربون المجاورة، ومُحفّزةً تكوين رابطتين سيجما جديدتين بين النيتروجين والهيدروجين، وبين الكبريت والهيدروجين. يحدث هذا التماكب لأنه مُفضّل ديناميكيًا حراريًا ، مُنتجًا الناتج النهائي العطري : 5-أمينوثيازول.

توجد أمثلة قليلة لتطبيقات طريقة كوك-هيلبرون لتخليق الثيازول في المراجع العلمية. ^{[ 2 ]} في السنوات الأخيرة، أصبحت تعديلات طريقة هانتزش لتخليق الثيازول هي الأكثر شيوعًا، ويعود ذلك جزئيًا إلى سهولة إدخال تنوع في المجموعة R. ^{[ 8 ]}

مع ذلك، في عام 2008، استخدم سكوت وزملاؤه طريقة كوك-هيلبرون في تصنيع مثبطات جديدة لمستقبل عامل تحفيز مستعمرات الخلايا البلعمية من نوع بيريديل وثيازوليل بيساميد، وذلك لاستخدامها في علاجات جديدة للسرطان. ^{[ 9 ]} احتوى عدد من المركبات التي تم تحليلها من حيث نشاطها المضاد للسرطان في الجسم الحي على مشتقات ثيازول تم تصنيعها باستخدام طريقة كوك-هيلبرون. على سبيل المثال، تم تحضير 2-ميثيل-5-أمينوثيازولات عن طريق تكثيف وتكوين حلقة من أمينوأسيتونيتريل وإيثيل ثنائي ثيوأسيتات كجزء من تصنيع ثيازوليل بيساميد : ^{[ 9 ]}

تُعدّ الثيازولات مكونات أساسية للعديد من المركبات النشطة بيولوجيًا ، مما يجعلها سمات مهمة في تصميم الأدوية . ^{[ 10 ]} توجد الثيازولات في عدد من المركبات الدوائية مثل تيازوفورين وداساتينيب (عوامل مضادة للأورام)، وريتونافير (دواء مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية)، ورافوكونازول (عامل مضاد للفطريات)، وميلوكسيكام وفينتيازاك (عوامل مضادة للالتهابات)، ونيزاتيدين ( عامل مضاد للقرحة). ^{[ 10 ]}

وبالتالي، فإن فهم وتطبيق مجموعة من الأساليب لتخليق الثيازولات يسهل مرونة أكبر في تصميم الأدوية وكذلك تحسين المسارات التركيبية.